JP2003508541A - １１位に炭化水素置換基を有する非芳香族エストロゲンステロイド - Google Patents

１１位に炭化水素置換基を有する非芳香族エストロゲンステロイド

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 非芳香族Ａ環および遊離した又は置換されたヒドロキシル基を第３炭素原子に有するステロイド骨格を有する新規選択的エストロゲン型を開示する。該エストロゲンは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ３）アシル；Ｒ２はＨ、α−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル又はα−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル（これらはそれぞれ、該ステロイド骨格の１５又は１６位に位置する）；Ｒ４はＨ又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい）、好ましくはエチニル；Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ３）アシル；Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキリデン（これらはそれぞれ、ハロゲン又は（Ｃ １−Ｃ３）アルキルオキシで置換されていてもよい）；点線の結合は、場合によっては二重結合であることを表す）を満足する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、非芳香族Ａ環および遊離した又は置換されたヒドロキシル基を第３
炭素原子に有するステロイド骨格を有するエストロゲン化合物の分野に関する。
エストロゲン化合物は、避妊における並びにエストロゲン欠損関連障害、例えば
閉経期愁訴および骨粗鬆症の治療における一般に認識された有用性を有する。
【０００２】 多数のエストロゲン化合物が公知である。例えば、非芳香族Ａ環および遊離し
た又は置換されたヒドロキシル基を第３炭素原子に有するエストロゲン化合物に
関する有用な刊行物として、米国特許第３，４１３，２８７号が挙げられる。３
−ヒドロキシル置換および４−５二重結合を有する非芳香族ステロイドのエスト
ロゲン性またはホルモン性効果を記載した他の文献としては、ＷＯ ９４ １８
２２４、米国特許第３，４６５，０１０号、ＦＲ ２０９９３８５、米国特許第
３，６５２，６０６号およびＥＰ １４５ ４９３が挙げられる。３−ケト置換
および５−１０二重結合を有する非芳香族ステロイドを開示している文献として
は、Ｂａｒａｎら（米国特許第３，３７７，３６６号）が挙げられる。そのよう
な化合物は、全般的には、とりわけ、エストロゲン性または抗エストロゲン性効
果を有する物質として記載されている。最近、エストロゲン受容体（ＥＲ）に対
する薬物の分野において、ＥＲαおよびＥＲβと称される２つの異なるタイプの
エストロゲン受容体の発見が注目されている（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３９２（１９９６）４９−５３およびＥＰ−Ａ−０ ７９８
３７８）。これらの受容体は、異なるヒト組織内分布を有し、それらの２つの
いずれかに対して選択的親和性を有する化合物の発見は重要な技術的進歩であり
、より低いエストロゲン関連副作用の負担を有しより選択的なエストロゲン欠損
関連障害の治療を可能にする。
【０００３】 本発明は、一般式
【化３】 （式中、 Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ２は、Ｈ、α−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまた
はα−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである； Ｒ３は、Ｈまたはα−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルもし
くは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル（これらはそれぞれ、該ステロイド骨格の１５ま
たは１６位に位置する）である； Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルもしくは
（Ｃ２−Ｃ５）アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンで置換されていてもよ
い）、好ましくはエチニルである； Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルまたは（Ｃ１−Ｃ ５ ）アルキリデン（これらはそれぞれ、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
オキシで置換されていてもよい）であり、アリルが好ましく、Ｒ６における好ま
しいハロゲンはフッ素および塩素である） を満足するエストロゲンを提供する。点線の結合は、場合によっては二重結合で
あることを表す。Ｒ６がアルキリデンである場合、Ｒ６への点線は、アルキリデ
ン部分に存在する追加的な結合を表し、Ｒ６がアルキルまたはアルケニルである
場合、原子１１からＲ６への結合は単結合である。
【０００４】 該ステロイド骨格の１１位に置換基を有するこれらの非芳香族エストラジオー
ル誘導体はＥＲα受容体に対する選択的な親和性を有することが見出された。
【０００５】 本発明の化合物は、エストロゲン関連障害、例えば閉経期愁訴および骨粗鬆症
において使用されうる点で、改良されたエストロゲンとして適している。それら
は避妊においても有用であり、更には、アルツハイマー病、乳癌、良性前立腺肥
大および心臓血管障害の治療および予防に適している可能性がある。本発明の化
合物は、軽減されたエストロゲン関連副作用のもとでエストロゲン欠損関連障害
を治療および予防するのに特に適している。
【０００６】 本明細書における用語は以下の意義を有する。（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、１
〜５個の炭素原子を有する分枝状、非分枝状または環状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、２−メチルシクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルは、２〜５個の炭
素原子を有する分枝状、非分枝状または環状アルケニル基、例えばエテニル、２
−ブテニルなどである。（Ｃ２−Ｃ５）アルキニルは、２〜５個の炭素原子を有
する分枝状または非分枝状アルキニル基、例えばエチニルおよびプロピニルであ
る。（Ｃ２−Ｃ３）アシルは、２〜３個の炭素原子を有しアルキルカルボン酸に
由来する基であり、該アルキル基は前記と同意義を有する。（Ｃ１−Ｃ５）アル
キリデンは、１〜５個の炭素原子を有する分枝状、非分枝状または環状アルキリ
デン基、例えばメチレンおよびエチリデンである。
【０００７】 前記の一般式において、本発明の化合物は、好ましくは、式ＩＩ
【化４】 （式中、 Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ２は、Ｈ、α−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、α
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである； Ｒ３は、該ステロイド骨格の１６位に位置するＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
である； Ｒ４は、エチニルである； Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）
アルキニル（これらはそれぞれ、塩素またはフッ素で置換されていてもよい）で
ある） を満足する化合物である。Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、エテニルまたはエ
チニル（これらはそれぞれ、塩素またはフッ素で置換されていてもよい）である
場合、Ｒ３は該ステロイド骨格の１６位のメチルであるのが好ましい。
【０００８】 より好ましいのは、前記一般式ＩＩにおいて、 Ｒ１がＨである； Ｒ２がＨである； Ｒ３がＨまたは１６α−メチルである； Ｒ４がエチニルである； Ｒ５がＨである； Ｒ６がプロペニル、アリルまたはブテニルである本発明のステロイドである。
【０００９】 本発明の化合物は、有機化学の分野で一般的に公知の、特にステロイドの化学
の分野で公知の種々の方法により製造することができる。例えば、Ｆｒｉｅｄ，
Ｊ．およびＥｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ａ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
ｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ＩおよびＩ
Ｉ，Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９７２；およびＣ．Ｄｊｅｒａｓｓｉ，“Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ”，Ｈｏｌｄｅｎ−Ｄａｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃ
ｏ，１９６３を参照されたい。Ｃ７位に特定の置換基を有するステロイドの合成
は、例えば、適当な４，６−ジエン−３−オンステロイドに有機金属種を共役付
加して一般的には該７α誘導体化ステロイドを（結晶化またはクロマトグラフィ
ーにより容易に除去できる少量の７βステロイドと共に）得ることにより行うこ
とができ、それらの多数の具体例は文献から公知である。該ステロイド骨格のＣ
１１位の置換基の導入は、いくつかの方法で行うことができる。Ｔｅｕｔｓｃｈ
ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ３７，３６１（１９８１）に記載の適当に保護された５
α，１０α−エポキシ，９（１１）−オレフィンへの有機金属種の共役付加がそ
のような１つのアプローチであるが、適当に保護された１９−ノルアンドロスト
−５−エンの１１−オキソ官能性を良く知られた化学方法論（とりわけ、Ｅ．Ｏ
ｔｔｏｗら，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．，５２５３（１９９３）を参照されたい）に
従い例えばＣ１１−アルデヒドへの官能基相互変換のための反応性官能性として
利用する他の方法を用いて本発明化合物を得ることも可能である。もちろん、概
説されている両方のアプローチの組合せは、目的を達成するために同様に良く機
能する。５（１０）位の二重結合の導入は、適当に官能基化されたステロイドの
芳香族対応物のＡ環へのいわゆるバーチ還元の適用により、またはΔ−４，５−
９，１１−ジエノンの溶解金属還元により、または３−ケト−Δ−４，５−ステ
ロイドのケタール化により達成される。この最後の方法は、所望の選択的なΔ−
