JPH027959B2 - - Google Patents
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Description
本発明は一般式:
〔式中R1は水素原子又はアシル基を表わし、
R2はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす〕で示される11―メチレン―Δ15
―ステロイドに関する。 また本発明は一般式で示される11―メチレン
―Δ15―ステロイドを製造するに当り、一般式
: 〔式中Xは酸加水分解可能のオキソ保護基を表
わしかつ
R2はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす〕で示される11―メチレン―Δ15
―ステロイドに関する。 また本発明は一般式で示される11―メチレン
―Δ15―ステロイドを製造するに当り、一般式
: 〔式中Xは酸加水分解可能のオキソ保護基を表
わしかつ
【式】は4,5位、5,6位及び
5,10位における二重結合又は3又5位から出る
二重結合を表わす〕で示される17―オキソ―ステ
ロイド中に、R2基を与える薬剤を用いて17位の
C原子における第三カルビノールの形成下に前記
基を導入し、3―オキソ保護基を加水分解しかつ
場合により、R1の最終的に所望される基に応じ
て17―ヒドロキシ基をオキソ保護基の脱離前又は
後でエステル化することを特徴とする前記11―メ
チレン―Δ15―ステロイドの製造方法に関する。 また本発明は一般式で示される11―メチレン
―Δ15―ステロイドを含有することを特徴とする
ステロイド製剤に関する。 一般式によるアシル基R1は、ステロイド化
学において通常エステル化用に使用される酸から
誘導される。好ましい酸は最高15個までの炭素原
子を有する有機カルボン酸、特に最高7個までの
炭素原子を有する低級及び中級脂肪族カルボン酸
である。また酸は不飽和で、枝分れで、各塩基性
で又は通常例えばヒドロキシ基、アシルオキシ
基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい。また、同様
に通常置換されていてもよい脂環式、芳香族、芳
香族脂肪族及び複素環式酸も適当である。 例えば次下のカルボン酸が挙げられる:蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリア
ン酸、イソバレリアン酸、カプロン酸、エナント
酸、シプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエ
チル酢酸、tert―ブチル酢酸、β―シクロペンチ
ルプロピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘ
キサンカルボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢
酸、モノ―、ジ―及びトリクロル酢酸、アミノ酢
酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モル
ホリノ酢酸、乳酸、O―トリデカノイルグリコー
ル酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、フラン―2―カルボン
酸。 一般式の新規の11―メチレン―Δ15―ステロ
イドは、本発明による製造方法によれば、一般式
で示される18―メチル―11―メチレン―4,15
―エストラジエン―17―オンにR2基を導入する
ことによつて製造される。 R2基の導入は、公知法により、有機金属エチ
ニル、クロルエチニル又はプロピニル化合物を用
いて実施することができる。このような有機金属
化合物は例えばアルカリ金属アセチリド、例えば
カリウム及びリチウムアセチリド、カリウム及び
リチウムクロルアセチリド又はカリウム及びリチ
ウムメチルアセチリドである。 また有機金属化合物をその場で形成し、式の
17―ケトンと反応させてもよい。すなわち例えば
適当な溶剤中の17―ケトンに、C4又はアセチレ
ン及びアルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム
又はリチウムを、C4又はC5―アルコール又はア
ンモニアの存在で又は例えばブチルリチウムの形
で作用させることができる。リチウムクロルアセ
チリドは1,2―ジクロルエチレン及びエーテル
性リチウムメチル溶液から形成されうる。 また、有機金属エチニル化合物としては、エチ
ニルマグネシウム又はエチニル亜鉛ハロゲン化
物、特にエチニルマグネシウム臭化物又はヨウ化
物も適当である。 溶剤としてはジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゾール、トルオール
等が適当である。 場合により続いて行なわれる17―ヒドロキシ基
のエステル化は、通常ステロイド化学で第三ヒド
ロキシ基のエステル化のために適用する方法によ
り行なわれる。適当なエステル化法としては例え
ば、塩基性触媒例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチル
アミン又は4―ジメチルアミノピリジンの存在で
のステロイドと酸無水物又は酸塩化物との反応が
挙げられる。好ましい実施態様によればエステル
化はピリジン及び4―ジメチルアミノピリジンの
存在で実施される。 可能なエステル化の前に又は後でも行なわれう
る3―オキソ保護基の加水分解は、当業者に公知
の方法により実施される。加水分解のためには例
えば鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸又は塩酸あるい
は有機酸、例えばシユウ酸が適当である。加水分
解は好ましくはアルコール溶液又は他の極性溶
剤、例えばアセトン中で約20〜100℃の温度で実
施される。 式のオキソ保護基は、A環又はB環に存在す
る二重結合と一緒に、該化合物が酸加水分解によ
つて4,5―不飽和3―オキソステロイドに変え
られるような原子の配置を形成する。好ましい実
施態様によれば3―オキソ基はケタール形成によ
つて保護される。 ケタール基は、遊離オキソ基の保護のために通
常使用されるアルコール及びチオアルコール、例
えばエチレングリコール、2,2―ジメチル―プ
ロパン―ジオール(1,3)及びエタンジチオー
ル―(1,2)から誘導される。しかしまた3―
オキソ基はエノールエーテル、エノールエステル
又はエナミン形成によつても部分的に保護されう
る。 11―メチレンステロイドが有利な生物学的性質
を有することはすでに公知である。西独国特許出
願公開第2361120号明細書には例えば強力な黄体
ホルモン作用を示す11―メチレン―17α―エチニ
ル―18―メチル―4―エステレンが記載されてい
る。 ところで、一般式で示される新規の11―メチ
レン―Δ15―ステロイドが、公知の11―メチレン
ステロイド(西独国特許出願公開第2361120号)
およびΔ15―ステロイド(西独国特許出願公開第
2546062号)と比べて意外に小さいアンドロゲン
副作用を有することが判明した。 去勢されたラツトの雄に対して物質1mgを皮下
投与すると次のような結果が得られた:
二重結合を表わす〕で示される17―オキソ―ステ
ロイド中に、R2基を与える薬剤を用いて17位の
C原子における第三カルビノールの形成下に前記
基を導入し、3―オキソ保護基を加水分解しかつ
場合により、R1の最終的に所望される基に応じ
て17―ヒドロキシ基をオキソ保護基の脱離前又は
後でエステル化することを特徴とする前記11―メ
チレン―Δ15―ステロイドの製造方法に関する。 また本発明は一般式で示される11―メチレン
―Δ15―ステロイドを含有することを特徴とする
