ES2272550T3 - 17alfa-fluoralquil-esteroides, procedimiento para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents
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Abstract
17a-Fluoroalquil-esteroides de la fórmula general (I) en la que R1 representa un grupo alquilo C1-4, R2 representa un grupo hidroxi, un grupo OC(O)-R20 ó OR21, significando R20 y R21 un grupo alquilo C1-12, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo con 6 a 15 átomos de C, que puede estar sustituido, o un grupo aril-alquilo C1-4 que en común tiene de 7 a 15 átomos de C y puede estar sustituido en el radical arilo, R3 representa un radical de la fórmula CnF2n+1, siendo n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, R4 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de metileno, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de metileno. STEROID representa un sistema anular esteroidal ABC de las fórmulas parciales A, B, C, D, E y F: pudiéndose encontrar en A y C en la posición 1, 2 un doble enlace adicional y pudiéndose encontrar en B en la posición 8, 9 y en la posición 11, 12 uno o dos dobles enlaces adicionales, R7 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo trifluorometilo, X significa un átomo de oxígeno o dos átomos de hidrógeno, R8 significa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo o etilo, R9 significa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o en común con R10 representa un doble enlace, R10 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o en común con R9 representa un doble enlace, R11 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo nitrilo, o un grupo hidroximetileno o formilo, R12 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo nitrilo, R11 y R12, junto a los significados precedentemente mencionados, significan en común un puente de metileno, R13 significa un átomo de hidrógeno o, en común con R7, un doble enlace, R14 y R15 en común representan un doble enlace, un anillo de oxirano, un anillo de tiirano, un anillo de [2, 3c]oxadiazol, un anillo de [3, 2c]isoxazol o un anillo de [3, 2c]pirazol, Y representa un átomo de oxígeno o nitrógeno, significando las líneas onduladas situadas junto a R7, R8, R11, R12, R13, R14 y R15 que estos sustituyentes pueden estar situados en posición a o a, y estando excluidos los siguientes compuestos: 17a-hidroxi-17a-trifluorometil-androst-4-en-3-ona, 17a-hidroxi-17a-trifluorometil-estr-4-en-3-ona, 17a-hidroxi-17a-trifluorometil-estra-4, 9-dien-3-ona, 17a-hidroxi-17a-trifluorometil-estra-4, 9, 11-trien-3-ona, 13-etil-17a-hidroxi-17a-trifluorometil-gon-4-en-3-ona, 13-etil-17a-hidroxi-17a-trifluorometil-gona-4, 9-dien-3- ona, y 13-etil-17a-hidroxi-17a-trifluorometil-gona-4, 9, 11-trien- 3-ona.
Description
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides,
procedimiento para su preparación, y composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos.
El invento se refiere a
17-metilen-esteroides, a
procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos. Los compuestos conformes al invento
poseen una actividad andrógena.
Se conocen compuestos
perfluoro-alquilados en posición 17 de las series
del estrano y del 13-etil-gonano.
Los compuestos
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9-dien-3-ona
y
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9-dien-3-ona
y
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9,11-trien-3-ona
se describieron en Sci. China, Ser. B: Chem. (1997), 40(3),
294-301, CN 94-11218 y
respectivamente en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(17),
1899-1902. Los compuestos deben tener una actividad
gestágena. La
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona
se ha descrito como producto intermedio en el documento de
solicitud de patente internacional WO 9313122. No se conocen hasta
ahora esteroides pentafluoroetil-alquilados en
posición 17 de las series del estrano y respectivamente del
androstano.
El presente invento pone a disposición
17\alpha-fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo
C_{1-4},
R^{2} representa un grupo hidroxi, un grupo
OC(O)-R^{20} ó OR^{21}; significando
R^{20} y R^{21} un grupo alquilo C_{1-12}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo o un
grupo aril-alquilo C_{1-4},
R^{3} representa un radical de la fórmula
C_{n}F_{2n+1}, siendo n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno,
R^{5} y R^{6} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno.