５（１０）−異性体を直接的に与えるか、または該合成の適当な段階でクロマト
グラフィーまたは結晶化により分離されうるケタール混合物を与える。Ｃ３にお
ける該ケタールの注意深い加水分解は、一般には、所望の３−オキソ−Δ−５（
１０）−異性体を与え、これはヒドリド還元により３−ＯＨ化合物に変換されう
る。飽和ステロイド（すなわち、５αＨ−誘導体）は、アミンまたはアンモニア
中の溶解アルカリ金属などの還元条件下で容易に入手可能である。Ｃ１４，１５
の二重結合の導入は、一般には、よく知られた方法に従い、まず、Ｃ１５，１６
位に二重結合を導入し、ついでこの結合を該Ｃ１４，Ｃ１５位に異性化すること
により行われる。あるいは、Ｃ１５，Ｃ１６に導入された二重結合は、Ｃ１５に
おける置換基の更なる構築を可能にする例えばシアニドでの共役付加に用いられ
うる。Ｃ１６置換の導入は、適当な塩基および求電子剤でのアルキル化により、
容易に行われる。
【００１０】 本発明はまた、医薬上許容される賦形剤（例えば、標準的な参考書であるＧｅ
ｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ ｉｅｎｃｅｓ ，（第１８版，Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ
，１９９０，特に、Ｐａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａ
ｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されて
いるもの）と混合された本発明のステロイド化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明のステロイドと医薬上許容される賦形剤との混合物は丸剤、錠剤などの固
体投与単位に圧縮したり、あるいはカプセル剤または坐剤に加工することができ
る。また、医薬上適当な液体を用いて、該化合物を、溶液、懸濁液、エマルショ
ンの形態の注射剤として、または噴霧剤、例えば鼻腔内噴霧剤として適用するこ
とができる。投与単位、例えば錠剤を製造する場合には、通常の添加剤、例えば
充填剤、着色剤、高分子結合剤などの使用が意図される。一般には、該活性化合
物の機能を妨げない任意の医薬上許容される添加物を使用することができる。ま
た、本発明のステロイド化合物は、インプラント、膣内リング、パッチ、ゲルお
よび他の任意の徐放製剤中に含有させることができる。
【００１１】 該組成物と共に投与されうる適当な担体には、適当な量の乳糖、デンプン、セ
ルロース誘導体など又はそれらの混合物が含まれる。
【００１２】 さらに、本発明は、エストロゲン欠損関連障害（例えば、閉経期の周辺および
／または後の愁訴）の治療における医薬の製造のための、本発明のステロイド化
合物の使用に関する。したがって、本発明はまた、前記化合物（適当な医薬剤形
中のもの）を女性患者に投与することを含んでなる、閉経期の周辺および／また
は後（更年期）の愁訴および骨粗鬆症の医学的適応、すなわち、ＨＲＴ（ホルモ
ン置換療法）の分野における治療方法に関する。
【００１３】 さらに、本発明は、避妊活性を有する医薬の製造における、本発明のステロイ
ド化合物の使用に関する。したがって、本発明はまた、当分野において通例どお
りにプロゲストゲンおよびエストロゲンを女性患者または雌動物に投与すること
を含んでなり、該エストロゲンが前記のとおりの化合物（適当な医薬剤形中のも
の）であることを特徴とする、避妊の医学的適応、すなわち、避妊方法に関する
。
【００１４】 最後に、本発明は、選択的エストロゲン活性を有しＨＲＴ（ホルモン置換療法
）の領域に一般に適した医薬の製造のための、該ステロイド化合物の使用に関す
る。
【００１５】 このステロイドの投与量は、エストラジオール誘導体に関する通常の範囲内、
例えば、投与当たり０．０１〜１０ｍｇのオーダーとなろう。
【００１６】 次に、いくつかの非限定的な実施例およびそれに対応する図式により本発明を
更に例示することにする。
【００１７】 実施例１ 化合物（３α，１１β，１７β）−１１−（２−プロペニル）−１９−ノルプ
レゲン−５（１０）−エン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物１１）お
よび（３α，１１β，１６α，１７β）−１６−メチル−１１−（２−プロペニ
ル）−１９−ノルプレゲン−５（１０）−エン−２０−イン−３，１７−ジオー
ル（化合物１６）の合成を、スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）１（次頁）を参照して説
明する。化合物は番号で示されている。該番号は、スキーム１〜７の対応構造式
を示す。
【００１８】 化合物２ ＣｕＩ（１７．３ｇ）およびＬｉＣｌ（３．８４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍ
ｌ）溶液に、１Ｍ アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（９０
．６ｍｌ）を−７０℃で加えた。更に２０分間の攪拌後、トリメチルクロロシラ
ン（１１．４ｍｌ）を加え、ついでステロイド１（７．５ｇ）のＴＨＦ（１００
ｍｌ）溶液を加えた。該反応混合物を常に−６０℃未満に維持した。１時間の攪
拌後、該反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぐことによりクエンチした。該生
成物を酢酸エチルで抽出し、ついでカラムクロマトグラフィーにより精製して、 ２ （６．２５ｇ）を無色油として得た。ＮＭＲ ５．２０（ｍ，ＣＨ アリル）
；５．０（ＣＨ２，アリル）；３．０４（ｍ，Ｈ１１）。
【００１９】 ３ ＮａＯＨ（８００ｍｇ）を含有するメタノール（１００ｍｌ）と塩化メチレン
（３０ｍｌ）との混合物中の２（９．６ｇ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（
０．４ｇ）を０〜５℃で加えた。１．５時間の攪拌後、該反応が完了し、該混合
物をアセトン（２０ｍｌ）で０．５時間処理した。ついで該反応を水中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出して、３（９．５ｇ）を得た。ＮＭＲ ３．５９（ｔ，ＣＨＯ
Ｈ）；２．９８（ｍ，Ｈ１１），０．９２（ｓ，ＣＨ３）。
【００２０】
【化５】
【００２１】 ４ ３（９．５ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）を
加えた。２時間の攪拌後、該混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、小容積にまで濃縮
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。これは４（８．２ｇ）を無色無定形物
質として与えた。ＮＭＲ ５．６８（ｍ，Ｈ４）；３．１０（ｍ，Ｈ１１）；３
．６５（ｍ，ＣＨＯＨ）。
【００２２】 ５ ４（８．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、液体ＮＨ３（５００ｍｌ
）に−７０℃で加えた。この混合物を、該反応混合物の青色が少なくとも１５分
間維持されるまで、一定量のリチウム金属（約５００ｍｇ）で処理した。該反応
をＮＨ４Ｃｌの１回の添加によりクエンチした。ＮＨ３の蒸発後に残った残渣を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー精製は、５（４．０ｇ
）を無色油として与えた；Ｒｆ ０．５５（ヘプタン（ｈｅｐｔ．）／酢酸エチ
ル １／１ ｖ／ｖ）。 ＮＭＲ ２．８０（ａｂ，Ｃ４のＣＨ２）；０．９３（ｓ，ＣＨ３）。
【００２３】 ６ ５（４．０ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、トリメチルオルトホルマー
ト（６ｍｌ）を加え、ついでトルエンスルホン酸（０．８ｇ）を加えた。２時間
の攪拌後、該ケタール化が完了した。該混合物をピリジン（６ｍｌ）で処理し、
小容積にまで濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該残渣（
４．７ｇ）は、ほぼ純粋な６よりなるものであった；ｔｌｃ，Ｒｆ ０．７８（
ヘプタン／酢酸エチル １／１ ｖ／ｖ）。 ＮＭＲ ３．２２，３．２５（２×ｓ，ＯＣＨ３）。
【００２４】 ７ ６（３３ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ）（
６ｇｒ）を加え、ついでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．２ｇ）およ
び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１５０ｍｇ）を加えた。該混合
物を１時間攪拌した。該反応混合物にシリカゲル（５ｇ）を加え、ついでヘプタ
ン（５０ｍｌ）を加え、更に５分間攪拌した。該混合物をｈｙ−フロー上で濾過
し、部分的に濃縮した後、それを酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、濃縮した。
該残渣をショートシリカカラムに通し、７（２．９ｇ）を得た。Ｒｆ ０．５２
（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）。ＮＭＲ １．０２（ｓ，ＣＨ３）。
【００２５】 ８ エチニル化のために、リチウムアセチリドをジブロモエテンおよびブチルリチ
ウムから調製した。１，２−ジブロモエテン（０．７４ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１１ｍｌ）を−７０℃で加え
た。１５分間の攪拌後、７（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。該
混合物を１５分間で室温に加温し、更に室温で１５分後、該反応を水でクエンチ
し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、ついでショートシリカゲルカラ
ムに通して、８（８１０ｍｇ）を白色無定形物質として得た。Ｒｆ ０．４８（
ヘプタン−酢酸エチル ７／３）、出発物質のＲｆ ０．５２．ＮＭＲ ２．６
１（ｓ，アセチレン）。
【００２６】 ９ ８（３．２ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）懸濁液に、シュウ酸（０．１６ｇ）
の水（１６ｍｌ）溶液を加えた。該混合物を２．５時間攪拌したところ、それは
徐々に均一になった。該反応混合物をＮａＨＣＯ３で処理し、小容積にまで濃縮
した。ついで水を加え、該生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離
した粗生成物をショートシリカゲルカラムに通し、ジイソプロピルエーテルから
結晶化して、９（２．３ｇ）を得た。融点 １３６℃。Ｒｆ ０．６６（ヘプタ
ン−酢酸エチル １／１）。ＮＭＲ ２．７８（ａｂ，２，Ｈ４）；２．６１（
ｓ，アセチレン）。
【００２７】 １０，１１ ９（１ｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、リチウム トリ−ｔ−ブトキシ−ア
