KR20030061815A - 17α-플루오로알킬 스테로이드, 그의 제조 방법 및 이화합물을 포함한 제약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서, R3은 화학식 CnFmHo(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o = 2n + 1)을 나타낸다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함한 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 (Ⅰ)의 조성물은 안드로겐 활성을 가지고 있다.
Description
본 발명은 17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조 방법 및 이 화합물을 포함한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 활성을 가진다.
에스트란- 및 13-에틸-고난 계열의 17-퍼플루오로알킬화 화합물은 공지되어 있다. 문헌[Sci. China, Ser. B: Chem. (1997), 40(3), 294-301, CN 94-11218 or Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(17), 1899-1902]에는 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온 및 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온, 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온, 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9-디엔-3-온 및 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온이 기술되어 있다. 이 화합물들은 게스타겐 활성을 가진다. WO 9313122는 중간 산물로서 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온을 기술하고 있다. 에스트란 또는 안드로스탄 계열의 17-펜타플루오로에틸-알킬화 스테로이드는 현재까지 알려지지 않았다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드를 개시한다.
상기 식에서, R1은 C1-4-알킬기이고,
R2는 히드록시기, OC(O)-R20또는 OR21기이며, 여기서 R20및 R21은 C1-12-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴-C1-4-알킬기이고,
R3은 화학식 CnFmHo(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o = 2n + 1)의 라디칼이고,
R4및 R5는 각각은 수소 원자이고, 함께는 이중 결합 또는 메틸렌 브리지를 나타내고,
R5및 R6는 각각은 수소 원자이고, 함께는 이중 결합 또는 메틸렌 브리지를 나타내고,
스테로이드는 하기 부분식 A, B, C, D, E 및 F의 스테로이드 ABC-고리계를나타내고:
상기 식에서, A 및 C는 1, 2-위치에 추가적 이중 결합, B는 8, 9-위치 및 11, 12-위치에 1개 또는 2개의 추가적 이중 결합을 나타내고,
R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 트리플루오로메틸기이고,
X는 산소 원자, 2개의 수소 원자 또는 히드록시이미노기이고,
R8은 수소 원자, 메틸 또는 에틸기이고,
R9은 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나 또는 R10과 함께 이중 결합을 나타내고,
R10은 수소 원자, 히드록실기, 메틸 또는 에틸기이거나 또는 R9과 함께 이중결합을 나타내고,
R11은 수소 원자, C1-4-알킬기, 니트릴기, 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기이고,
R12는 수소 원자, C1-4-알킬기 또는 니트릴기이고,
R11및 R12는 위에 언급된 것 외에도 함께 메틸렌 브리지를 나타내고,
R13은 수소 원자이거나 또는 R7과 함께 이중 결합을 나타내고,
R14및 R15는 함께 이중 결합, 옥시란 고리, 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 나타내고,
Y는 산소 또는 질소 원자이고,
R7, R8, R11, R12, R13, R14및 R15의 물결무늬 선은 이 치환기들이 α- 또는 β-위치가 될 수 있음을 나타내고, 하기 화합물들은 배제된다:
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9-디엔-3-온 및
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온.
본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 활성을 가진다.
본 발명을 위하여, “C1-4-알킬기”는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가진 분지된 또는 직쇄 알킬 라디칼로서 정의된다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 tert-부틸기들이다.
본 발명을 위하여, “C1-12-알킬기”는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진 분지된 또는 직쇄 알킬 라디칼로서 정의된다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸기, 옥틸, 노닐, 데실 또는 운데실기들이다.
본 발명에 따르면, 상기 “C3-8-시클로알킬기”는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기 같은 모노시클릭 또는 비시클릭기를 나타낸다.
본 발명을 위하여, “아릴기”는 6개 내지 15개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 아릴 라디칼로서 정의된다. 예를 들어, 페닐기, 치환된 페닐기, 예를 들면 할로페닐기 또는 니트로페닐기 또는 나프틸기가 있다.
본 발명을 위하여, “아릴-C1-4-알킬기”는 총 7개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 것으로서 아릴 라디칼로 치환된 알킬 라디칼로서 정의되며, 아릴 라디칼은 할로겐 원자 같은 다른 치환기를 수반할 수 있다. 예를 들어, 벤질기나 할로벤질기 같이 비치환된 또는 방향족 치환된 벤질기가 있다.
본 발명에서, “할로겐 원자”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로서 정의된다.
화학식 CnFmHo의 라디칼(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o = 2n + 1)은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지된 또는 직쇄 플루오로알킬 라디칼이 될 수 있으며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로-n-프로필기 또는 헵타플루오로-이소-프로필기가 있고, 본 발명에 따르면 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
만일 스테로이드가 부분식 A의 스테로이드 고리계라면, R7은 수소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기가 바람직하며, R10은 수소 원자 또는 히드록시기가 바람직하고, R9는 수소 원자 또는 불소 원자가 바람직하다.
만일 스테로이드가 부분식 B의 스테로이드 고리계라면, R7은 수소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기가 바람직하며, R8은 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하다.
만일 스테로이드가 부분식 C의 스테로이드 고리계라면, R7은 수소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기가 바람직하며, R11은 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기가 바람직하거나 R11및 R12는 함께 이중 결합을 나타낸다.