ステロイド製剤に関する。 一般式によるアシル基R1は、ステロイド化
学において通常エステル化用に使用される酸から
誘導される。好ましい酸は最高15個までの炭素原
子を有する有機カルボン酸、特に最高7個までの
炭素原子を有する低級及び中級脂肪族カルボン酸
である。また酸は不飽和で、枝分れで、各塩基性
で又は通常例えばヒドロキシ基、アシルオキシ
基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい。また、同様
に通常置換されていてもよい脂環式、芳香族、芳
香族脂肪族及び複素環式酸も適当である。 例えば次下のカルボン酸が挙げられる:蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、バレリア
ン酸、イソバレリアン酸、カプロン酸、エナント
酸、シプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリス
チン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエ
チル酢酸、tert―ブチル酢酸、β―シクロペンチ
ルプロピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘ
キサンカルボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢
酸、モノ―、ジ―及びトリクロル酢酸、アミノ酢
酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モル
ホリノ酢酸、乳酸、O―トリデカノイルグリコー
ル酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸、フラン―2―カルボン
酸。 一般式の新規の11―メチレン―Δ15―ステロ
イドは、本発明による製造方法によれば、一般式
で示される18―メチル―11―メチレン―4,15
―エストラジエン―17―オンにR2基を導入する
ことによつて製造される。 R2基の導入は、公知法により、有機金属エチ
ニル、クロルエチニル又はプロピニル化合物を用
いて実施することができる。このような有機金属
化合物は例えばアルカリ金属アセチリド、例えば
カリウム及びリチウムアセチリド、カリウム及び
リチウムクロルアセチリド又はカリウム及びリチ
ウムメチルアセチリドである。 また有機金属化合物をその場で形成し、式の
17―ケトンと反応させてもよい。すなわち例えば
適当な溶剤中の17―ケトンに、C4又はアセチレ
ン及びアルカリ金属、特にカリウム、ナトリウム
又はリチウムを、C4又はC5―アルコール又はア
ンモニアの存在で又は例えばブチルリチウムの形
で作用させることができる。リチウムクロルアセ
チリドは1,2―ジクロルエチレン及びエーテル
性リチウムメチル溶液から形成されうる。 また、有機金属エチニル化合物としては、エチ
ニルマグネシウム又はエチニル亜鉛ハロゲン化
物、特にエチニルマグネシウム臭化物又はヨウ化
物も適当である。 溶剤としてはジアルキルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ベンゾール、トルオール
等が適当である。 場合により続いて行なわれる17―ヒドロキシ基
のエステル化は、通常ステロイド化学で第三ヒド
ロキシ基のエステル化のために適用する方法によ
り行なわれる。適当なエステル化法としては例え
ば、塩基性触媒例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチル
アミン又は4―ジメチルアミノピリジンの存在で
のステロイドと酸無水物又は酸塩化物との反応が
挙げられる。好ましい実施態様によればエステル
化はピリジン及び4―ジメチルアミノピリジンの
存在で実施される。 可能なエステル化の前に又は後でも行なわれう
る3―オキソ保護基の加水分解は、当業者に公知
の方法により実施される。加水分解のためには例
えば鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸又は塩酸あるい
は有機酸、例えばシユウ酸が適当である。加水分
解は好ましくはアルコール溶液又は他の極性溶
剤、例えばアセトン中で約20〜100℃の温度で実
施される。 式のオキソ保護基は、A環又はB環に存在す
る二重結合と一緒に、該化合物が酸加水分解によ
つて4,5―不飽和3―オキソステロイドに変え
られるような原子の配置を形成する。好ましい実
施態様によれば3―オキソ基はケタール形成によ
つて保護される。 ケタール基は、遊離オキソ基の保護のために通
常使用されるアルコール及びチオアルコール、例
えばエチレングリコール、2,2―ジメチル―プ
ロパン―ジオール(1,3)及びエタンジチオー
ル―(1,2)から誘導される。しかしまた3―
オキソ基はエノールエーテル、エノールエステル
又はエナミン形成によつても部分的に保護されう
る。 11―メチレンステロイドが有利な生物学的性質
を有することはすでに公知である。西独国特許出
願公開第2361120号明細書には例えば強力な黄体
ホルモン作用を示す11―メチレン―17α―エチニ
ル―18―メチル―4―エステレンが記載されてい
る。 ところで、一般式で示される新規の11―メチ
レン―Δ15―ステロイドが、公知の11―メチレン
ステロイド(西独国特許出願公開第2361120号)
およびΔ15―ステロイド(西独国特許出願公開第
2546062号)と比べて意外に小さいアンドロゲン
副作用を有することが判明した。 去勢されたラツトの雄に対して物質1mgを皮下
投与すると次のような結果が得られた:
【表】
表1からは、比較物質(3)および(4)の場合のアン
ドロゲン副作用が、(1)および(2)の場合よりもはる
かに強いことが判る。 17α―クロルエチニル化合物(5)のアンドロゲン
副作用は、対応する17α―エチニル化合物(3)より
も弱く、本発明による化合物(1)のオーダーに存在
する。 一般式による新規の11―メチレン―Δ15―ス
テロイドは、公知の11―メチレン―ステロイドお
よびΔ15―ステロイドと少なくとも同じくらい強
い黄体ホルモン作用を示す。 表2に記載した結果は、慣用のクラウベルク
(Cluberg)試験で発育不全のイエウサギの作用
物質1〜5を経口適用した後得られたものであ
る。前処置として該動物に6日間に亘つて毎日
5μgのエストラジオールを皮下投与した。次に被
検物質(0.1mg、0.03mg、0.01mg)をそれぞれ5日
間毎日経口投与した。12日目(エストラジオール
前処置の開始から計算)に該動物を殺し、子宮内
膜から標本を作つて組織学的に検べた。この際組
織学的段階の判定をマクフアイルスケール
(McPhail―Skala)[判定度1〜4;1=作用な
し、4=完全な分泌代謝]により行つた。
ドロゲン副作用が、(1)および(2)の場合よりもはる
かに強いことが判る。 17α―クロルエチニル化合物(5)のアンドロゲン
副作用は、対応する17α―エチニル化合物(3)より
も弱く、本発明による化合物(1)のオーダーに存在
する。 一般式による新規の11―メチレン―Δ15―ス
テロイドは、公知の11―メチレン―ステロイドお
よびΔ15―ステロイドと少なくとも同じくらい強
い黄体ホルモン作用を示す。 表2に記載した結果は、慣用のクラウベルク
(Cluberg)試験で発育不全のイエウサギの作用
物質1〜5を経口適用した後得られたものであ
る。前処置として該動物に6日間に亘つて毎日
5μgのエストラジオールを皮下投与した。次に被
検物質(0.1mg、0.03mg、0.01mg)をそれぞれ5日
間毎日経口投与した。12日目(エストラジオール
前処置の開始から計算)に該動物を殺し、子宮内
膜から標本を作つて組織学的に検べた。この際組
織学的段階の判定をマクフアイルスケール