ルミニウムヒドリド（１．６ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、該混合物
を水で処理し、２Ｎ ＨＣｌの添加により中和した。該生成物を酢酸エチルで抽
出し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液はヘプタン／酢酸エチル ８／２
）に付した。これは３βアルコール１０（０．５６ｇ）（融点 １２１〜１２３
℃）および３αアルコール１１（０．２４ｇ）（融点 ８４〜８７℃）を与えた
。 Ｒｆ ０．５３（１０）および０４５（１１）、ヘプタン／酢酸エチル １／１
。ＮＭＲ（３αＯＨ）３．８２（ｍ，ＣＨＯＨ）；（３βＯＨ）４．０８（ｍ，
ＣＨＯＨ）。
【００２８】 １２ リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．６Ｍ ＢｕＬｉ−ヘキサン溶液
（１．９ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中のヘキサメチルジシラザン（０．
７１ｍｌ）から調製したもの）に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の７（１ｇ）およびＤＭ
ＰＵ（０．７ｍｌ）を−４０℃で加えた。該混合物を−４０℃で０．５時間攪拌
し、ついでＣＨ３Ｉ（２２５μｌ）をシリンジで加えた。−４０℃で更に０．５
時間攪拌した後、該反応が完了した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。このようにして単離しれた粗生成物のクロマトグラフィーは１２（１．３
ｇ）を与えた。Ｒｆ ０．４３（ヘプタン／酢酸エチル ８／２）。
【００２９】 １３ ８の製造に関して記載した方法に従い、１２（１．３ｇ）を所望の１３に変換
して１．２ｇを得た。Ｒｆ ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）、Ｒｆ （１２）０．５５。
【００３０】 １４ １３（８００ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、シュウ酸（８０ｍｇ）
の水（５ｍｌ）溶液を加えた。該混合物を１時間攪拌し、ついでＮａＨＣＯ３の
添加により中和した。水で希釈し酢酸エチルで抽出した後、１４（０．７ｇ）が
結晶性物質として残った。Ｒｆ ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）。
【００３１】 １５，１６ エタノールとＴＨＦとの１／１混合物（２０ｍｌ）中の１４（７２５ｍｇ）の
溶液にホウ水素化ナトリウム（１３０ｍｇ）を加えた。１時間の攪拌後、アセト
ン（２ｍｌ）を加えて過剰の試薬を破壊した。１５分後、該混合物を水に注ぎ、
該生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得た物質を、塩化メチレン−
アセトンまたはヘキサン−酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した。これは１６（３α−ＯＨ）（３００ｍｇ）および １５ （３β−ＯＨ）（７５ｍｇ）を与えた。Ｒｆ（１５）０．４７（塩化メチレ
ン／アセトン ９５／５）。Ｒｆ（１６）０．５４（塩化メチレン／アセトン
９５／５）。
【００３２】 実施例２ 化合物（３β，５α，１１β，１７β）−１１−ジフルオロメチル−１９−ノ
ルプレグン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物２１）の合成を、スキー
ム（Ｓｃｈｅｍｅ）２（次頁）を参照して説明する。
【００３３】 １８ 公知アルデヒド１７（４ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に、ジメチル
三フッ化硫黄を加えた。該混合物を外界温度で４８時間攪拌し、ついで氷水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出し、ついでＮａＨＣＯ３で洗浄した。濃縮およびクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２−ヘプタン−酢酸エチル ２／１）の後、１８（２．
５ｇ）を得た。融点 １３８〜１３９。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．０５ｐｐｍ
ＣＨＦ２の二重トリプレット；５．９ｓ，Ｈ４；０．９５（ｓ，ＣＨ３）。
【００３４】
【化６】
【００３５】 １９ ＴＨＦ（７ｍｌ）およびｔｅｒｔ．ブタノール（２ｍｌ）中のカリウム ｔｅ
ｒｔ．ブトキシド（１．３ｇ）と１８（１ｇ）との脱気混合物中に、アセチレン
ガスを０℃で４５分間通した。ついで該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。洗浄および濃縮の後、該残留物質をジイソプロピルエーテルで処理して、 １９ （０．８５ｇ）を白色固体として得た。融点 １７８〜１８０。Ｒｆ ０．
４３（ヘプタン−酢酸エチル １／１）。
【００３６】 ２０ Ｌｉ（２０ｍｇ）の液体ＮＨ３（１０ｍｌ）溶液に、１９（３００ｍｇ）のＴ
ＨＦ（６ｍｌ）溶液を−６０℃で加えた。１分間の攪拌後、該混合物をＮＨ４Ｃ
ｌ（０．５ｇ）で処理した。該ＮＨ３を蒸発させ、該残渣を水で処理し、酢酸エ
チルで抽出した。このようにして得られた物質をクロマトグラフィーにより精製
して２０（１４０ｍｇ）を得た。融点 ２２４〜２２５，Ｒｆ ０．６４（ヘプ
タン−酢酸エチル ７／３）。
【００３７】 ２１ ＬｉＡｌＨ４（２５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の ２０ （８５ｍｇ）を−６０℃で加えた。５分間の攪拌後、該混合物を室温に素早
く加温し水（４５μｌ）、３Ｎ ＮａＯＨ溶液（４５μｌ）および水（１４０μ
ｌ）の添加により後処理した。該沈殿物を濾過し、該濾液を酢酸エチル中に取り
、２Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。乾燥および濃縮の後に残った残渣をジイソ
プロピルエーテルでトリチュレーションして２１（５０ｍｇ）を得た。融点 １
６８〜１６９℃，Ｒｆ ０．３０（トルエン−酢酸エチル ７／３） ＮＭＲ
３．６ｐｐｍ ＣＨＯＨ，２．６５ ＣＨ アセチレン，６．０ 二重トリプレ
ット ＣＨＦ２。
【００３８】 実施例３ 化合物（３β，５α，１１β，１７β）−１１−（２−フルオロエチル）−１
９−ノルプレグン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物３１）および（３
β，５α，１１β，１７β）−１１−（２−フルオロエチル）−１９−ノルプレ
グン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物３２）の合成を、スキーム（Ｓ
ｃｈｅｍｅ）３を参照して説明する。
【化７】
【００３９】 ２３ １１β−ヒドロキシエチルエストロン−３−メチルエーテル（２２）（４．９
５ｇ）のＴＨＦ（１１５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ）（６６ｇ）
を加え、ついでＴＨＦ（乾燥）中の１Ｍ ＴＢＡＦ（４５ｍｌ）を加え、ついで
トシルフルオリド（５．３ｇ）を加えた。該混合物を攪拌し、２時間還流した。
ついで該反応を冷却し、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（７００ｍｌ）上に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。該溶媒の濃縮およびクロマトグラフィーの後、２３（３
．４ｇ）を単離した。Ｒｆ ０．３９（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）。
【００４０】 ２４ ＴＨＦ（３０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）との混合物中の２３（４ｇ）の
溶液を４Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）で処理し、ついでＮａＢＨ４（０．２３ｇ
）で処理した。１時間の攪拌後、該反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
該粗物質をショートシリカゲルカラムで濾過して２４（３．８ｇ）を得た。Ｒｆ ０．２６（ヘプタン／酢酸エチル ７／３） Ｒｆ ２３：０．３３。
【００４１】 ２５ ＴＨＦ（４０ｍｌ）と液体ＮＨ３（２３０ｍｌ）との混合物中の２４（３．８
ｇ）の溶液に、Ｌｉ（５ｇ）を−３３℃で加えた。該混合物を５時間攪拌した。
ついでエタノール（４５ｍｌ）での処理により過剰のリチウムを破壊した。アン
モニアを蒸発させ、該残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ濃縮
したら、粗１，２，５（１０）ジエノールエーテル（３．７ｇ）が得られた。こ
れをアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、それに６Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。
３時間の攪拌後、該混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ついで水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出して２５（２．８ｇ）を得た。Ｒｆ ０．１０（ヘプタン／酢酸エチ
ル ４／６）。
【００４２】 ２６ 液体ＮＨ３（３０ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）との混合物中の２５（０．８４ｇ
）の溶液を、該反応混合物の青色が少なくとも５分間持続するまで、リチウムの
小片で−６０℃で処理した。ついで少量のＮＨ４Ｃｌの添加により過剰の試薬を
破壊し、ＮＨ３を蒸発させた。該残留物質を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し
た。該溶媒を濃縮すると、実質的に純粋な物質（０．８０ｇ）が残った；Ｒｆ（
０．３９（ヘプタン／酢酸エチル １／１），Ｒｆ ２５，０．２４。
【００４３】 ２７ ２６（０．８ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、エチレングリコール（
２．８ｍｌ）、トリエチルオルトホルマート（２．５ｍｌ）およびトルエンスル
ホン酸（５ｍｇ）を加えた。該混合物を一晩攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３溶
液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗物質を、ショー
トシリカゲルカラムに通すことにより精製して、２７（０．７２ｇ）を得た。Ｒ ｆ ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル １／１），Ｒｆ ２６ ０．３８。