만일 스테로이드가 부분식 D의 스테로이드 고리계라면, R7은 수소 원자, 염소 원자 또는 히드록시기가 바람직하며, R8은 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하며,R13및 R7은 함께 바람직하게는 이중 결합을 나타내고, Y는 산소 원자가 바람직하다.
만일 스테로이드가 부분식 E의 스테로이드 고리계라면, R8은 수소 원자 또는 메틸기가 바람직하며, R14및 R15은 함께 바람직하게는 티이란 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 나타낸다.
만일 스테로이드가 부분식 F의 스테로이드 고리계라면, R11은 C1-4-알킬기 또는 니트릴기가 바람직하다.
R1은 메틸기가 바람직하다.
R2은 히드록시기, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, [(트랜스-4-부틸시클로헥실)카르보닐]옥시기, 페닐프로피오닐옥시기, 이소-부티릴옥시기, 헵타닐옥시기 또는 운데카닐옥시기가 바람직하다.
R3은 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
특히 바람직한 17α-플루오로알킬 스테로이드는 하기와 같다:
1) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
2) 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
3) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온,
4) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-브로모-안드로스트-4-엔-3-온,
5) 17β-히드록시-17α,4-비스(트리플루오로메틸)-안드로스트-4-엔-3-온,
6) 17β,11β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
7) 17β,11β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-9α-플루오로-안드로스트-4-엔-3-온,
8) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
9) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
10) 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
11) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
12) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
13) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
14) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
15) 17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
16) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온,
17) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-안드로스트-4-엔-3-온,
18) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
19) 17β,11β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
20) 17β,11β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-9α-플루오로-안드로스트-4-엔-3-온,
21) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
22) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
23) 17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
24) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
25) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
26) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
27) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,
28) 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온,
29) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온,
30) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-브로모-에스트르-4-엔-3-온,
31) 17β-히드록시-17α,4-비스(트리플루오로메틸)-에스트르-4-엔-3-온,
32)17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
33)17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
34) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온,
35) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,
36) 17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온,
37) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온,
38) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-에스트르-4-엔-3-온,
39) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온,
40) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
41) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
42)17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
43)17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
44) 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-곤-4-엔-3-온,
45) 13-에틸-17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온,
46) 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-곤-4-엔-3-온,
47) 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-고나-4,9-디엔-3-온,
48) 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
49) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-곤-4-엔-3-온,
50) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-곤-4-엔-3-온,
51) 13-에틸-17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-곤-4-엔-3-온,
52) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-곤-4-엔-3-온,
53) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-곤-4-엔-3-온,
54) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온,
55) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-고나-4,9-디엔-3-온,
56) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
57) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-고나-4,9-디엔-3-온,
58) 13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
59) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온,
60) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온,
61) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
62) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
63)17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온,
64)17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온,
65) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
66) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
67) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-1α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
68) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-1α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
69) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔,
70) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-2-엔,
71) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-메틸-5α-안드로스트-2-엔,
72) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-메틸-5α-안드로스트-2-엔,
73) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-시아노-5α-안드로스트-2-엔,
74) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-시아노-5α-안드로스트-2-엔,
75) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-포르밀-5α-안드로스트-2-엔,
76) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-포르밀-5α-안드로스트-2-엔,
77) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스탄,
78) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스탄,
79) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스탄,
80) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스탄,
81) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄,
82) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄,
83) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2β,3β-에피티오-5α-안드로스탄,
84) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2β,3β-에피티오-5α-안드로스탄,
85) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2α,3α-에피티오-5α-안드로스탄,
86) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2α,3α-에피티오-5α-안드로스탄,
87) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온,
88) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온,
89) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
90) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
91) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-1-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
92) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-1-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
93) 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온 및
94) 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온.
또한 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 플루오르화물 존재 하에서 퍼플루오로알킬트리알킬실란((Alk)3SiCnFmHo), 플루오로알킬리튬(LiCnFmHo) 또는 플루오로알킬 그리나드 시약(ZMgCnFmHo)(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o = 2n, Z는 염소, 브롬, 또는 요오드 원자이며, Alk는 C1-4-알킬 라디칼임)과 반응시켜, 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R1, R4, R5, R6및 스테로이드는 제1항에 정의된 바와 동일하다.
플루오르화 17α-알킬 사슬은 플루오르화물 존재 하에서 (퍼플루오로알킬)트리메틸실란을 첨가(Rupperts Reagenz und seine Homologen [Rupperts Reagent and Its Homologs], J. Org. Chem. 1991, 56, 984-989)하거나 또는 화학식 (Ⅱ)의 17-옥소기에 플루오로알킬 리튬 또는 플루오로알킬 그리나드 시약을 첨가하여 도입할 수 있다. 17α-퍼플루오로알킬 사슬은 화학식 (Ⅱ)의 17-옥소기에 퍼플루오로알킬 리튬을 첨가(Tetr. Lett. 1985, 26, 5243; J. Org. Chem. 1987, 52, 2481)하여 도입할 수 있다.
화학식 (Ⅱ)의 치환기 R4, R5및 R6은 플루오르화 17α-알킬 사슬 도입 전에 당업자에게 공지된 방법에 따라 스테로이드-D 고리에 도입한다.
부분 구조 A 내지 F를 가진 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위하여, 하기의 공지된 스테로이드 구성 단위를 이용할 수 있다.