(McPhail―Skala)[判定度1〜4;1=作用な
し、4=完全な分泌代謝]により行つた。
【表】
表2からわかるように、マクフアイルの限界値
1.5は、0.01mgの用量の場合に本発明による化合
物(1)によつてのみ越えられている。 一般式で示されている化合物は、避妊製剤で
使用することができ、この場合該化合物は黄体ホ
ルモン成分として、エストロゲン作用を有するホ
ルモン成分、例えばエチニルエストラジオールと
組合せて使用するか又は単独の作用成分として使
用する。しかしまた該化合物は産婦人科学障害の
治療の製剤中でも使用することができる。しかし
また該化合物は産婦人科学障害の治療の製剤中で
も使用されうる。 新規化合物は使用に当つてガーレン式調剤法で
常用される添加物、賦形剤及び矯味剤と共に自体
公知の方法により常用剤形に加工される。経口適
用のためには特に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸
薬、懸濁液及び溶液が該当する。非経口的適用の
ためには特に、ゴマ油又はヒマシ油のような油状
溶液が該当し、これら溶液は場合により更に例え
ば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールのよ
うな希釈剤も含有することができる。作用物質の
濃度は適用形式に依存する。すなわち経口適用の
ための錠剤は好ましくは作用物質0.01〜0.5mgを
含有し、非経口的適用のための、溶液は溶液1ml
当り1〜100mgの作用物質を含有する。 本発明による薬剤の用量は、投与の形式及び目
的によつて変動し得る。例えば毎日の避妊用量は
経口適用の場合0.01〜0.5mgである。 本発明方法により使用される一般式の出発化
合物は、11―メチレン―18―メチル―4―エスト
レン―3,17―ジオン(西独国特許出願公開第
2361120号明細書)から次のように製造すること
ができる。 15α―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―ジオン グルコース3.0%、コーン・ステイープ・リカ
ー1.0%、NANO30.2%、KH2PO40.1%、
K2HPO40.2%、MgSO4・7H2O0.05%、FeSO4・
7H2O0.002%及びKCl0.05%より成り、120℃でオ
ートクレーブ中で30分滅菌した培養液500mlを含
有する2エルレンマイヤーフラスコに、菌株ペ
ニシリウム・パツルム(Penicillium patulum)
(ATCC 10120)の斜面培養物を接種し、同フラ
スコを21/2日間30℃で回転振盪機で振盪する。 この発育培養物を、同培養物と同じ組成を有す
る121℃及び1.1ゲージ圧で60分滅菌した培地15
を入れた20前培養槽に接種する。消泡剤として
シリコーンSHを加えつつ29℃及び0.7ゲージ圧で
通気(15/min))及び撹拌(220回転/min)
下に24時間発芽させる。 次にこの培養物0.9を無菌条件下に取出し、
これを前培養槽培地と同じ組成を有する前記のよ
うに滅菌した培地14を入れた20主培養槽に接
種する。前培養槽の条件下における12時間の増殖
段階後にジメチルホルムアミド100ml中の18―メ
チル―11―メチレン―4―エストレン―3,17―
ジオン4.8gの溶液を加え、引続き通気撹拌する。
培養の経過は試料を採取することによつて調節
し、同試料からメチルイソブチルケトンを用いて
抽出し、薄層クロマトグラフイーにより分析す
る。36時間の接触時間後には基質の反応は終了し
ている。培養液から連続遠心分離機で遠心分離す
ることによつて菌糸体を除去し、透明な濾液に3
回各10のメチルイソブチルケトンで抽出を施
し、この抽出液を同様にメチルイソブチルケトン
で抽出された菌糸体の抽出液と一緒にする。次に
この溶液を回転蒸発罐で濃縮した後浴温度50℃で
回転蒸発罐で真空で濃縮乾燥する。油状残留物を
精製のためにケイ酸ゲルカラムを介してクロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレン7―塩化メチ
レン5/アセトン2の溶剤勾配によつて溶出
を行なう。アセトンから結晶化すると15α―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4―エスト
レン―3,17―ジオン(融点228℃)が得られる。 15α―アセトキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―オン 15α―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―ジオン2.2gをピリ
ジン10ml中で無水酢酸2.5mlと、アルゴン下で室
温で2時間以内に反応させる。この溶液を氷/水
中に入れる。沈殿した粗生成物を吸引濾取し、酢
酸エステル中に溶かしかつ乾燥する。粗生成物に
ケイ酸ゲルにより0〜20%のアセトン/ヘキサン
を用いてクロマトグラフイーを施すことにより
15α―アセトキシ―18―メチル―11―メチレン―
4―エストレン―3,17―ジオン(融点176.3℃)
が得られる。 15α―アセトキシ―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11
―メチレン―5―エストレン―17―オン 塩化メチレン50ml及びO―蟻酸トリエチルエス
テル5ml中の15α―アセトキシ―18―メチル―11
―メチレン―4―エストレン―3,17―ジオン
5.0gに、室温で2,2―ジメチル―1,3―プ
ロパンジオール10g及びトルオールスルホン酸30
mlを加える。5時間後に塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄して中性にし、粗生成物にケイ酸ゲルに
より9〜12%のアセトン/ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイーを施す。15α―アセトキシ―3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5―エストレ
ン―17―オン(融点185.2℃)3.9gが得られる。 3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジ
オキシ)―18―メチル―11―メチレン―5,15
―エストラジン―17―オン 15α―アセトキシ―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―
メチレン―5―エストレン―17―オン3.5gを、
ジオキサン30ml中で1,5―ジアザビシクロ―
(5,4,0)―ウンデセン―(5)2.5mlと室温でア
ルゴン下に撹拌する。1時間後に溶液を氷/水中
に入れる。沈殿した生成物を濾取し、酢酸エステ
ル中に溶かし、水で洗浄しかつ乾燥する。ケイ酸
ゲルによる8〜10%のアセトン/ヘキサンを用い
る粗生成物のクロマトグラフイー後に3,3―
(2′,2′―ジメチルトリメチレンジオキシ)―18
―メチル―11―メチレン―5,15―エストラジエ
ン―17―オン(融点184.4℃)2.1gが得られる。 2,2―ジメチル―1,3―プロパンジオー
ル/O―蟻酸トリエチルエステル/トリオールス
ルホン酸の代りにエタンジチオール/硼素トリフ
ルオリド―エ―テレートを用いると、3,3―エ
チレンジチオ―18―メチル―11―メチレン―4,
15―エストラジエン―17―オンが得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 例 1 a 17α―エチニル―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11