【００４４】 ２８ ２７（０．７２ｇ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４
Ａ）（１ｇｒ）を加え、ついでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．７０
ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを加えた。該混合物を１
時間攪拌した。該反応混合物に、シリカゲル（１ｇ）を加え、ついでヘプタン（
１５ｍｌ）を加え、更に５分間攪拌した。該混合物をｈｙ−フロー上で濾過し、
部分的に濃縮した後、それを酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、濃縮した。該残
渣をショートシリカカラムに通して、２８（０．５９ｇ）を得た。Ｒｆ ０．６
２（ヘプタン／酢酸エチル １／１）。
【００４５】 ２９ エチニル化のために、リチウムアセチリドをジブロモメテンおよびブチルリチ
ウムから調製した。１，２−ジブロモメテン（０．７４ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１１ｍｌ）を−７０℃で加え
た。１５分間の攪拌後、２８（５９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。
該混合物を１５分間で室温に加温し、更に室温で１５分後、該反応を水でクエン
チし、該生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、ついでショートシリカゲルカ
ラムに通して、２９（４３０ｍｇ）を白色無定形物質として得た。Ｒｆ ０．１
１（ヘプタン−アセトン ９／１）、出発物質のＲｆ ０．２１。
【００４６】 ３０ ２９（０．４３ｇ）のアセトン（１５ｍｌ）溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）
を加えた。該混合物を２時間攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、
ついで酢酸エチルで抽出して、実質的に純粋な３０（０．４０ｇ）を得た；Ｒｆ ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル ７／３） Ｒｆ ２９：０．２３。
【００４７】 ３１／３２ ３０（０．４０ｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）溶液に、
ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加えた。０．５時間の攪拌後、数滴のアセ
トンを加えて過剰の試薬を分解した。更に１５分間の攪拌後、該反応を水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラ
フィーに付して、３αＯＨ異性体３２（８０ｍｇ）および３βＯＨ誘導体３１（
１６０ｍｇ）を得た。３１のＲｆ：０．３７、３２のＲｆ：０．４２、出発物質
のＲｆ ０．４８（ヘプタン／アセトン ６／４）。
【００４８】 実施例４ 化合物（３α，１１β，１７β）−１１−（３−ブテニル）−１９−ノルプレ
グン−５（１０）−エン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物４２）およ
び（３β，１１β，１７β）−１１−（３−ブテニル）−１９−ノルプレグン−
５（１０）−エン−２０−イン−３，１７−ジオール（化合物４３）の合成を、
スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）４を参照して説明する。
【００４９】
【化８】
【００５０】 ３３ ＴＨＦ（３００ｍｌ）とメタノール（３００ｍｌ）との混合物中のステロイド １ （５５ｇ）の溶液を、ホウ水素化ナトリウム（２．７ｇ）の水（３０ｍｌ）溶
液（３ｍｇのＮａＯＨを含有するもの）で処理した。１時間の攪拌後、該還元が
完了し、過剰のヒドリドをアセトン（７５ｍｌ）の添加により破壊した。更に１
時間の攪拌後、該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該有機相の
濃縮は３（５４ｇ）を与えた。Ｒｆ ０．３１（ヘプタン／酢酸エチル ４／６
）、出発物質のＲｆ ０．４２。
【００５１】 ３４ ３３の（５４ｇ）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（３５ｇ）を
、ついでトリメチルシリルクロリド（３７ｍｌ）を−１０℃で加えた。更に０．
５時間の攪拌後、該反応が完了した。該混合物を水（１．５Ｌ）中に注ぎ、エー
テルで抽出した。該有機物質の濃縮後に得られた残渣を８０％ 水性エタノール
でトリチュレーションして、純粋な３４（５０ｇ）を得た。融点 ９０〜９１℃
、Ｒｆ ０．７９（ヘプタン／酢酸エチル ４／６）、出発物質のＲｆ ０．３
６。
【００５２】 ３５ ブテニルマグネシウム ブロミド（４−ブロモ−１−ブテン（０．５１ｍｌ）
およびＭｇ（１１９ｍｇ）から調製したもの）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｃ
ｕＩ（１００ｍｇ）を−１０℃で加えた。０．５時間の攪拌後、該混合物を−３
０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３４（１ｇ）を加えた。該反応混合物を
約１時間で室温に到達させた。ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーは３５（０．９ｇ）を与えた。
Ｒｆ ０．５４（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．６０
。
【００５３】 ３６ ３５（８．６５ｇ）のアセトン（８０ｍｌ）溶液に、２Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）
を加えた。該混合物を２時間攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、
小容積にまで濃縮し、水で希釈し、ついで酢酸エチルで抽出した。このようにし
て得られた粗物質をショートシリカゲルカラムに通して、３６（５．３ｇ）を得
た；Ｒｆ ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）、出発物質のＲｆ ０．
５１。
【００５４】 ３７ 液体ＮＨ３（３４０ｍｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびｔ−ブタノール（９
ｍｌ）の混合物中の３６（５．３ｇ）の溶液に、青色が４５分間持続するまでリ
チウム金属の小片（±３５０ｍｇ）を−７０℃で加えた。過剰の試薬をＮＨ４Ｃ
ｌの添加により破壊した。アンモニアガスを蒸発させ、該残渣を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗物質をショートシリカゲルカラ
ムに通して、３７（３．８ｇ）を得た。Ｒｆ ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル
６／４）、出発物質のＲｆ ０．２２。
【００５５】 ３８ ３７（３．３ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液に、トリメチルオルトホルマ
ート（５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を加えた。室温で１
時間の攪拌後、該混合物をピリジン（１ｍｌ）の添加により中和した。該混合物
を元の容積の３分の１まで濃縮し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、クロマト
グラフィー精製後に３８（３．７ｇ）を得た。Ｒｆ ０．６０（ヘプタン／酢酸
エチル １／１）、出発物質のＲｆ ０．４８。
【００５６】 ３９ ３８（３．７ｇ）のアセトン（４５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ
）（５ｇｒ）を加え、ついでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．６ｇ）
および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１００ｍｇ）を加えた。該
混合物を１時間攪拌した。該反応混合物に、シリカゲル（５ｇ）を加え、ついで
ヘプタン（１００ｍｌ）を加え、更に５分間攪拌した。該混合物をｈｙ−フロー
上で濾過し、部分的な濃縮後に、それを酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、濃縮
した。該残渣をショートシリカゲルカラムに通し、３９（３．３ｇ）を得た。Ｒ ｆ ０．５１（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）、出発物質のＲｆ ０．３８。
【００５７】 ４０ エチニル化のために、リチウムアセチリドをジブロモメテンおよびブチルリチ
ウムから調製した。１，２−ジブロモエテン（０．７４ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１１ｍｌ）を−７０℃で加え
た。１５分間の攪拌後、３９（０．８ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。該
混合物を１５分間で室温に加温し、更に室温で１５分後、該反応を水でクエンチ
し、該生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、ついでショートシリカゲルカラ
ムに通して、４０（０．９６ｇ）を白色無定形物質として得た。Ｒｆ ０．１５
（ヘプタン−アセトン ９５／５）、出発物質のＲｆ ０．３０。
【００５８】 ４１ ４０（０．９５ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）中のシュ
ウ酸（０．６ｇ）を加えた。該混合物を１．５時間攪拌した。該反応混合物をＮ
ａＨＣＯ３で処理し、小容積にまで濃縮した。ついで水を加え、該生成物を酢酸
エチルで抽出した。このようにして得られた粗生成物をショートシリカゲルカラ
ムに通して、４１（０．５５ｇ）を得た。Ｒｆ ０．３３（ヘプタン−酢酸エチ
ル ７／３）；出発物質のＲｆ ０．４０。
【００５９】 ４２／４３ ＴＨＦ（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の４１（０．５５ｇ）の溶液
に、ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加えた。０．５時間の攪拌後、数滴の
アセトンを加えて過剰の試薬を分解した。更に１５分間の攪拌後、該反応を水上
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、このようにして得られた粗物質をカラムクロマト
グラフィーに付して、３αＯＨ異性体４２（９０ｍｇ；融点１５９℃）および３
βＯＨ誘導体（１５０ｍｇ）４１（１５０ｍｇ；融点 ９０℃）を得た。４１の
Ｒｆ：０．３１、４２のＲｆ：０．２３、出発物質のＲｆ ０．４１（ヘプタン
−酢酸エチル ６／４）。