예를 들면, 하기 스테로이드 구성 단위가 사용될 수 있다:
스테로이드 구성 단위 A에 대해: 안드로스트-4-엔-3,17-디온 및 디히드로에피안드로스테론.
스테로이드 구성 단위 B에 대해: 19-노르테스토스테론 및 3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-17-온(DD 79-213049).
스테로이드 구성 단위 C, D 또는 E에 대해: 에피안드로스테론.
스테로이드 구성 단위 F에 대해: 에피안드로스테론으로부터 5α-안드로스트-2-엔-17-온(US-A-3,098,851).
스테로이드 구성 단위 A 내지 F에 대한 출발 물질의 부분 구조에서, 작용기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 선택적으로 보호될 수 있다.
요컨대, 부분 구조 A 내지 F의 출발 물질에서 케토기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 케탈이나 티오아세탈로서 보호될 수 있다.
부분 구조 A 내지 F에서 치환기 R7내지 R15는 플루오르화 17α-알킬 사슬 도입 전 및 후에 당업자에게 공지된 방법에 따라 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 안드로겐 활성을 가지며, 안드로겐 수용체에 하기와 같은 수용체 결합 친화도를 나타낸다.
| 화합물 | RBA% |
| 테스토스테론 | 35 |
| R 1881 (메틸트리에놀론) | 100 |
| 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온 | 15 |
| 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온 | 40 |
| 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온 | 41 |
| 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온 | 9.4 |
| 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온 | 20 |
| 17β,11β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온 | 8.6 |
| 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온 | 30 |
| 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온 | 21 |
| 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온 | 34 |
| 17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온 | 20 |
| 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온 | 27 |
본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 시험 결과, 남성의 산아 제한, 남성 및 여성의 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy, HRT) 또는 자궁내막증, 유방암 또는 생식샘저하증과 같은 남성 및 여성의 호르몬 유발성 질병 치료에 여러 가지 가능성을 보여주고 있다.
따라서 본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드를, 선택적으로 약제 적합성 보강제 및 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이와 같은 제약 조성물 및 약물은 구강, 직장, 질, 피하, 경피, 정맥 내 또는 근육 내로 투여될 수 있다. 그것은 일반적으로 사용하는 비히클 및/또는 희석제와 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 하나 이상 포함하고 있다.
본 발명의 약물은 적정량과 투여 형태에 따라 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 및 흔히 사용하는 약제 기술적 보강제로 제조된다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 분배 형태에 존재한다. 그러한 분배 형태는 예를 들면, 정제, 필름 정제, 코팅형 정제, 캡슐, 환제, 파우더, 용액 또는 현탁액, 아니면 디포 같은 형태이다.
물론, 주사액과 같은 비경구적 제제도 고려된다. 그 외에 예를 들면, 질 투여를 위한 좌약 및 제제도 고려될 수 있다.
활성 성분과 공지된 보강제를 혼합하여 정제를 얻을 수 있다. 예를 들어 덱스트로스, 당, 솔비톨, 만니톨, 폴리비닐 피롤리딘과 같은 불활성 희석액, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 폭약, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크 같은 윤활제 및/또는 카르복실폴리메틸렌, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같이 디포 효과를 얻기 위한 보강제가 있다. 정제는 또한 수 개의 층으로 구성될 수 있다.
코팅형 정제는 정제와 유사하게 만든 코어를 폴리비닐 피롤리돈이나 셸락, 아라비아 검, 탈크, 산화티타늄 또는 당 같은 정제 코팅에 통용되는 코팅제로 코팅해서 만든다. 이 경우 코팅된 정제 외피도 여러 층이 될 수 있는데, 상기 언급한 보강제를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 용액 또는 현탁액 형태의 화합물에는 바닐라나 오렌지 추출물 같은 향료 뿐만 아니라 사카린, 시클라메이트 또는 당 같은 미감 개선 물질을 첨가할 수 있다. 그리고 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 현탁 보조제 또는 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제도 넣을 수 있다.
예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 화합물(들)을 락토오스나 솔비톨 같은 불활성 비히클과 혼합하고 젤라틴 캡슐에 싸서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다.
적당한 좌약은 예를 들어, 중성 지방이나 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체 같은, 그 목적을 위해 제공되는 비히클과 혼합하여 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 거기에 한정되지 않고 본 발명을 설명하고 있다.
실시예 1
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온
3β-아세톡시-디히드로에피안드로스테론 10g을 테트라히드로푸란(THF) 300 ml에 용해시켜, 플루오르화 테트라부틸암모늄 0.5g과 혼합했다. 상온에서 교반하면서 트리플루오로메틸트리메틸실란 15ml을 천천히 적가하고, 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반농축 중탄산나트륨 용액 200 ml을 첨가하고, THF를 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여, 3β-아세톡시-17β-트리메틸실릴옥시-17a-트리플루오로메틸-안드로스트-5-엔 12g을 얻었다.