―メチレン―5,15―エストラジエン―17β―
オール アセチレンを、無水テトラヒドロフラン
(THF)80ml中のブチルリチウム(ヘキサン中15
%)35mlの氷/水で冷却した溶液中に30分間通
す。THF10ml中の3,3―(2′,2′―ジメチル―
トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メチ
レン―5,15―エストラジエン―17―オン1.0g
を加え、アルゴン下に撹拌する。30分後に混合物
に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エステ
ルで希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。粗生成物
のアセトン/ヘキサンからの再結晶後に17α―エ
チニル―3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチ
レン―ジオキシ)―18―メチル―11―メチレン―
5,15―エストラジエン―17β―オール(融点
214.1℃)1.0gが得られる。 b 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―18―メ
チル―11―メチレン―4,15―エストラジエン
―3―オン 17α―エチニル―3,3―(2′,2′―ジメチル
―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メ
チレン―5,15―エストラジエン―17β―オール
950mgに、アセトン20ml中で室温で半濃縮塩酸0.5
mlを加える。この溶液を45分後にNaHCO3溶液
で中和し、引続き真空で蒸発濃縮する。残留物を
酢酸エステル中に溶かしかつ乾燥する。アセト
ン/ヘキサンからの再結晶後に17α―エチニル―
17β―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン―
4,15―エストラジエン―3―オン(融点151.2
℃)370mgが得られる。 例 2 a 17α―クロルエチニル―3,3―(2′,2′―
ジメチル―トリメチレンジオキシ)―18―メチ
ル―11―メチレン―5,15―エストラジエン―
17β―オール 無水エーテル10ml中の1,2―ジクロルエチレ
ン1.6mlに、0℃でアルゴンの導入下に5%エー
テル性メチルリチウム溶液12mlを滴加する。30分
後にエーテル15mlとTHF5mlとより成る混合物中
の3,3―(2′,2′ジメチル―トリメチレンジオ
キシ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エ
ストラジエン―17―オン700mgを加え、室温で撹
拌する。15分後に注意深く飽和塩化アンモニウム
溶液を加え、エーテルで希釈し、水で洗浄しかつ
乾燥する。アセトン/ヘキサンからの粗生成物の
再結後に17α―クロルエチニル―3,3―(2′,
2′―ジメチル―トリメチレンジオキシ)―18―メ
チル―11―メチレン―5,15―エストラジエン―
17β―オール(融点186.6℃)650mgが得られる。 b 17α―クロルエチニル―17β―ヒドロキシ―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン アセトン20ml中の17α―クロルエチニル―3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エス
トラジエン―17β―オール600mgを、室温でアル
ゴン導入下に半濃縮塩酸0.5mlと一緒に撹拌する。
11/2時間後にこの混和物をNaHCO3溶液で中和 し、引続き真空で蒸発濃縮する。残留物を酢酸エ
ステルに溶かし、水で洗浄しかつ乾燥する。アセ
トン/ヘキサンからの粗生成物の再結晶後に17α
―クロルエチニル―17β―ヒドロキシ―18―メチ
ル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―3
―オン(融点149℃)317mgが得られる。 例 3 a 3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレン
ジオキシ)―18―メチル―11―メチレン―17α
―(1―プロピニル)―5,15―エストラジエ
ン―17β―オール メチルアセチレンを、無水THF100ml中のブチ
ルリチウム(ヘキサン中15%)40mlの氷/水で冷
却した溶液中に30分間通す。THF10ml中の3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エス
トラジエン―17―オン2.4gを加え、アルゴン下
に室温で撹拌する。2時間後にこの溶液中に飽和
塩化アンモニウムを滴加し酢酸エステルで希釈
し、水で洗浄しかつ乾燥する。ケイ酸ゲルによる
0〜15%のアセトン/ヘキサンを用いる粗生成物
のクロマトグラフイー後に泡状生成物として3,
3―(2′,2′ジメチル―トリメチレンジオキシ)
―18―メチル―11―メチレン―17―(1―プロピ
ニル)―5,15―エストラジエン―17β―オール
2.1gが得られる。 b 17β―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレ
ン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エス
トラジエン―3―オン アセトン10ml中の3,3―(2′,2′―ジメチル
―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メ
チレン―17α―(1―プロピニル)―5,15―エ
ストラジエン―17β―オールに、室温で半濃縮塩
酸0.2mlを加える。この溶液を30分後に飽和
NaHCO3溶液で中和し、引続き真空で蒸発濃縮
する。残留物を酢酸エステル中に溶かし、水で洗
浄しかつ乾燥する。粗生成物を精製薄層クロマト
グラフイー(展開剤:エーテル/クロロホルム
8:2)によつて精製する。17β―ヒドロキシ―
18―メチル―11―メチレン―17α―(1―プロピ
ニル)―4,15―エストラジエン―3―オン170
mgが得られる。 例 4 17β―アセトキシ―17α―エチニル―18―メチ
ル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―
3―オン ピリジン10ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オン1.2gを室温で4―ジメ
チルアミノピリジン100mgを加えて無水酢酸6.5ml
と反応させる。混合物を5時間後に氷/水中に加
える。沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中
に溶かし、水で洗浄する。アセトン/ヘキサンを
用いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラ
フイー後に、17β―アセトキシ―17α―エチニル
―18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン710mgが泡状生成物として得ら
れる。 例 5 17β―ブチリルオキシ―17α―エチニル―18―
メチル―11―メチレン―4,15―エストラジエ
ン―3―オン ピリジン6ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―500mgを、室温で無水酪酸2.5ml及
び4―ジメチルアミノピリジン120mgと共に撹拌
する。4時間後に混合物を氷/水中に入れ、塩化
メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄する。アセ