【００６０】 実施例５ 化合物（３β，７α，１１β，１７β）−１１−（２−フルオロエチル）−７
−メチル−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３，１７−ジ
オール（化合物５４）および（３α，７α，１１β，１７β）−１１−（２−フ
ルオロエチル）−７−メチル−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−
イン−３，１７−ジオール（化合物５５）の合成を、スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）
５（次頁）を参照して説明する。
【００６１】 ４５ ４４（４ｇ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液に、トリメチルオルトホルマート
（１２ｍｌ）を加え、ついでトルエンスルホン酸（０．３ｇ）を加えた。１時間
の攪拌後、出発物質が消費され、該反応混合物をＮａＨＣＯ３（１ｇ）の添加に
より中和し、濃縮した。該残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該粗物質
のクロマトグラフィーは４５（３．４ｇ）を与えた。Ｒｆ ０．６１（ヘプタン
−酢酸エチル ７／３）。出発物質のＲｆ ０．３５。
【００６２】 ４６ ４５（３．４ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｇ）を
加えた。２時間の攪拌後、該けん化が完了した。該混合物を濃縮し、水で希釈し
、酢酸エチルで抽出して、４６（３ｇ）を無色油として得た。Ｒｆ ０．３１（
ヘプタン−酢酸エチル ７／３）。出発物質のＲｆ ０．６５。
【００６３】 ４７ ４６（３．６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（２．８ｇ）を
加え、ついでｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリル クロリド（２ｇ）を加えた。２
時間の攪拌後、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。該粗物質をショ
ートシリカゲルカラムに通して、４７（３．８ｇ）を油として得た。 Ｒｆ ０．７０（ヘプタン−酢酸エチル ７／３）。出発物質のＲｆ ０．６１
。
【００６４】
【化９】
【００６５】 ４８ ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１，５−シクロオクタジエン（１．７５ｍｌ）および
ボラン−ジメチルスルフィド複合体（１．４ｍｌ）から、９−ＢＢＮの溶液を調
製した。これに、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４７（３．８ｇ）を加えた。該混合物を
２時間攪拌し、ついで水（５ｍｌ）の注意深い添加ならびにそれに続く２Ｎ Ｎ
ａＯＨ（１０ｍｌ）および３０％ Ｈ２Ｏ２（８ｍｌ）の添加によりクエンチし
た。激しく２時間攪拌した後、該反応混合物を更に水で希釈し、酢酸エチルで抽
出し、１０％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。濃縮しクロマトグラフィーに付
すと、４８（２．８ｇ）が単離された。Ｒｆ ０．２７（ヘプタン／酢酸エチル
７／３）。出発物質のＲｆ ０．７０。
【００６６】 ４９ ピリジン（５ｍｌ）中の４８（１ｇ）と塩化トシル（０．５ｇ）との混合物を
０〜５℃で５時間攪拌した。ついで水（１ｍｌ）を加え、攪拌を１５分間延長さ
せた。該反応混合物を更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、該粗生成物をクロ
マトグラフィーにより精製して、４９（１．１ｇ）を得た。融点 １２０℃、Ｒ ｆ ０．５７（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）。出発物質のＲｆ ０．３０。
【００６７】 ５０ ＴＨＦ中の乾燥１Ｍ ＴＢＡＦ（５ｍｌ）中の４９（４００ｍｇ）の溶液を５
時間攪拌して、該フルオリドを形成させ、同時に該シリル官能基を切断した。該
混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーによる精製は ５０ （１８５ｍｇ）を与えた。融点 １６１〜１６２℃、Ｒｆ ０．３５（ヘプ
タン／酢酸エチル ７／３）。出発物質のＲｆ ０．５３。
【００６８】 ５１ ５０（１８０ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ
）（０．５ｇｒ）を加え、ついでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２００
ｍｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１０ｍｇ）を加えた
。該混合物を１時間攪拌した。該反応混合物に、シリカゲル（０．５ｇ）を加え
、ついでヘプタン（１０ｍｌ）を加え、更に５分間攪拌した。該混合物をｈｙ−
フロー上で濾過し、部分的に濃縮した後、それを酢酸エチル中に取り、水で洗浄
し、濃縮して、５１（１５０ｍｇ）を得た。融点 １６６℃。Ｒｆ ０．４５（
ヘプタン／酢酸エチル ７／３）；出発物質のＲｆ ０．３５。
【００６９】 ５２ エチニル化のために、リチウムアセチリドをジブロモエテンおよびブチルリチ
ウムから調製した。１，２−ジブロモエテン（０．３４ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ
）溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５ｍｌ）を−７０℃で加え
た。１５分間の攪拌後、５０（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。
該混合物を１５分間で室温に加温し、更に室温で１５分後、該反応を水でクエン
チし、該生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、いくらかのヘプタンで処理し
て、４０（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。融点 １６８℃。Ｒｆ ０．３
８（ヘプタン−アセトン ９５／５）、出発物質のＲｆ ０．４０。
【００７０】 ５３ エタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の５２（１４５ｍｌ）の
溶液に、水（３ｍｌ）中のシュウ酸（０．２ｇ）を加えた。該混合物を１．５時
間攪拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３で処理し、小容積にまで濃縮した。つ
いで水を加え、該生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗生
成物をショートシリカゲルカラムに通して、５３（１２５ｍｇ）を得た。Ｒｆ
０．２３（ヘプタン−酢酸エチル ７／３）；出発物質のＲｆ ０．３８。
【００７１】 ５４／５５ ＴＨＦ（２ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）中の５３（１２５ｍｇ）の溶液
に、ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。０．５時間後に該還元が完了
した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した
粗生成物を、アセトニトリル−水を溶離液として使用する逆相Ｃ−１８カラムに
通すことにより精製して、シリカゲル上で同一のＲｆ値を示す３αＯＨ ５５（
４０ｍｇ）および３βＯＨ ５４（２０ｍｇ）を、共に無定形物質として得た；
Ｒｆ ０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン ９／１）、出発物質のＲｆ ０．７
０。
【００７２】 実施例６ この実施例の化合物は、スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）ＶＩ（次頁）に従い製造し
た。
【００７３】 ５７ ホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ）および水酸化ナトリウム（１１２ｍｇ）の
メタノール（１２ｍｌ）溶液を、メタノール（１８ｍｌ）と塩化メチレン（４ｍ
ｌ）との混合物中の７α，１１β−ジメチルエストル−４−エン−３，１７−ジ
オン（５６）の溶液に０℃で滴下した。１時間の攪拌後、過剰のホウ水素化物を
アセトン（１２ｍｌ）の添加および更に１５分間の攪拌により破壊した。該混合
物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で
１回洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製して、いくらかの３，
１７−ジオールが混入した５７（０．７４ｇ）を得た（前者は次工程で除去した
）；Ｒｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ３．６０（ｔ，１，１７αＨ），０．７７（ｄ，３，７αＣＨ３），１．０８
（ｄ，３，１１βＣＨ３）。
【００７４】 ５８ メタノール（１５ｍｌ）およびトリメチルオルトホルマート（１．１ｍｌ）中
の５７（０．７４ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）を加えた
。該混合物を２時間攪拌した。ついでピリジン（０．１ｍｌ）を加え、水上に注
いだ。該生成物を酢酸エチルで抽出し、ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチルケター
ル５８（０．５９ｇ）を得た。Ｒｆ ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル ６／４
）；ＮＭＲ δ ３．２０（２ｓ，６，ＯＣＨ３），３．６５（ｔ，１，１７α
Ｈ），０．８６（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．７７（ｄ，３，７αＣＨ３），０
．９０（ｄ，３，１１βＣＨ３）。
【００７５】
【化１０】
【００７６】 ５９ ステロイド５８（０．５９ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド（０．６ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアン
モニウム（４０ｍｇ）を順次加えた。１時間の攪拌後、ヘプタン（１０ｍｌ）お
よびシリカ（１ｇ）を加えた。該混合物を更に１５分間攪拌し、ついでセライト
上で濾過し、濃縮し、該残留物をショートシリカカラムに通して、５９（０．５
６ｇ）を得た；Ｒｆ ０．５５（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）；ＮＭＲ δ
０．９８（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．８２（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９