3β-아세톡시-17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-5-엔 12g을 THF 100ml에 용해시켜, 플루오르화수소산(30%) 20ml과 상온에서 혼합했다. 3시간 후, 그것을 암모니아 용액(12%) 200ml에 부어 에틸 아세테이트(3x) 100 ml로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하여, 300ml 메탄올에 용해되고 수산화칼륨 6g과 혼합된 3β-아세톡시-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-5-엔 9g을 얻었다. 상온에서 30분 교반 후, 염산(2N)으로 중화하고 메탄올을 진공으로 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4x) 100ml로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축했다. 3시간 동안 시클로헥사논 80ml, 알루미늄 트리이소프로판올레이트 5g 및 톨루엔 250ml로 환류하여, 3β,17β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-5-엔 7.5g을 얻었다. 냉각하여 타르타르산 나트륨-칼륨 용액(2N) 200ml과 혼합하고, 유기층을 분리해서 에틸 아세테이트(2x) 100ml로 다시 추출했다. 합한 유기 추출물을 증발 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 메탄올로 결정화했다.
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6): 0.89 (s, 3H, H-18), 1.15 (s, 3H, H-19), 5.62 (s, 1H, H-4)
19F-NMR: -75.3
실시예 2
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온 7g을 tert-부탄올 200ml에서 클로라닐 8.5g으로 30분 동안 환류시켰다. 냉각하여 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 더 정제하기 위해 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-4,6-디엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR : 1.04 (s, 3H, H-18), 1.13 (s, 3H, H-19), 5.69 (s, 1H, H-4), 6.11 (m, 2H, H-6, H-7)
19F-NMR : -75.3
THF 80ml을 요오드화 메틸마그네슘 용액(디에틸 에테르 80ml에서 마그네슘 2.5g 및 요오드화 메틸 6.4ml로 제조)에 첨가하여 -5℃로 냉각하고, THF 50ml에 용해시킨 아세트산 구리-일수화물 1g을 첨가했다. -20℃로 냉각한 다음, THF 80ml 중의 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-4,6-디엔-3-온 5g의 용액을 적가했다. 2시간 후 얼음물/황산(2N)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x) 80ml으로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 더 정제하기 위해 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR: 0.77 (d, J = 7Hz, 3H, H-7-메틸), 0.99 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 5.73 (m, 1H, H-4)
19F-NMR: -75.3
실시예 3
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온
단계 1
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온 2g을 메탄올 120ml 및 THF 70ml에 용해시켜, 과산화수소 용액(35%) 20ml과 10℃에서 혼합했다. 교반하면서 수산화 나트륨 용액(10%) 5ml을 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응 용액을 50ml로 증발 농축시키고, 디클로로메탄 50ml 및 물 25ml을 혼합하여 유기층을 분리했다. 유기층을 반농축한 티오황산 용액으로 세척, 건조시켜 건조 상태로 증발시켰다. 이렇게 얻어진 잔류물은 4α, 5α- 또는 4β, 5β-에폭시드의 혼합물이었고, 뒤따른 정제없이 다음 단계에 이용했다.
단계 2
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온
에폭시드 혼합물 2g(단계 1)을 아세톤 200ml에 용해시켜 진한 염산 12ml과 5℃에서 혼합했다. 2시간 후 소다 용액으로 중화하고, 아세톤은 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축했다. 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR: 0.99 (s, 3H, H-18), 1.24 (s, 3H, H-19)
19F-NMR: -75.3
실시예 4
17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온
에폭시드 혼합물 2g(17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온 제조의 단계 1)을 진한 황산(2부피%)을 포함한 아세트산 20ml에 용해시켰다. 이 용액을 10℃에서 24시간 동안 방치한 후, 에틸 아세테이트 200ml과 혼합하고 소다 용액으로 중화했다. 유기층은 건조시켜 증발 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화했다.
1H-NMR: 0.99 (s, 3H, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 6.10 (s, 1H, 4-OH)
19F-NMR : -75.3
실시예 5
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1, 4-디엔-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온 2g을 톨루엔 60ml에서 DDQ 1.8g과 85℃에서 60시간 동안 교반했다. 침전물을 여과 제거하여 톨루엔으로 재세척하고, 여과액을 증발 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 재결정화했다.
1H-NMR: 1.02 (s, 3H, H-18), 1.24 (s, 3H, H-19), 6.07 (m, 1H, H-4), 6.22 (dd, J =1.6, 10 Hz, 1H, H-2), 7.04 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -75.4
실시예 6
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온으로부터, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온의 제조법과 유사하게 제조했다.
1H-NMR: 1.02 (s, 3H, H-18), 1.31 (s, 3H, H-19), 6.36 (d, J = 10 Hz,1H, H-2), 7.07 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -75.8
실시예 7
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온
단계 1
7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온
17β-히드록시-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온(제조: Steroids 1963, 317) 10g을 아세톤 200ml에 용해시켜, 크로모황산(8N) 15ml로 -20℃에서 산화시켰다. 반응 종료 후 메탄올 10ml을 첨가하고, 가열하여 상온으로 만들었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 300ml과 혼합하여 생성물을 침전시키고, 감압하에서 7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온 6.5g을 얻었다.
단계 2
3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔-17-온
7α-메틸-에스트르-4-엔-3,17-디온 5g을 메탄올 50ml에 용해시켜, 에탄디티올 3ml과 혼합했다. 트리플루오르화 붕소-디에틸에테레이트 1.5ml을 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하여 생성물을 결정화했다. 감압하에서, 3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔-17-온 6g을 얻었다.