トン/ヘキサンを用いるケイ酸ゲルによる粗生成
物のクロマトグラフイー後に、17β―ブチリルオ
キシ―17α―エチニル―18―メチル―11―メチレ
ン―4,15―エストラジエン―3―オンが抽状物
として得られる。 例 6 17α―エチニル―17β―ヘプタノイルオキシ―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン ピリジン4ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オン250mgを、室温で無水エ
ナント酸2ml及び4―ジメチルアミノピリジン60
mgと共に20時間撹拌する。混合物を氷/水中に入
れる。塩化メチレンで抽出を行ない、抽出溶液を
水で洗浄する。アセトン/ヘキサンを用いるケイ
酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラフイー後に
17α―エチニル―17β―ヘプタノイルオキシ―18
―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジエ
ン―3―オン110mgが油状物として得られる。 例 7 17β―アセトキシ―17α―クロルエチニル―18
―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジ
エン―3―オン ピリジン5ml中の17α―クロルエチニル―17β
―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,
15―エストラジエン―3―オン350mgを、室温で
無水酢酸2ml及び4―ジメチルアミノピリジン20
mgと反応させる。3時間後に溶液を氷/水中に入
れる。沈殿生成物を吸引濾取し、塩化メチレン中
に溶かしかつ水で洗浄する。アセトン/ヘキサン
を用いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグ
ラフイー後に17β―アセトキシ―17α―クロルエ
チニル―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オンが泡状生成物として得ら
れる。 例 8 17β―ブチリルオキシ―18―メチル―11―メチ
レン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エ
ストラジエン―3―オン ピリジン3.5ml中の17β―ヒドロキシ―18―メチ
ル―11―メチレン―17α―(1―ピプロピニル)
―4,15―エストラジエン―3―オン230mgを、
室温で無水酪酸2.0ml及び4―ジメチルアミノピ
リジン100mgと共に撹拌する。10時間後にこの溶
液を氷/水中に入れる。塩化メチレンで抽出を行
ない、抽出物を水で洗浄し、粗生成物にアセト
ン/ヘキサンを用いてケイ酸ゲルによるクロマト
グラフイーを施す。17β―ブチリルオキシ―18―
メチル―11―メチレン―17α―(1―プロピニ
ル)―4,15―エストラジエン―オンが抽状物と
して単離される。
1.5は、0.01mgの用量の場合に本発明による化合
物(1)によつてのみ越えられている。 一般式で示されている化合物は、避妊製剤で
使用することができ、この場合該化合物は黄体ホ
ルモン成分として、エストロゲン作用を有するホ
ルモン成分、例えばエチニルエストラジオールと
組合せて使用するか又は単独の作用成分として使
用する。しかしまた該化合物は産婦人科学障害の
治療の製剤中でも使用することができる。しかし
また該化合物は産婦人科学障害の治療の製剤中で
も使用されうる。 新規化合物は使用に当つてガーレン式調剤法で
常用される添加物、賦形剤及び矯味剤と共に自体
公知の方法により常用剤形に加工される。経口適
用のためには特に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸
薬、懸濁液及び溶液が該当する。非経口的適用の
ためには特に、ゴマ油又はヒマシ油のような油状
溶液が該当し、これら溶液は場合により更に例え
ば安息香酸ベンジル又はベンジルアルコールのよ
うな希釈剤も含有することができる。作用物質の
濃度は適用形式に依存する。すなわち経口適用の
ための錠剤は好ましくは作用物質0.01〜0.5mgを
含有し、非経口的適用のための、溶液は溶液1ml
当り1〜100mgの作用物質を含有する。 本発明による薬剤の用量は、投与の形式及び目
的によつて変動し得る。例えば毎日の避妊用量は
経口適用の場合0.01〜0.5mgである。 本発明方法により使用される一般式の出発化
合物は、11―メチレン―18―メチル―4―エスト
レン―3,17―ジオン(西独国特許出願公開第
2361120号明細書)から次のように製造すること
ができる。 15α―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―ジオン グルコース3.0%、コーン・ステイープ・リカ
ー1.0%、NANO30.2%、KH2PO40.1%、
K2HPO40.2%、MgSO4・7H2O0.05%、FeSO4・
7H2O0.002%及びKCl0.05%より成り、120℃でオ
ートクレーブ中で30分滅菌した培養液500mlを含
有する2エルレンマイヤーフラスコに、菌株ペ
ニシリウム・パツルム(Penicillium patulum)
(ATCC 10120)の斜面培養物を接種し、同フラ
スコを21/2日間30℃で回転振盪機で振盪する。 この発育培養物を、同培養物と同じ組成を有す
る121℃及び1.1ゲージ圧で60分滅菌した培地15
を入れた20前培養槽に接種する。消泡剤として
シリコーンSHを加えつつ29℃及び0.7ゲージ圧で
通気(15/min))及び撹拌(220回転/min)
下に24時間発芽させる。 次にこの培養物0.9を無菌条件下に取出し、
これを前培養槽培地と同じ組成を有する前記のよ
うに滅菌した培地14を入れた20主培養槽に接
種する。前培養槽の条件下における12時間の増殖
段階後にジメチルホルムアミド100ml中の18―メ
チル―11―メチレン―4―エストレン―3,17―
ジオン4.8gの溶液を加え、引続き通気撹拌する。
培養の経過は試料を採取することによつて調節
し、同試料からメチルイソブチルケトンを用いて
抽出し、薄層クロマトグラフイーにより分析す
る。36時間の接触時間後には基質の反応は終了し
ている。培養液から連続遠心分離機で遠心分離す
ることによつて菌糸体を除去し、透明な濾液に3
回各10のメチルイソブチルケトンで抽出を施
し、この抽出液を同様にメチルイソブチルケトン
で抽出された菌糸体の抽出液と一緒にする。次に
この溶液を回転蒸発罐で濃縮した後浴温度50℃で
回転蒸発罐で真空で濃縮乾燥する。油状残留物を
精製のためにケイ酸ゲルカラムを介してクロマト
グラフイーにかけ、塩化メチレン7―塩化メチ
レン5/アセトン2の溶剤勾配によつて溶出
を行なう。アセトンから結晶化すると15α―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4―エスト
レン―3,17―ジオン(融点228℃)が得られる。 15α―アセトキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―オン 15α―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン
―4―エストレン―3,17―ジオン2.2gをピリ
ジン10ml中で無水酢酸2.5mlと、アルゴン下で室
温で2時間以内に反応させる。この溶液を氷/水
中に入れる。沈殿した粗生成物を吸引濾取し、酢
酸エステル中に溶かしかつ乾燥する。粗生成物に
ケイ酸ゲルにより0〜20%のアセトン/ヘキサン
を用いてクロマトグラフイーを施すことにより