STEROID representa un sistema anular esteroidal
ABC de las fórmulas parciales A, B, C, D, E y F
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose encontrar en A y C en la
posición 1,2 un doble enlace adicional y pudiéndose encontrar en B
en la posición 8,9 y en la posición 11,12 uno o dos dobles enlaces
adicionales,
R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
trifluorometilo,
X significa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{8} significa un átomo de hidrógeno, o un
grupo metilo o etilo,
R^{9} significa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno, o en común con R^{10} representa un doble
enlace,
R^{10} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o en común con R^{9}
representa un doble enlace,
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo nitrilo, o un
grupo hidroximetileno o formilo,
R^{12} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo nitrilo,
R^{11} y R^{12}, junto a los significados
precedentemente mencionados, significan en común un puente de
metileno,
R^{13} significa un átomo de hidrógeno, o en
común con R^{7} un doble enlace,
R^{14} y R^{15} en común representan un
doble enlace, un anillo de oxirano, un anillo de tiirano, un anillo
de [2,3c]oxadiazol, un anillo de [3,2c]isoxazol o un
anillo de [3,2c]pirazol,
Y representa un átomo de oxígeno o
nitrógeno,
significando las líneas onduladas situadas junto
a R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} que estos sustituyentes pueden estar situados en posición
\alpha o \beta, y estando excluidos los siguientes
compuestos:
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9-dien-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9-dien-3-ona,
y
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9,11-trien-3-ona.
Los compuestos conformes al invento poseen una
actividad andrógena.
Como "grupo alquilo
C_{1-4}" se entiende, en el sentido del
presente invento, un radical alquilo ramificado o lineal con 1 a 4
átomos de carbono. Como ejemplos se han de mencionar un grupo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo o terc.-butilo.
Como grupo "alquilo
C_{1-12}" se entiende, en el sentido del
presente invento, un radical alquilo ramificado o lineal con 1 a 12
átomos de carbono. Como ejemplos se han de mencionar un grupo
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, terc.-butilo, n-pentilo,
i-pentilo, n-hexilo,
2-metil-pentilo,
3-metil-pentilo,
2,2-dimetil-butilo,
2,3-dimetil-butilo, o un grupo
octilo, nonilo, decilo o undecilo.
El grupo "cicloalquilo
C_{3-8}" precedentemente mencionado significa,
conforme al invento, un grupo mono- o bi-cíclico
tal como por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Por el concepto de "grupo arilo" se
entiende, en el sentido de la presente solicitud, un radical arilo
sustituido o sin sustituir con 6 a 15 átomos de carbono, por
ejemplo un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, tal como un
grupo halógeno-fenilo o un grupo
nitro-fenilo, o un grupo naftilo.
Por el concepto de "grupo
aril-alquilo C_{1-4}" se
entiende, en el sentido de la presente solicitud, un radical
alquilo sustituido con un radical arilo, que tienen en común de 7 a
15 átomos de carbono, pudiendo el radical arilo llevar otros
sustituyentes, tales como por ejemplo un átomo de halógeno. Ejemplos
de éste son un grupo bencilo libre o sustituido con radicales
aromáticos, tal como un grupo bencilo o un grupo
halógeno-bencilo.
Por el concepto de "un átomo de halógeno"
se entiende, en el marco del presente invento, un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo.
El radical de la fórmula C_{n}F_{2n+1},
siendo n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, puede ser un radical fluoroalquilo
ramificado o lineal con 1 a 6 átomos de carbono, siendo ejemplos de
éste un grupo trifluorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoro-n-propilo o
heptafluoro-iso-propilo, siendo
preferidos conforme al invento un grupo trifluorometilo o un grupo
pentafluo-
roetilo.
roetilo.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial A, R_{7} significa
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo
hidroxi, R^{10} significa preferiblemente un átomo de hidrógeno o
un grupo hidroxi y R^{9} significa preferiblemente un átomo de
hidrógeno o un átomo de flúor.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial B, R_{7} significa
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo
hidroxi y R_{8} significa preferiblemente un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial C, R_{7} significa
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo
hidroxi y R^{11} significa preferiblemente un grupo
hidroximetileno o un grupo formilo o R^{11} y R^{12} representan
en común un doble enlace.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial D, R_{7} significa
preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo
hidroxi, R_{8} significa preferiblemente un átomo de hidrógeno o
un grupo metilo y R^{13} y R_{7} significan preferiblemente en
común un doble enlace e Y significa preferiblemente un átomo de
oxígeno.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial E, R_{8} significa
preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y R^{14}
y R^{15} representan preferiblemente en común un anillo de
tiirano o un anillo de [3,2c]pirazol.
Cuando STEROID representa un sistema anular
esteroidal de la fórmula parcial F, R^{11} significa
preferiblemente un grupo alquilo C_{1-4} o un
grupo nitrilo.
R^{1} significa preferiblemente un grupo
metilo.
R^{2} significa preferiblemente un grupo
hidroxi, un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo
propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo
[(trans-4-butilciclohexil)carbonil]oxi,
un grupo fenilpropioniloxi, un grupo
iso-butiriloxi, un grupo heptanoíloxi o un grupo
undecanoíloxi.
R^{3} significa preferiblemente un grupo
trifluorometilo o un grupo pentafluoroetilo.