단계 3
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온
3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔-17-온 5g을 상온에서, THF 150ml에서 플루오르화 테트라부틸암모늄 0.25g과 혼합하고, 트리플루오로메틸트리메틸실란 8ml을 천천히 적가했다. 3시간 동안 교반한 후, 반농축 중탄산나트륨 용액 200ml을 첨가하고, THF를 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여, 17β-트리메틸실릴옥시- 17α-트리플루오로메틸-3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔 3g을 얻었다. 17β-트리메틸실릴옥시- 17α-트리플루오로메틸-3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔 3g을 THF 40ml에 용해시켜, 플루오르화수소산(30%) 5ml과 상온에서 혼합했다. 3시간 후 이 용액을 암모니아 용액(12%) 200ml에 부어 에틸 아세테이트(3x) 100ml로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축했다. 잔류물을 메탄올(95%) 100ml에 용해시켜 탄산칼슘 2.5g 및 요오드화 메틸 9ml과 혼합하고, 20시간 동안 환류했다. 냉각 후 감압하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (D6-DMSO): 0.70 (d, J = 7.7 Hz, 3H, 7-메틸), 0.93 (s, 3H, H-18), 5.71 (s, 1H, H-4)
19F-NMR : -75.5
실시예 8
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온 및 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온
단계 1
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온
3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온 10g을 THF 300ml에 용해시켜, 플루오르화 테트라부틸암모늄 0.5g과 혼합했다. 상온에서 교반하면서 트리플루오로메틸트리메틸실란 15ml을 천천히 적가하고, 3시간 교반했다. 그 다음, 반농축 중탄산나트륨 용액 200ml을 첨가하고 THF를 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발 농축하여, 17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔을 얻었다.
17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔 12g을 THF 100ml에 용해시켜 플루오르화수소산(30%) 20ml과 상온에서 혼합했다. 24시간 후 이 용액을 암모니아 용액(12%) 200ml에 부어 에틸 아세테이트(3x) 100ml로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.00 (s, 3H, H-18), 5.82 (s, 1H, H-4)
19F-NMR : -75.1
단계 2
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온과 유사하게 제조했고, 얻어진 잔류물은 4α,5α- 또는 4β, 5β-에폭시드의 혼합물로써, 뒤따른 정제없이 다음 단계에 이용했다.
단계 3
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온으로부터, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4- 엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (s, 3H, H-18)
19F-NMR : -75.3
단계 4
17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온으로부터, 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (s, 3H, H-18), 6.1 (s, 1H, 4-OH)
19F-NMR : -75.3
실시예 9
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온
3,3-에틸렌디티오-안드로스트-4-엔-17-온 20g을 디에틸 에테르 600ml에 현탁시켜, 교반하면서 -78℃로 냉각했다. 요오드화 펜타플루오로에틸 48g을 첨가한 후, 디에틸 에테르 중의 메틸 리튬-브롬화 리튬 복합체의 용액(1.5M) 76ml을 천천히 적가했다. 2시간 동안 교반하면서 -78℃로 냉각하여, 포화 중탄산나트륨 용액 2l에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하여 건조시키고 증발 농축했다.
잔류물을 메탄올(95%) 500ml에 용해시켜 탄산칼슘 20g 및 요오드화 메틸 72ml과 혼합하고, 20시간 동안 환류했다. 냉각 후 감압하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (s, 3H, H-18), 1.19 (s, 3H, H-19), 5.74 (s, 1H, H-4)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119 (2F,CF2)
실시예 10
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온 및 17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온
단계 1
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온과 유사하게 제조했다. 얻어진 잔류물은 4α,5α- 또는 4β, 5β-에폭시드의 혼합물로써, 뒤따른 정제없이 다음 단계에 이용했다.
단계 2
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온으로부터, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (s, 3H, H-18), 1.23 (s, 3H, H-19)
19F-NMR : -77.4 (3F, CF3), -119.2 (2F,CF2)
단계 3
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온으로부터, 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (s, 3H, H-18), 1.18 (s, 3H, H-19), 6.09 (s, 1H, 4-OH)
19F-NMR : -77.4 (3F, CF3), -119.5 (2F,CF2)
실시예 11
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온
단계 1
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4,6-디엔-3-온
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온 1g을 tert-부탄올 50ml에서 클로라닐 1.2g으로 30분간 환류했다. 냉각하여 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다.
1H-NMR (CDCl3): 1.04 (s, 3H, H-18), 1.12 (s, 3H, H-19), 5.68 (s, 1H, H-4), 6.11 (m, 2H, H-6, H-7)
19F-NMR : -77.4 (3F, CF3), -119.0 (2F, CF2)
요오드화 메틸마그네슘 용액(디에틸 에테르 150ml에서 마그네슘 5g 및 요오드화 메틸 13ml로 제조)에 THF 160ml을 첨가하여 -5℃로 냉각하고, THF 100ml에 용해시킨 아세트산구리-일수화물 2g을 첨가했다. -20℃로 냉각한 다음, THF 120ml 중의 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스타-4,6-디엔-3-온 10g의 용액을 적가했다. 2시간 후 얼음물/황산(2N)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x) 80ml로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 더 정제하기 위해 에틸 아세테이트로 재결정화했다.