２（ｄ，３，１１βＣＨ３），３．２０（２×ｓ，６，ＯＣＨ３）。
【００７７】 ６０ １．５５Ｍ ＢｕＬｉ−ヘキサン溶液（１．２４ｍｌ）をビストリメチルシリ
ルアミン（０．４４ｍｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に−４０℃で加えることによ
り、リチウム ヘキサメチルジシラジドを調製した。１／２時間の攪拌後、５９ （０．５６ｇ）およびＤＭＰＵ（０．４６ｍｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え
た。攪拌を−４０℃で４５分間継続し、ついでメチルヨージド（１４０μｌ）を
加えた。更に３０分間攪拌すると、該アルキル化が完了した。該混合物を飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィ
ー精製は１６α−メチル化生成物（０．５５ｇ）を与えた。Ｒｆ ０．７３（ヘ
プタン／酢酸エチル １／１）、出発物質のＲｆ ０．６９；ＮＭＲ δ １．
１１（ｄ，３，１６αＣＨ３），１．０２（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．８２（
ｄ，３，７αＣＨ３），０．９１（ｄ，３，１１βＣＨ３）。
【００７８】 ６１ １．５５Ｍ ＢｕＬｉ−ヘキサン（９．５ｍｌ）溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中
の１，２−ジブロモエタン（０．６０ｍｌ）に−６０℃で加えることにより、リ
チウムアセチリドを調製した。１／２時間の攪拌後、ケトン６０（０．５５ｇ）
のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、冷却装置を取り外して該混合物を徐々に室温に
加温した。ついで水を加え、該生成物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフ
ィー精製後、６１（０．５０ｇ）を得た；Ｒｆ ０．２２（ヘプタン／酢酸エチ
ル ９／１）、出発物質のＲｆ ０．４２；ＮＭＲ δ １．１８（ｄ，３，１
６αＣＨ３），１．０２（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．７８（ｄ，３，７αＣＨ ３ ），０．９４（ｄ，３，１１βＣＨ３），２．６６（ｓ，１，アセチレン）。
【００７９】 ６２ ６１（０．４９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）中のシュ
ウ酸（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を４時間攪拌した。該反応混合物を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、該生成物を酢酸エチルで処理し、シリカカ
ラムに通して、いくらかの不純物を除去して、６３（２５０ｍｇ）を得た；Ｒｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．４９；Ｎ
ＭＲ δ ２．８０（ｍ，２，Ｈ４），１．１９（ｄ，３，１６αＣＨ３），１
．０４（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．８２（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９３（
ｄ，３，１１βＣＨ３），２．６７（ｓ，１，アセチレン）。
【００８０】 ６３／６４ ６２（２４０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、リチウム（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）３ＡｌＨを加えた。該混合物を１時間攪拌し、ついで水上に注ぎ、該生成物
を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた異性体アルコールを、アセト
トリル／水の勾配を用いる分取ｈｐｌｃ（逆相Ｃ１８）により分離した。溶離液
の濃縮後に得られた生成物を水−エタノールから結晶化した。これは、３α−ヒ
ドロキシ誘導体６４（６８ｍｇ）および３β−異性体６３（７０ｍｇ）を与えた
；Ｒｆ （６３／６４）０．３６（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質
のＲｆ ０．５４。融点（６３） １６５〜１６７℃、融点（６４） １７１〜
１７２℃。ＮＭＲ（６４）δ ３．８０（ｍ，１，Ｈ３），２．６７（ｓ，１，
アセチレン），１．１７（ｄ，３，１６αＣＨ３），１．０２（ｓ，３，１８Ｃ
Ｈ３），０．７７（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９０（ｄ，３，１１βＣＨ３）
。ＮＭＲ（６３）δ ４．０５（ｍ，１，Ｈ３），２．６７（ｓ，１，アセチレ
ン），１．１８（ｄ，３，１６α−ＣＨ３），１．０２（ｓ，３，１８ＣＨ３）
，０．７７（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９３（ｄ，３，１１βＣＨ３）。
【００８１】 実施例７ この実施例の化合物は、スキーム（Ｓｃｈｅｍｅ）ＶＩＩ（次頁）に従い製造
した。
【００８２】
【化１１】
【００８３】 ６６ １１α−ヒドロキシノルジエンジオン（６５）（１０ｇ）のＤＭＦ（４５ｍｌ
）溶液に、イミダゾール（１０ｇ）を加え、ついでトリメチルシリル クロリド
（８．６ｍｌ）を０℃で加えた。１時間の攪拌後、該混合物を氷水中に注ぎ、該
生成物を酢酸エチルで抽出した。該粗物質をクロマトグラフィーに付し、ついで
ヘプタンでトリチュレーションして、１１−トリメチルシリルオキシ誘導体６６ （７．８ｇ）を得た。融点 ８９〜９０℃，ＮＭＲ δ ４．０８（ｍ，１，１
１αＨ），５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．２５（ｍ，２，Ｈ６．７），０．
１５（ｓ，９，トリメチルシリル）。
【００８４】 ６７ ６６（５．３ｇ）およびＣｕ（Ｏａｃ）２（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ
）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ メチルマグネシウム クロリド（９．８ｍｌ）を−
３０℃で滴下した。該混合物を１時間攪拌し、ついで濃硫酸（６ｍｌ）の水（３
００ｍｌ）溶液中に注ぎ、一晩攪拌した。該生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥
し、濃縮して、更なる反応に十分な程度に純粋な固体物質（４．８ｇ）を得た。
ＮＭＲ δ ５，８５（ｓ，１，Ｈ４），３．９２（ｍ，１，Ｈ１１α），０．
８３（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９５（ｓ，３，１８ＣＨ３）；Ｒｆ （６３
／６４）０．２２（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）、出発物質のＲｆ ０．６
５。
【００８５】 ６８ ６７（４．８ｇ）およびＮＭＯ（６．６ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に
、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１３０ｍｇ）を加えた。２時間
の攪拌後、シリカゲル（２ｇ）、ついで１００ｍｌを加えた。該混合物を更に１
／２時間攪拌し、セライト上で濾過した。該濾液を濃縮し、該残渣をジイソプロ
ピルエーテルで処理して、実質的に純粋なトリオン６８（４ｇ）を得た。ＮＭＲ
δ ５．８９（ｓ，１，Ｈ４），０．８９（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．９２
（ｄ，３，７αＣＨ３）；Ｒｆ ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル ７／３）、
出発物質のＲｆ ０．２４。
【００８６】 ６９ ステロイド６７（３．５ｇ）、エタンジチオール（１．３ｍｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（３００ｍｇ）およびエタノール（３５ｍｌ）の混合物を１時間還
流した。該反応を室温に冷却し、冷１／２Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｌ）を加えた。
１時間の攪拌後、該生成物を濾過し、冷水で洗浄した。真空中で５０℃で乾燥し
た後、６９（４．６ｇ）を得た；ＮＭＲ δ ５．６６（ｓ，１，Ｈ４），３，
２２および３．３８（ｍ，４，チオケタール），０．８５（ｓ，３，１８ＣＨ３ ），０．８８（ｄ，３，７αＣＨ３）；Ｒｆ ０．８８（トルエン／ａｃ ７／
３）、出発物質のＲｆ ０．５９。
【００８７】 ７０ メタノール（１００ｍｌ）と塩化メチレン（５０ｍｌ）との混合物中の６９（
４．０ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ）を−２０℃で少しずつ加えた。
更に１時間の攪拌後、該還元が完了し、該反応をアセトン（５ｍｌ）で処理し、
ついで小容積にまで濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。乾燥し濃縮した後、実質的に純粋な７０（３．９ｇ）を得た；ＮＭＲ δ
３．９０（ｍ，１，１７αＨ），０．８２（ｄ，３，７αＣＨ３），０．７３（
ｓ，３，１８ＣＨ３）；Ｒｆ ０．３９（ヘプタン／酢酸エチル １／１）、出
発物質のＲｆ ０．６５。
【００８８】 ７１ トリメチルシリル クロリド（２．５ｍｌ）のエーテル（２０ｍｌ）溶液を、
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７０（４．７ｇ）とイミダゾール（２．６ｇ）との混合
物に０℃で滴下した。１時間の攪拌後、該反応を氷水で希釈し、該生成物を酢酸
エチルで抽出した。該有機相を乾燥し濃縮した後、該残渣を氷浴において８０％
水性エタノールでトリチュレーションし、真空中、５０℃で乾燥して、７１（
５．２ｇ）を得た；ＮＭＲ δ ３．７６（ｔ，１，１７αＨ），０．６５（ｓ
，３，１８ＣＨ３），０．８０（ｄ，３，７αＣＨ３），５．６０（ｓ，１，Ｈ
４）；Ｒｆ ０．８６（ヘプタン／酢酸エチル １／１）、出発物質のＲｆ ０
．３７。
【００８９】 ７３ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ）およびメチルトリフェニルホス
ホニウム ブロミド（１６．２ｇ）のトルエン（１３０ｍｌ）懸濁液を、窒素雰
囲気下で１００℃で１／２時間加熱した。該黄色混合物を５０℃に冷却し、ステ
ロイド７１（４．６ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を加えた。該反応を１００
℃で更に１時間攪拌し、冷却し、氷水（５００ｍｌ）中に注いだ。該生成物をト
ルエンで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。該残渣をトルエン／シリカゲル上