Se exponen seguidamente
17\alpha-fluoroalquil-esteroides
especialmente preferidos:
- 1) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-androst-4-en-3-ona,
- 2) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 3) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona,
- 4) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-bromo-androst-4-en-3-ona,
- 5) 17\beta-hidroxi-17\alpha,4-bis(trifluorometil)-androst-4-en-3-ona,
- 6) 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 7) 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-9\alpha-fluoro-androst-4-en-3-ona,
- 8) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 9) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 10) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 11) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 12) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 13) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 14) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-androst-4-en-3-ona,
- 15) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 16) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona,
- 17) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-androst-4-en-3-ona,
- 18) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 19) 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 20) 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-9\alpha-fluoro-androst-4-en-3-ona,
- 21) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 22) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 23) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 24) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 25) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 26) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 27) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 28) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
- 29) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona,
- 30) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-bromo-estr-4-en-3-ona,
- 31) 17\beta-hidroxi-17\alpha,4-bis(trifluorometil)-estr-4-en-3-ona,
- 32) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 33) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 34) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona,
- 35) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 36) 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona,
- 37) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-estr-4-en-3-ona,
- 38) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-estr-4-en-3-ona,
- 39) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
- 40) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 41) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 42) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 43) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 44) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-gon-4-en-3-ona,
- 45) 13-etil-17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
- 46) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gon-4-en-3-ona,
- 47) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 48) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 49) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona,
- 50) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gon-4-en-3-ona,
- 51) 13-etil-17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona,
- 52) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-gon-4-en-3-ona,
- 53) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-gon-4-en-3-ona,
- 54) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
- 55) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 56) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 57) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 58) 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 59) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 60) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 61) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 62) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 63) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona,
- 64) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona,
- 65) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 66) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 67) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-1\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 68) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-1\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 69) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-2-eno,
- 70) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androst-2-eno,
- 71) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-metil-5\alpha-androst-2-eno,
- 72) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-metil-5\alpha-androst-2-eno,
- 73) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-ciano-5\alpha-androst-2-eno,
- 74) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-ciano-5\alpha-androst-2-eno,
- 75) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-formil-5\alpha-androst-2-eno,
- 76) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-formil-5\alpha-androst-2-eno,
- 77) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[2,3c]oxadiazol-5\alpha-androstano,
- 78) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[2,3c]oxadiazol-5\alpha-androstano,
- 79) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[3,2c]isoxazol-5\alpha-androstano,
- 80) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[3,2c]isoxazol-5\alpha-androstano,
- 81) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[3,2c]pirazol-5\alpha-androstano,
- 82) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[3,2c]pirazol-5\alpha-androstano,
- 83) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\beta,3\beta-epitio-5\alpha-androstano,
- 84) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\beta,3\beta-epitio-5\alpha-androstano,
- 85) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\alpha,3\alpha-epitio-5\alpha-androstano,
- 86) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\alpha,3\alpha-epitio-5\alpha-androstano,
- 87) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona,
- 88) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona,
- 89) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 90) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 91) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-1-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 92) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-1-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 93) 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona y
- 94) 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
Un objeto adicional del presente invento es el
procedimiento para la preparación de
17\alpha-fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I), en el que compuestos de la fórmula
general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y STEROID tienen los significados dados en la
reivindicación 1, se hacen reaccionar, en presencia de un fluoruro,
con
perfluoroalquil-trialquil-silanos,
(Alk)_{3}SiC_{n}F_{2n+1}, o con
fluoroalquil-litio, LiC_{n}F_{2n+1} y
respectivamente con reactivos de
fluoroalquil-Grignard ZMgC_{n}F_{2n+1}, siendo
n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m > 1 y m+o = 2n, siendo Z un átomo de
cloro, bromo o yodo, y siendo Alk un radical alquilo
C_{1-4}.
La introducción de la cadena de
17\alpha-alquilo fluorado se puede efectuar
mediante una reacción por adición de
(perfluoroalquil)trimetil-silanos en
presencia de un fluoruro (reactivo de Rupperts y sus homólogos, J.
Org. Chem. 1991, 56, 984-989), o mediante una
reacción por adición de un fluoroalquil-litio y
respectivamente de reactivos de
fluoroalquil-Grignard con el grupo
17-oxo de la fórmula general II. La introducción de
cadenas de 17\alpha-perfluoroalquilo se puede
efectuar mediante una reacción por adición de un
perfluoroalquil-litio con el grupo
17-oxo de la fórmula general II (Tetr. Lett. 1985,
26, 5243; J. Org. Chem. 1987, 52, 2481).