1H-NMR (CDCl3): 0.78 (d, J = 8Hz, 3H, H-7Me), 1.01 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3H, H-19), 5.74 (s,1H,H-4)
19F-NMR : -77.4 (3F,CF3), -119.3 (2F,CF2)
실시예 12
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온
3,3-디메톡시-에스트르-5(10)-엔-17-온 20g을 디에틸 에테르 600ml에 용해시켜, 교반하면서 -78℃로 냉각했다. 요오드화 펜타플루오로에틸 48g을 첨가한 다음, 디에틸 에테르 중의 메틸 리튬-브롬화 리튬 복합체의 용액(1.5M) 76ml을 천천히 적가했다. -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 2l에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜 증발 농축했다.
잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 1.02 (s, 3H, H-18), 5.83 (s, 1H, H-4)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 13
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온
3,3-에틸렌디티오-7α-메틸-에스트르-4-엔-17-온(17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온의 제조법 참조)을, 상기와 같이 요오드화 펜타플루오로에틸/메틸 리튬-브롬화 리튬 복합체와 반응시켰다. 조생성물을 메탄올(95%) 500ml에 용해시키고, 탄산칼슘 20g 및 요오드화 메틸 72ml과 혼합하여 20시간 동안 환류했다. 냉각 후 감압하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 에틸 아세테이트로 재결정화하여, 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H, H-7Me), 1.02 (s, 3H, H-18), 5.84 (s, 1H, H-4)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F,CF2)
실시예 14
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온
단계 1
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4ξ,5ξ-에폭시-안드로스탄-3-온과 유사하게 제조했다. 얻어진 잔류물은 4α,5α- 또는 4β, 5β-에폭시드의 혼합물로써, 뒤따른 정제없이 다음 단계에 이용했다.
단계 2
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온으로부터, 17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.00 (s, 3H, H-18), 6.10 (s, 1H, 4-OH)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 15
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온
표제 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4ξ,5ξ-에폭시-에스트란-3-온으로부터, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4- 엔-3-온과 유사하게 제조했다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.01 (s, 3H, H-18)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 16
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온
단계 1
3β-아세톡시-17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄
3β-아세톡시-에피안드로스테론 10g을 THF 300ml에 용해시켜, 플루오르화 테트라부틸암모늄 0.5g과 혼합했다. 상온에서 교반하면서 트리플루오로메틸트리메틸실란 15ml을 천천히 적가하고, 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반농축 중탄산나트륨 용액 200ml을 첨가하고, THF를 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 3β-아세톡시-17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 9g을 얻었다.
단계 2
3β-아세톡시-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄
3β-아세톡시-17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 9g을 THF 100ml에 용해시켜, 플루오르화수소산(30%) 20ml과 상온에서 혼합했다. 3시간 후 암모니아 용액(12%) 200ml에 붓고, 에틸 아세테이트(3x) 100ml로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하여, 3β-아세톡시-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 7g을 얻었다.
단계 3
3β,17β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄
3β-아세톡시-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 7g을 메탄올 300ml에 용해시켜, 수산화칼륨 6g과 혼합했다. 상온에서 30분 교반 후 염산(2N)으로 중화하고, 메탄올을 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4x) 100ml로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켜 증발 농축하여 3β,17β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 4.5g을 얻었다.
단계 4
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온
단계 3에서 얻은 산물을 0℃, 아세톤 50ml에서 크로모황산(8N) 9ml로 산화시켰다. 반응 종료 후 물 50ml 및 메탄올 2ml을 첨가하고, 아세톤을 진공에서 제거하여 생성물을 침전시켰다. 침전물은 감압하여 물로 세척하고, 크로마토그래피로 정제, 에틸 아세테이트로 결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19)
19F-NMR : -75.4
실시예 17
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온
단계 1
3β-트리메틸실릴옥시-5α-안드로스탄-17-온
에피안드로스테론 10g을 DMF 75ml 및 피리딘 20ml에 용해시켜, 트리메틸클로로실란 10ml과 혼합했다. 3시간 후 포화 중탄산나트륨 용액 300ml에 부었다. 감압하고 물로 세척하여, 3β-트리메틸실릴옥시-5α-안드로스탄-17-온 15g을 얻었다.
단계 2
3β,17β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄
3β-트리메틸실릴옥시-5α-안드로스탄-17-온 15g을 디에틸 에테르 300ml에 용해시켜 -78℃로 냉각했다. 요오드화 펜타플루오로에틸 14g을 첨가한 다음, 디에틸 에테르 중의 메틸 리튬-브롬화 리튬 복합체의 용액(1.5M) 38ml을 적가했다. 1시간 동안 교반하여 포화 중탄산나트륨 용액 1l에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 증발 농축했다. 잔류물을 THF 100ml에 용해시켜, 플루오르화 테트라부틸암모늄 8g과 혼합했다. 30분 후 포화 중탄산나트륨 용액 200ml을 첨가하고, THF를 진공에서 제거하여 생성물을 침전시켰다. 감압하고 물로 세척하여, 3β,17β-디히드록시-17α -펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄 13g을 얻었다.