15α―アセトキシ―18―メチル―11―メチレン―
4―エストレン―3,17―ジオン(融点176.3℃)
が得られる。 15α―アセトキシ―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11
―メチレン―5―エストレン―17―オン 塩化メチレン50ml及びO―蟻酸トリエチルエス
テル5ml中の15α―アセトキシ―18―メチル―11
―メチレン―4―エストレン―3,17―ジオン
5.0gに、室温で2,2―ジメチル―1,3―プ
ロパンジオール10g及びトルオールスルホン酸30
mlを加える。5時間後に塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄して中性にし、粗生成物にケイ酸ゲルに
より9〜12%のアセトン/ヘキサンを用いてクロ
マトグラフイーを施す。15α―アセトキシ―3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5―エストレ
ン―17―オン(融点185.2℃)3.9gが得られる。 3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジ
オキシ)―18―メチル―11―メチレン―5,15
―エストラジン―17―オン 15α―アセトキシ―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―
メチレン―5―エストレン―17―オン3.5gを、
ジオキサン30ml中で1,5―ジアザビシクロ―
(5,4,0)―ウンデセン―(5)2.5mlと室温でア
ルゴン下に撹拌する。1時間後に溶液を氷/水中
に入れる。沈殿した生成物を濾取し、酢酸エステ
ル中に溶かし、水で洗浄しかつ乾燥する。ケイ酸
ゲルによる8〜10%のアセトン/ヘキサンを用い
る粗生成物のクロマトグラフイー後に3,3―
(2′,2′―ジメチルトリメチレンジオキシ)―18
―メチル―11―メチレン―5,15―エストラジエ
ン―17―オン(融点184.4℃)2.1gが得られる。 2,2―ジメチル―1,3―プロパンジオー
ル/O―蟻酸トリエチルエステル/トリオールス
ルホン酸の代りにエタンジチオール/硼素トリフ
ルオリド―エ―テレートを用いると、3,3―エ
チレンジチオ―18―メチル―11―メチレン―4,
15―エストラジエン―17―オンが得られる。 次に実施例により本発明を説明する。 例 1 a 17α―エチニル―3,3―(2′,2′―ジメチ
ル―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11
―メチレン―5,15―エストラジエン―17β―
オール アセチレンを、無水テトラヒドロフラン
(THF)80ml中のブチルリチウム(ヘキサン中15
%)35mlの氷/水で冷却した溶液中に30分間通
す。THF10ml中の3,3―(2′,2′―ジメチル―
トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メチ
レン―5,15―エストラジエン―17―オン1.0g
を加え、アルゴン下に撹拌する。30分後に混合物
に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エステ
ルで希釈し、水で洗浄しかつ乾燥する。粗生成物
のアセトン/ヘキサンからの再結晶後に17α―エ
チニル―3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチ
レン―ジオキシ)―18―メチル―11―メチレン―
5,15―エストラジエン―17β―オール(融点
214.1℃)1.0gが得られる。 b 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―18―メ
チル―11―メチレン―4,15―エストラジエン
―3―オン 17α―エチニル―3,3―(2′,2′―ジメチル
―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メ
チレン―5,15―エストラジエン―17β―オール
950mgに、アセトン20ml中で室温で半濃縮塩酸0.5
mlを加える。この溶液を45分後にNaHCO3溶液
で中和し、引続き真空で蒸発濃縮する。残留物を
酢酸エステル中に溶かしかつ乾燥する。アセト
ン/ヘキサンからの再結晶後に17α―エチニル―
17β―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン―
4,15―エストラジエン―3―オン(融点151.2
℃)370mgが得られる。 例 2 a 17α―クロルエチニル―3,3―(2′,2′―
ジメチル―トリメチレンジオキシ)―18―メチ
ル―11―メチレン―5,15―エストラジエン―
17β―オール 無水エーテル10ml中の1,2―ジクロルエチレ
ン1.6mlに、0℃でアルゴンの導入下に5%エー
テル性メチルリチウム溶液12mlを滴加する。30分
後にエーテル15mlとTHF5mlとより成る混合物中
の3,3―(2′,2′ジメチル―トリメチレンジオ
キシ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エ
ストラジエン―17―オン700mgを加え、室温で撹
拌する。15分後に注意深く飽和塩化アンモニウム
溶液を加え、エーテルで希釈し、水で洗浄しかつ
乾燥する。アセトン/ヘキサンからの粗生成物の
再結後に17α―クロルエチニル―3,3―(2′,
2′―ジメチル―トリメチレンジオキシ)―18―メ
チル―11―メチレン―5,15―エストラジエン―
17β―オール(融点186.6℃)650mgが得られる。 b 17α―クロルエチニル―17β―ヒドロキシ―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン アセトン20ml中の17α―クロルエチニル―3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エス
トラジエン―17β―オール600mgを、室温でアル
ゴン導入下に半濃縮塩酸0.5mlと一緒に撹拌する。
11/2時間後にこの混和物をNaHCO3溶液で中和 し、引続き真空で蒸発濃縮する。残留物を酢酸エ
ステルに溶かし、水で洗浄しかつ乾燥する。アセ
トン/ヘキサンからの粗生成物の再結晶後に17α
―クロルエチニル―17β―ヒドロキシ―18―メチ
ル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―3
―オン(融点149℃)317mgが得られる。 例 3 a 3,3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレン
ジオキシ)―18―メチル―11―メチレン―17α
―(1―プロピニル)―5,15―エストラジエ
ン―17β―オール メチルアセチレンを、無水THF100ml中のブチ
ルリチウム(ヘキサン中15%)40mlの氷/水で冷
却した溶液中に30分間通す。THF10ml中の3,
3―(2′,2′―ジメチル―トリメチレンジオキ
シ)―18―メチル―11―メチレン―5,15―エス
トラジエン―17―オン2.4gを加え、アルゴン下
に室温で撹拌する。2時間後にこの溶液中に飽和
塩化アンモニウムを滴加し酢酸エステルで希釈
し、水で洗浄しかつ乾燥する。ケイ酸ゲルによる
0〜15%のアセトン/ヘキサンを用いる粗生成物
のクロマトグラフイー後に泡状生成物として3,
3―(2′,2′ジメチル―トリメチレンジオキシ)
―18―メチル―11―メチレン―17―(1―プロピ
ニル)―5,15―エストラジエン―17β―オール