のクロマトグラフィーに付して、該試薬混入物のほとんどを除去した。このよう
にして得られた粗物質７２（６．３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、１Ｍ
ＴＢＡＦ（１８ｍｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。１／２時間の攪拌後、該混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた生成物をクロマト
グラフィーにより精製して、７３（４．７ｇ）を得た。融点 １７７〜１８０；
ＮＭＲ δ ４．７７および４．８６（ＡＢ，２，メチレンＨ），５．６０（ｓ
，１，Ｈ４），３．７２（ｍ，１，１７αＨ），０．７０（ｓ，３，１８ＣＨ３ ），０．７７（ｄ，３，７α−ＣＨ３）；Ｒｆ ０．１０（ヘプタン／酢酸エチ
ル ９／１）、出発物質のＲｆ ０．７３。
【００９０】 ７４ 水（１２ｍｌ）とメタノール（１２ｍｌ）との混合物中の過ヨウ素酸（２．４
５ｇ）の溶液を、７３（４．７ｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に加えた。
該混合物を４５分間攪拌し、ついで水で希釈した。該生成物を塩化メチレンで抽
出した。該有機層を５％ チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で数回洗浄し、つ
いで乾燥し、濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、７４（２．６ｇ）を得た；ＮＭＲ δ ０．７３（ｓ，３，１８ＣＨ３
），０．７９（ｄ，３，７αＣＨ３），５．８８（ｓ，１，Ｈ４），４．８３，
４．９４（ＡＢ，２，メチレンＨ），３．７８（ｍ，１，１７αＨ）；Ｒｆ ０
．２５（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．４８。
【００９１】 ７５ ７４（２．６ｇ）、トリメチルオルトホルマート（７ｍｌ）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（４８０ｍｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を室温で攪拌し
ながら、該反応をｔｌｃでモニターした。２．５時間後、該反応を飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、真空中で濃縮した後、Δ５
，６およびΔ５（１０）ケタールの１／１ 混合物（３．１ｇ）を得た；Ｒｆ
０．４６（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．２５；ＮＭ
Ｒ（ケタールの１／１混合物）δ ３．１５，３．２２，３．２４（シングレッ
ト，６，ＯＣＨ３のシグナル），０．７７，０．８７（２×ｄ，３，７αＣＨ３ ），０．６５，０．７１（２×ｓ，３，１８ＣＨ３）。
【００９２】 ７６ 粗生成物７５をアセトン（６０ｍｌ）に溶解した。これに、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（３．７ｇ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニ
ウム（７５ｍｇ）を加えた。該混合物を２時間攪拌し、ついでシリカゲル（１ｇ
）をヘプタン（６０ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌したら、該反応をセライト上
で濾過し、該濾液を濃縮乾固した。該残渣をショートシリカカラムに通し、ケト
ン７６（１．９ｇ）をΔ５（１０）およびΔ５，６ケタールの混合物として得た
；典型的なＮＭＲシグナル δ ０．８２，０．９３（２×ｄ，３，７αＣＨ３ ），０．７９，０．８５（２×ｓ，３，１８ＣＨ３），３．１５，３．２２，３
．２５（ｓ，６，ＯＣＨ３のシグナル），４．７０，４．８５および４．８７お
よび４．９３（２×ＡＢ，２，メチレンＨ）；Ｒｆ ０．５８（ヘプタン／酢酸
エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．４５。
【００９３】 ７７ ＤＭＰＵ（０．４ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７６（５００ｍｇ）の
溶液を、１Ｍ Ｌｉ−ヘキサメチルジシラジド（１．６ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液に−４０℃で滴下した。更に４５分間の攪拌後、メチルヨージド（１２
０μｌ）を加えた。攪拌を−２０℃で１時間継続し、ついで該反応を水中に注ぎ
、該生成物を酢酸エチルで抽出した。該有機相の洗浄、乾燥および濃縮の後で得
られた物質をシリカカラムに通し、１６α−メチル誘導体７７（５１０ｍｇ）を
二重結合異性体の混合物として得た；Ｒｆ ０．５６（ヘプタン／酢酸エチル
７／３）、出発物質のＲｆ ０．４８。ＮＭＲ δ １．１５，１．１７（２×
ｄ，１６αＣＨ３）。
【００９４】 ７８ １．６Ｍ ＢｕＬｉ−ヘキサン（７．１ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，
２−ジブロモエテン（０．４６ｍｌ）に−６０℃で滴下することにより、Ｌｉ−
アセチリドを得た。１／２時間の攪拌後、ステロイド７７（５００ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液を加え、該反応混合物を１／２時間攪拌しながら、この間に
該温度を室温まで上げた。ついで水を加え、該生成物を酢酸エチルで抽出した。
このようにして得られた物質をショートシリカカラムに通し、７８（５４０ｍｇ
）を二重結合異性体混合物として得た。ＮＭＲ δ ２．７４および２．７６（
２×ｓ，１，アセチレン），１．１７，１．１９（２×ｄ，３，１６αＣＨ３）
，０．７８，０．８８（２×ｄ，３，７αＣＨ３）；Ｒｆ ０．５０（ヘプタン
／酢酸エチル ７／３）、出発物質のＲｆ ０．６０。
【００９５】 ７９ ７８（４４０ｍｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）
を加えた。１時間の攪拌後、該反応が完了し、該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３ 中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。洗浄し、乾燥し、濃縮したところ、実質的に
純粋な７８（３８０ｍｇ）が得られ、それを次工程で直接使用した；ＮＭＲ δ
５．８８（ｓ，１，Ｈ−４），５．９０（ＡＢ，２，メチレン），２．７６（
ｓ，１，アセチレン），１．１８（ｄ，３，１６αＣＨ３），０．８８（ｓ，３
，１８−ＣＨ３），０．７９（ｄ，３，７αＣＨ３）。
【００９６】 ８０ 液体ＮＨ３（３０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）との混合物中の７９（２８０ｍ
ｇ）の溶液に、青色が１５分間持続するまで、Ｌｉ箔の小片を−４０℃で加えた
。ついでその少し過剰のＬｉを固体ＮＨ４Ｃｌの添加により素早くクエンチし、
アンモニアを蒸発させた。該残留物質に水（１００ｍｌ）を加え、該混合物を酢
酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥および濃縮後に単離された有機物質は、ほぼ純
粋な８０を含有していた；Ｒｆ ０．５７（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、
ＮＭＲ δ ４．７８，４．８８（ＡＢ，２，メチレン），２．６６（ｓ，１，
アセチレン），１．１９（ｄ，３，１６αＣＨ３），０．８６（ｓ，３，１８Ｃ
Ｈ３），０．９０（ｄ，３，７αＣＨ３）。
【００９７】 ８１ ８０（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４を０℃で少し
ずつ、該還元が完了するまで加えた。ついで飽和水性Ｎａ２ＳＯ４（０．１ｍｌ
）を加え、ついでいくらかの固体Ｎａ２ＳＯ４を加えた。該混合物を１５分間攪
拌し、ついでセライト上で濾過した。該濾液を濃縮し、アセトニトリル−水を溶
離液として使用する逆相Ｃ−１８充填分取ＨＰＬＣカラムに通すことにより該残
渣を精製して、８１（５５ｍｇ）を得た。融点１９８〜１９９℃；Ｒｆ ０．３
３（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質 ０．５７。ＮＭＲ δ ３．
６７（ｍ，１，３αＨ），４．７０，４．８２（ＡＢ，２，メチレン），２．６
５（ｓ，１，アセチレン），１．１８（ｄ，３，１６αＣＨ３），０．８３（ｓ
，３，１８ＣＨ３），０．８９（ｄ，３，７αＣＨ３）。
【００９８】 実施例８ 結合アッセイおよびトランス活性化アッセイにおいて、化合物をそれらのエス
トロゲン受容体活性に関して試験する。ヒトエストロゲン受容体で安定にトラン
スフェクトされた組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のサイトゾ
ル中に存在するエストロゲン受容体に対する試験化合物の相対親和性（効力率）
をエストラジオール（Ｅ２）との比較により評価するために、ｒｅｃ．ＣＨＯ細
胞由来の細胞質ヒトエストロゲン受容体に対する競合結合の測定を用いる。ヒト
エストロゲン受容体で安定にトランスフェクトされた組換えＣＨＯ細胞から調製
されたサイトゾル。該細胞系は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＢＢＣ）（Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇ
ａｎｏｎ）内で作製されたものであり、ＣＨＯ−ＥＲ（２Ｂ１）の名称で公知で
ある。参照化合物は、エチニルエストラジオールおよびエストリオールである。
【００９９】 化合物の抗エストロゲン活性は、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）また
はβ受容体（ｈＥＲβ）、ラットオキシトシンプロモーター（ＲＯ）およびルシ
フェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）で安定にコトランスフェクトされた組換
えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞でインビトロ・バイオアッセイに
おいて測定する。エストロゲンＯｒｇ ２３１７（エストラジオール、１，３，
５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール）によりエストロゲン受
容体を介して媒介される酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を阻害する、試験
化合物の抗エストロゲン活性（効力率）を、標準Ｏｒｇ ３４７９０（ＩＣＩ
１６４．３８４；（７α，１７β）−Ｎ−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−Ｎ
−メチルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド）の
場合と比較する。
【０１００】 試験媒体：ヒトエストロゲン受容体、ラットオキシトシンプロモーターおよび
ルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定にコトランスフェクトされた無傷組換え
ＣＨＯ細胞。該細胞系は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＢＢＣ）（Ｎ．Ｖ．Ｏｒｇａｎｏ
ｎ）内で作製されたものであり、ＣＨＯ−ＥＲＲＯ ２Ｂ１−１Ｅ９の名称で公
知である。
【０１０１】 結果を以下の表に示す。データは、該アッセイにおける該参照化合物の作用に
対する割合（％）で表されている。
【０１０２】
【表１】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月１１日（２００２．３．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】 ４２／４３ ＴＨＦ（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の４１（０．５５ｇ）の溶液
に、ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加えた。０．５時間の攪拌後、数滴の
アセトンを加えて過剰の試薬を分解した。更に１５分間の攪拌後、該反応を水上
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、このようにして得られた粗物質をカラムクロマト
グラフィーに付して、３αＯＨ異性体４２（９０ｍｇ；融点１５９℃）および３
βＯＨ誘導体（１５０ｍｇ）４３（１５０ｍｇ；融点 ９０℃）を得た。４２の
Ｒｆ：０．３１、４３のＲｆ：０．２３、出発物質のＲｆ ０．４１（ヘプタン
−酢酸エチル ６／４）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】 ５２ エチニル化のために、リチウムアセチリドをジブロモエテンおよびブチルリチ
ウムから調製した。１，２−ジブロモエテン（０．３４ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ
）溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．５ｍｌ）を−７０℃で加え
た。１５分間の攪拌後、５１（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。
該混合物を１５分間で室温に加温し、更に室温で１５分後、該反応を水でクエン
チし、該生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、いくらかのヘプタンで処理し
て、５２（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。融点 １６８℃。Ｒｆ ０．３
８（ヘプタン−アセトン ９５／５）、出発物質のＲｆ ０．４０。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】 ６２ ６１（０．４９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水（３ｍｌ）中のシュ
ウ酸（５０ｍｇ）を加えた。該混合物を４時間攪拌した。該反応混合物を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、該生成物を酢酸エチルで処理し、シリカカ
ラムに通して、いくらかの不純物を除去して、６２（２５０ｍｇ）を得た；Ｒｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル ６／４）、出発物質のＲｆ ０．４９；Ｎ
ＭＲ δ ２．８０（ｍ，２，Ｈ４），１．１９（ｄ，３，１６αＣＨ３），１
．０４（ｓ，３，１８ＣＨ３），０．８２（ｄ，３，７αＣＨ３），０．９３（
ｄ，３，１１βＣＨ３），２．６７（ｓ，１，アセチレン）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】 ６８ ６７（４．８ｇ）およびＮＭＯ（６．６ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に
、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１３０ｍｇ）を加えた。２時間
の攪拌後、シリカゲル（２ｇ）、ついでヘプタン（１００ｍｌ）を加えた。該混
合物を更に１／２時間攪拌し、セライト上で濾過した。該濾液を濃縮し、該残渣
をジイソプロピルエーテルで処理して、実質的に純粋なトリオン６８（４ｇ）を
得た。ＮＭＲ δ ５．８９（ｓ，１，Ｈ４），０．８９（ｓ，３，１８ＣＨ３ ），０．９２（ｄ，３，７αＣＨ３）；Ｒｆ ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル
７／３）、出発物質のＲｆ ０．２４。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】 ６９ ステロイド６８（３．５ｇ）、エタンジチオール（１．３ｍｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（３００ｍｇ）およびエタノール（３５ｍｌ）の混合物を１時間還
流した。該反応を室温に冷却し、冷１／２Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｌ）を加えた。
１時間の攪拌後、該生成物を濾過し、冷水で洗浄した。真空中で５０℃で乾燥し
た後、６９（４．６ｇ）を得た；ＮＭＲ δ ５．６６（ｓ，１，Ｈ４），３，
２２および３．３８（ｍ，４，チオケタール），０．８５（ｓ，３，１８ＣＨ３ ），０．８８（ｄ，３，７αＣＨ３）；Ｒｆ ０．８８（トルエン／ａｃ ７／
３）、出発物質のＲｆ ０．５９。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】 ７９ ７８（４４０ｍｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）
を加えた。１時間の攪拌後、該反応が完了し、該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３ 中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。洗浄し、乾燥し、濃縮したところ、実質的に
純粋な７９（３８０ｍｇ）が得られ、それを次工程で直接使用した；ＮＭＲ δ
５．８８（ｓ，１，Ｈ−４），５．９０（ＡＢ，２，メチレン），２．７６（
ｓ，１，アセチレン），１．１８（ｄ，３，１６αＣＨ３），０．８８（ｓ，３
，１８−ＣＨ３），０．７９（ｄ，３，７αＣＨ３）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 スフーネン，ウイルヘルムス・ヘラルド ス・エドウアルドス・ヨセフ オランダ国、エヌ・エル−5345・ベー・フ エ・オツス、パークラーン・16 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA09 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA97 ZC11 4C091 AA01 BB07 CC03 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK04 LL01 MM03 NN01 NN04 PA03 PA05 PA09 PB02 QQ01

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ２は、Ｈ、α−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまた
    はα−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである； Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルもしくは
    （Ｃ２−Ｃ４）アルキニル（これらはそれぞれ、該ステロイド骨格の１５または
    １６位に位置する）である； Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルもしくは
    （Ｃ２−Ｃ５）アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲンで置換されていてもよ
    い）、好ましくはエチニルである； Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）
    アルキニルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキリデン（これらはそれぞれ、ハロゲンま
    たは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシで置換されていてもよい）である； 点線の結合は、場合によっては二重結合であることを表す。） を満足する非芳香族エストロゲンステロイド。
  2. 【請求項２】 一般式ＩＩ 【化２】 （式中、 Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ２は、Ｈ、α−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、α
    −（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである； Ｒ３は、該ステロイド骨格の１６位に位置するＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    である； Ｒ４は、エチニルである； Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アシルである； Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）
    アルキニル（これらはそれぞれ、塩素またはフッ素で置換されていてもよい）で
    ある） を満足する、請求項１記載の非芳香族エストロゲンステロイド。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＨである； Ｒ２がＨである； Ｒ３がＨ、１６α−メチルまたは１６α−エチルである； Ｒ４がエチニルである； Ｒ５がＨである； Ｒ６がプロペニル、アリルまたはブテニルである、請求項２記載の非芳香族エス
    トロゲンステロイド。
  4. 【請求項４】 前記請求項のいずれか１項記載のステロイド化合物と医薬上
    許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 エストロゲン欠損依存性障害の治療における医薬の製造のた
    めの、請求項１〜４のいずれか１項記載のステロイド化合物の使用。
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