단계 3
17β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온
3β,17β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄 10g을 0℃, 아세톤 100ml에서 크로모황산(8N) 16ml로 산화시켰다. 메탄올 3ml 및 물 100ml을 첨가하고, 아세톤을 진공에서 제거하여 생성물을 침전시켰다. 감압하고 물로 세척하여, 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.96 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.3 (2F, CF2)
실시예 18
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온 4g을 톨루엔 150ml에서 수소화나트륨 3.2g 및 에틸 포르메이트 8ml과 혼합했다. 24시간 후, 조심스럽게 물로 가수분해하였다. 염산(5N)으로 산성화하고 유기층은 분리하여 건조, 증발 농축했다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 아세톤/헥산으로 결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.76 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 3H, H-19), 8.62 (m, 1H, H-2-CHO)
19F-NMR : -75.2
실시예 19
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온으로부터, 실시예 17과 유사한 방법으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.77 (s, 3H, H-18), 0.96 (s, 3H, H-19), 8.62 (m, 1H, H-2-CHO)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 20
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c] 피라졸-5α-안드로스탄
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온 1g에 히드라진 수화물 0.3ml을 첨가하면서, 에탄올 50ml로 30분 간 환류했다. 그 다음, 증발 농축하여 물로 침전시키고 감압했다. 생성물을 tert-부틸-메틸 에테르/헥산으로 결정화시켜 정제하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.74 (s, 3H, H-18), 0.96 (s, 3H, H-19)
19F-NMR : -75.3
실시예 21
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온으로부터, 실시예 19와 유사한 방법으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.74 (s, 3H, H-18), 0.96 (s, 3H, H-19)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.3 (2F, CF2)
실시예 22
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온 10g을 THF 200ml에서 교반하면서, 피리디늄-브롬화수소산염-과브롬화물 9g과 혼합했다. 15분 후 포화 중탄산나트륨 용액 250ml을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 건조시켜 증발 농축했다. 잔류물을 DMF 100ml에서 탄산리튬 10g 및 브롬화 리튬 20g으로 6시간 동안 환류했다. 냉각하여 톨루엔 500ml로 희석하고, 물로 세척하고 건조시키고, 증발 농축했다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 재결정화해, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -75.3
실시예 23
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온으로부터, 실시예 21과 유사한 방법으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.98 (s, 3H, H-18), 1.02 (s, 3H, H-19), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7.12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -77.3 (3F, CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 24
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온 4g을 아세트산(90%) 200ml에서 테트라아세트산 납 30g 및 사산화 오스뮴 280mg과 반응시켰다. 상온에서 24시간 후, 물 500ml로 희석해 클로로포름으로 3회 추출했다. 합한 유기층을 수산화나트륨 용액(2N)으로 알칼리화하고, 수산화나트륨 용액(2N) 200ml로 3회 추출했다. 합한 수성층을 염산(5N)으로 산성화하고, 클로로포름으로 3회 추출했다. 합한 유기층을 건조시켜 증발 농축했다.
잔류물을 THF 80ml 및 메탄올 80ml에 용해시키고, 교반하면서 물 75ml 중의 중탄산나트륨 1g의 용액 및 붕수소화나트륨 4.2g을 순서대로 첨가했다. 2시간 후 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 증발 농축했다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 재결정화해, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.94 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 2.22 (dd, J = 19.1, 13.1 Hz, 1H, H-4), 2.53 (dd, J = 18.7, 5.8 Hz, 1H, H-4), 3.92 (d, J =10 Hz, 1H, H-1), 4.21 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -75.4
실시예 25
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온
상기 화합물은 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온으로부터, 실시예 23과 유사한 방법으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.94 (s, 3H, H-18), 1.00 (s, 3H, H-19), 2.22 (dd, J = 19.1, 13.0 Hz, 1H, H-4), 2.53 (dd, J = 19.1, 6.2 Hz, 1H, H-4), 3.93 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1), 4.22 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1)
19F-NMR : -77.3 (3F,CF3), -119.2 (2F, CF2)
실시예 26
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔
단계 1
17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔
5α-안드로스트-2-엔-17-온(US-A-3,098,851 제조법에 따름) 10g을 THF 300ml에 용해시켜, 플루오르화 테트라부틸암모늄 0.5g과 혼합했다. 상온에서 교반하면서 트리플루오로메틸트리메틸실란 15ml을 천천히 적가하고, 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반농축 중탄산나트륨 용액 200ml을 첨가하고, THF를 진공에서 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 증발 농축해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여, 17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔 10g을 얻었다.