2.1gが得られる。 b 17β―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレ
ン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エス
トラジエン―3―オン アセトン10ml中の3,3―(2′,2′―ジメチル
―トリメチレンジオキシ)―18―メチル―11―メ
チレン―17α―(1―プロピニル)―5,15―エ
ストラジエン―17β―オールに、室温で半濃縮塩
酸0.2mlを加える。この溶液を30分後に飽和
NaHCO3溶液で中和し、引続き真空で蒸発濃縮
する。残留物を酢酸エステル中に溶かし、水で洗
浄しかつ乾燥する。粗生成物を精製薄層クロマト
グラフイー(展開剤:エーテル/クロロホルム
8:2)によつて精製する。17β―ヒドロキシ―
18―メチル―11―メチレン―17α―(1―プロピ
ニル)―4,15―エストラジエン―3―オン170
mgが得られる。 例 4 17β―アセトキシ―17α―エチニル―18―メチ
ル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―
3―オン ピリジン10ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オン1.2gを室温で4―ジメ
チルアミノピリジン100mgを加えて無水酢酸6.5ml
と反応させる。混合物を5時間後に氷/水中に加
える。沈殿生成物を吸引濾取し、酢酸エステル中
に溶かし、水で洗浄する。アセトン/ヘキサンを
用いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラ
フイー後に、17β―アセトキシ―17α―エチニル
―18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン710mgが泡状生成物として得ら
れる。 例 5 17β―ブチリルオキシ―17α―エチニル―18―
メチル―11―メチレン―4,15―エストラジエ
ン―3―オン ピリジン6ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―500mgを、室温で無水酪酸2.5ml及
び4―ジメチルアミノピリジン120mgと共に撹拌
する。4時間後に混合物を氷/水中に入れ、塩化
メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄する。アセ
トン/ヘキサンを用いるケイ酸ゲルによる粗生成
物のクロマトグラフイー後に、17β―ブチリルオ
キシ―17α―エチニル―18―メチル―11―メチレ
ン―4,15―エストラジエン―3―オンが抽状物
として得られる。 例 6 17α―エチニル―17β―ヘプタノイルオキシ―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オン ピリジン4ml中の17α―エチニル―17β―ヒド
ロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オン250mgを、室温で無水エ
ナント酸2ml及び4―ジメチルアミノピリジン60
mgと共に20時間撹拌する。混合物を氷/水中に入
れる。塩化メチレンで抽出を行ない、抽出溶液を
水で洗浄する。アセトン/ヘキサンを用いるケイ
酸ゲルによる粗生成物のクロマトグラフイー後に
17α―エチニル―17β―ヘプタノイルオキシ―18
―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジエ
ン―3―オン110mgが油状物として得られる。 例 7 17β―アセトキシ―17α―クロルエチニル―18
―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジ
エン―3―オン ピリジン5ml中の17α―クロルエチニル―17β
―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレン―4,
15―エストラジエン―3―オン350mgを、室温で
無水酢酸2ml及び4―ジメチルアミノピリジン20
mgと反応させる。3時間後に溶液を氷/水中に入
れる。沈殿生成物を吸引濾取し、塩化メチレン中
に溶かしかつ水で洗浄する。アセトン/ヘキサン
を用いるケイ酸ゲルによる粗生成物のクロマトグ
ラフイー後に17β―アセトキシ―17α―クロルエ
チニル―18―メチル―11―メチレン―4,15―エ
ストラジエン―3―オンが泡状生成物として得ら
れる。 例 8 17β―ブチリルオキシ―18―メチル―11―メチ
レン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エ
ストラジエン―3―オン ピリジン3.5ml中の17β―ヒドロキシ―18―メチ
ル―11―メチレン―17α―(1―ピプロピニル)
―4,15―エストラジエン―3―オン230mgを、
室温で無水酪酸2.0ml及び4―ジメチルアミノピ
リジン100mgと共に撹拌する。10時間後にこの溶
液を氷/水中に入れる。塩化メチレンで抽出を行
ない、抽出物を水で洗浄し、粗生成物にアセト
ン/ヘキサンを用いてケイ酸ゲルによるクロマト
グラフイーを施す。17β―ブチリルオキシ―18―
メチル―11―メチレン―17α―(1―プロピニ
ル)―4,15―エストラジエン―オンが抽状物と
して単離される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: [式中R1は水素原子又はアシル基を表わし、
R2はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす]で示される11―メチレン―Δ15
―ステロイド。 2 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―18―メ
チル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―
3―オンである特許請求の範囲第1項記載のステ
ロイド。 3 17α―クロルエチニル―17β―ヒドロキシ―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジ
エン―3―オンである特許請求の範囲第1項記載
のステロイド。 4 17β―ヒドロキシ―18―メチル―11―メチレ
ン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エスト
ラジエン―3―オンである特許請求の範囲第1項
記載のステロイド。 5 17β―アセトキシ―17α―エチニル―18―メ
チル―11―メチレン―4,15―エストラジエン―
3―オンである特許請求の範囲第1項記載のステ
ロイド。 6 17β―ブチリルオキシ―17α―エチニル―18
―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジエ
ン―3―オンである特許請求の範囲第1項記載の
ステロイド。 7 17α―エチニル―17β―ヘプタノイルオキシ
―18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラ
ジエン―3―オンである特許請求の範囲第1項記
載のステロイド。 8 17β―アセトキシ―17α―クロルエチニル―
18―メチル―11―メチレン―4,15―エストラジ
エン―3―オンである特許請求の範囲第1項記載
のステロイド。 9 17β―ブチリルオキシ―18―メチル―11―メ
チレン―17α―(1―プロピニル)―4,15―エ
ストラジエン―3―オンである特許請求の範囲第
1項記載のステロイド。 10 一般式: [式中R1は水素原子又はアシル基を表わし、
R2はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす]で示される11―メチレン―Δ15
―ステロイドを製造するに当り、一般式: [式中Xは酸加水分解可能のオキソ保護基を表
わしかつ【式】は4,5位、5,6位及び 5,10位における二重結合又は3又は5位から出
る二重結合を表わす]で示される17―オキソ―ス
テロイド中に、R2基を与える薬剤を用いて17位
のC原子における第三カルビノールの形成下に前
記基を導入し、3―オキソ保護基を加水分解しか
つ場合により、R1の最終的に所望される基に応
じて17―ヒドロキシ基をオキソ保護基の脱離前又
は後でエステル化することを特徴とする前記11―
メチレン―Δ15―ステロイドの製造方法。 11 一般式: [式中R1は水素原子又はアシル基を表わし、
R2はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす]で示される11―メチレン―Δ15
―ステロイドを含有することを特徴とする避妊製
剤。
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JPS57108100A JPS57108100A (en) | 1982-07-05 |
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Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5236913A (en) * | 1985-07-24 | 1993-08-17 | Akzo N.V. | 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions |
IE58562B1 (en) * | 1985-07-24 | 1993-10-06 | Akzo Nv | Novel 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions |
AU625450B2 (en) * | 1987-07-16 | 1992-07-09 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them |
DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE4232521A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Schering Ag | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US20050143360A1 (en) * | 2001-02-02 | 2005-06-30 | Joel Krasnow | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea |
HUP0301332A3 (en) * | 2003-05-14 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New mono-and bismethylene steroid derivatives and process for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
EP2354150A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
CN105237605B (zh) * | 2014-07-11 | 2019-01-25 | 上海迪赛诺生物医药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55130999A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Schering Ag | 111methylene steroid*its manufacture and pharmaceutic medicine containing same and having corpus luteum hormone activity |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3475463A (en) * | 1966-07-11 | 1969-10-28 | Sterling Drug Inc | 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation |
US3927046A (en) * | 1972-12-09 | 1975-12-16 | Akzona Inc | Novel 11,11-alkylidene steroids |
DE2636407A1 (de) * | 1976-08-12 | 1978-02-16 | Schering Ag | Delta hoch 15 -steroide |
DE2636405C2 (de) * | 1976-08-12 | 1982-07-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
US4081537A (en) * | 1975-10-10 | 1978-03-28 | Schering Aktiengesellschaft | Δ15 -Steroids and pharmaceutical compositions thereof |
DE2636404C2 (de) * | 1976-08-12 | 1983-12-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Δ↑1↑↑5↑-17α-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE3546062A1 (de) * | 1985-12-24 | 1987-06-25 | Stratec Elektronik Gmbh | Ortsempfindliches proportional-zaehlrohr hoher aufloesung |
-
1980
- 1980-11-07 DE DE19803042529 patent/DE3042529A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-17 DE DE8181108466T patent/DE3167863D1/de not_active Expired
- 1981-10-17 AT AT81108466T patent/ATE10847T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1981-11-05 JP JP56176576A patent/JPS57108100A/ja active Granted
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55130999A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-11 | Schering Ag | 111methylene steroid*its manufacture and pharmaceutic medicine containing same and having corpus luteum hormone activity |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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