단계 2
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔
17β-트리메틸실릴옥시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔 10g을 THF 100ml에 용해시켜, 상온에서 플루오르화수소산(30%) 20ml과 혼합했다. 3시간 후 암모니아 용액(12%) 200ml에 붓고, 에틸 아세테이트(3x) 100ml로 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고 증발 농축해 메탄올로 결정화하여, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.76 (s, 3H, H-18), 0.93 (s, 3H, H-19), 5.60 (m, 2H, H-2, H-3)
19F-NMR : -75.1
실시예 27
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-2-엔
5α-안드로스트-2-엔-17-온 15g을 디에틸 에테르 300ml에 용해시켜, -78℃로 냉각했다. 요오드화 펜타플루오로에틸 14g을 첨가한 다음, 디에틸 에테르 중의 메틸 리튬-브롬화 리튬 복합체의 용액(1.5M) 38ml을 적가했다. 1시간 동안 교반하여 포화 중탄산나트륨 용액 1l에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 증발 농축했다.잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-2-엔을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 0.76 (s, 3H, H-18), 0.95 (s, 3H, H-19), 5.62 (m, 2H, H-2, H-3)
19F-NMR : -77.5 (3F, CF3), -119.3 (2F, CF2)
Claims (21)
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온, 17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온, 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온, 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9-디엔-3-온 및 13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온을 제외한, 하기 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서, R1은 C1-4-알킬기이고,
R2는 히드록시기, OC(O)-R20또는 OR21기이며, 여기서 R20및 R21은 C1-12-알킬기, C3-8-시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴-C1-4-알킬기이고,
R3은 화학식 CnFmHo(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o =2n + 1)의 라디칼이고,
R4및 R5는 각각은 수소 원자이고, 함께는 이중 결합 또는 메틸렌 브리지를 나타내고,
R5및 R6는 각각은 수소 원자이고, 함께는 이중 결합 또는 메틸렌 브리지를 나타내고,
스테로이드는 하기 부분식 A, B, C, D, E 및 F의 스테로이드 ABC-고리계를 나타내고:
상기 식에서, A 및 C는 1, 2-위치에 추가적 이중 결합, B는 8, 9-위치 및 11, 12-위치에 1개 또는 2개의 추가적 이중 결합을 나타내고,
R7은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 트리플루오로메틸기이고,
X는 산소 원자, 2개의 수소 원자 또는 히드록시이미노기이고,
R8은 수소 원자, 메틸 또는 에틸기이고,
R9은 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나 또는 R10과 함께 이중 결합을 나타내고,
R10은 수소 원자, 히드록실기, 메틸 또는 에틸기이거나 또는 R9과 함께 이중 결합을 나타내고,
R11은 수소 원자, C1-4-알킬기, 니트릴기, 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기이고,
R12는 수소 원자, C1-4-알킬기 또는 니트릴기이고,
R11및 R12는 위에 언급된 것 외에도 함께 메틸렌 브리지를 나타내고,
R13은 수소 원자이거나 또는 R7과 함께 이중 결합을 나타내고,
R14및 R15는 함께 이중 결합, 옥시란 고리, 티이란 고리, [2,3c]옥사디아졸 고리, [3,2c]이속사졸 고리 또는 [3,2c]피라졸 고리를 나타내고,
Y는 산소 또는 질소 원자이고,
R7, R8, R11, R12, R13, R14및 R15의 물결무늬 선은 이 치환기들이 α- 또는 β-위치가 될 수 있음을 나타낸다.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 A의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 B의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 C의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 D의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 E의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서, 스테로이드가 부분식 F의 스테로이드 고리계를 나타내는 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2이 히드록시기, 포르밀옥시기, 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, [(트랜스-4-부틸시클로헥실)카르보닐]옥시기, 페닐프로피오닐옥시기, 이소-부티릴옥시기, 헵타닐옥시기 또는 운데카닐옥시기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항 내지 제3항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 트리플루오로메틸 또는 히드록시기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항, 제2항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 히드록시기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항, 제2항 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 불소 원자인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항, 제4항, 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록시메틸렌기 또는 포르밀기인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항, 제5항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 원자인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
제1항에 있어서,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-브로모-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α,4-비스(트리플루오로메틸)-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,11β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,11β-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-9α-플루오로-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,11β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스트-4-엔-3-온,
17β,11β-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-9α-플루오로-안드로스트-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-4-클로로-안드로스타-1,4-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-브로모-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α,4-비스(트리플루오로메틸)-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-에스트르-4-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트라-4,9-디엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-4-클로로-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β,4-디히드록시-17α-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-고나-4,9-디엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β,4-디히드록시-17α-펜타플루오로에틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-클로로-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-브로모-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-4-트리플루오로메틸-곤-4-엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-고나-4,9-디엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-고나-4,9-디엔-3-온,
13-에틸-17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-고나-4,9,11-트리엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-7α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-7α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-히드록시메틸렌-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-1α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-1α-메틸-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-메틸-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-메틸-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-시아노-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-시아노-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-포르밀-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-포르밀-5α-안드로스트-2-엔,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[2,3c]옥사디아졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[3,2c]이속사졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-[3,2c]피라졸-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2β,3β-에피티오-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2β,3β-에피티오-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2α,3α-에피티오-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2α,3α-에피티오-5α-안드로스탄,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-옥사-5α-안드로스탄-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-1-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-1-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온,
17β-히드록시-17α-트리플루오로메틸-2-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온 및
17β-히드록시-17α-펜타플루오로에틸-2-메틸-5α-안드로스트-1-엔-3-온인 17α-플루오로알킬 스테로이드.
하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 플루오르화물 존재 하에서 퍼플루오로알킬트리알킬실란((Alk)3SiCnFmHo), 플루오로알킬리튬(LiCnFmHo) 또는 플루오로알킬 그리나드 시약(ZMgCnFmHo)(여기서, n = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, m > 1 및 m + o = 2n, Z는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며, Alk는 C1-4-알킬 라디칼임)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드의 제조 방법.
<화학식 Ⅱ>
상기 식에서, R1, R4, R5, R6및 스테로이드는 제1항에 정의한 바와 동일하다.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드를, 선택적으로 약제 적합성 보강제 및 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
치료 활성 성분으로서 이용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드.
남성의 산아 제한, 남성 및 여성의 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy, HRT) 또는 자궁내막증, 유방암 또는 생식샘저하증과 같은 남성 및 여성의 호르몬 유발성 질병 치료에 대한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 ( Ⅰ)의 17α-플루오로알킬 스테로이드의 용도.
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