\newpage
Los sustituyentes R^{4}, R^{5} y R^{6}
mencionados en la fórmula general II se introducen en el anillo D
de un esteroide favorablemente antes de la introducción de la cadena
de 17\alpha-alquilo fluorado, de acuerdo con
métodos conocidos para un experto en la especialidad.
Para la preparación de los compuestos de la
fórmula general II con las estructuras parciales A hasta F puede
hacerse uso de conocidos entramados fundamentales de esteroides.
Se pueden utilizar los siguientes entramados
fundamentales de esteroides, por ejemplo:
Para el entramado fundamental de esteroide A:
Androst-4-en-3,17-diona
y deshidroepiandrosterona.
Para el entramado fundamental de esteroide B:
19-nortestosterona y
3,3-dimetoxi-estr-5(10)-17-ona
(documento de patente de la República Democrática Alemana DD
79-213049).
Para los entramados fundamentales de esteroides
C, D y respectivamente E: Epiandrosterona.
Para el entramado fundamental de esteroide F:
5\alpha-androst-2-en-17-ona
a partir de epiandrosterona (documento de patente de los EE.UU.
US-A 3.098.851).
Los grupos funcionales contenidos en las
estructuras parciales de los materiales de partida para los
entramados fundamentales de esteroides A hasta F, se pueden
proteger eventualmente de acuerdo con métodos conocidos para un
experto en la especialidad.
Así, grupos ceto en los materiales de partida de
las estructuras parciales A hasta F se pueden proteger como cetales
o tioacetales de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la
especialidad.
La introducción de los sustituyentes R^{7}
hasta R^{15} en las estructuras parciales A hasta F puede
efectuarse tanto antes como también después de la incorporación de
la cadena de 17\alpha-alquilo fluorado de acuerdo
con métodos conocidos para un experto en la especialidad.
Los compuestos conformes al invento poseen una
actividad andrógena, como lo ilustran las siguientes afinidades de
fijación a receptores (RBA) al receptor de andrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados de los ensayos abren para los
compuestos conformes al invento de la fórmula general (I) numerosas
y variadas posibilidades para el control de la fertilidad en
varones, para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) en varones
y mujeres o para el tratamiento de enfermedades debidas a causas
hormonales en varones y mujeres, tales como por ejemplo
endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.
Son objeto del presente invento, por lo tanto,
también composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un
17\alpha-fluoroalquil-esteroide de
la fórmula general (I) eventualmente en común con sustancias
coadyuvantes y de soporte farmacéuticamente compatibles.
Estas/os composiciones farmacéuticas y
medicamentos se pueden prever para la aplicación por vía oral,
rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, intravenosa o
intramuscular. Ellos, junto a usuales agentes de vehículo y
dilución, contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general
I.
Los medicamentos del invento se preparan de una
manera conocida junto con los usuales materiales de soporte o
agentes diluyentes, sólidos o líquidos, y con las sustancias
coadyuvantes técnicas - farmacéuticas, utilizadas usualmente, de
manera correspondiente al modo deseado de aplicación con una
dosificación apropiada. Las formulaciones preferidas consisten en
una forma de administración, que es apropiada para la aplicación por
vía oral. Tales formas de administración son por ejemplo tabletas,
tabletas con película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos,
soluciones o suspensiones o también formas de depósito (de
liberación retardada).
Evidentemente, entran en consideración también
formulaciones parenterales tales como soluciones inyectables.
Además, se han de mencionar como formulaciones, por ejemplo, también
supositorios y agentes para la administración por vía vaginal.
Unas tabletas correspondientes pueden obtenerse,
por ejemplo, por mezcladura de la sustancia activa con sustancias
coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales
como dextrosa, azúcares, sorbita, manita, una
poli(vinilpirrolidona), agentes disgregantes tales como
almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como
almidones o gelatinas, agentes de deslizamiento o lubricantes tales
como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un
efecto de liberación retardada, tales como carboxilpolimetileno,
carboxilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa
o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden consistir
también en varias capas.
De manera correspondiente, se pueden preparar
grageas mediante revestimiento de núcleos, preparados de una manera
análoga a las tabletas, con agentes usualmente utilizados en
revestimientos para grageas, por ejemplo una
poli(vinilpirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco,
óxido de titanio o un azúcar. En tal caso, también la envoltura de
las grageas puede consistir en varias capas, pudiéndose utilizar las
sustancias coadyuvantes arriba mencionadas en el caso de las
tabletas.
Las soluciones o suspensiones con los compuestos
conformes al invento de la fórmula general I pueden contener
adicionalmente agentes mejoradores del sabor tales como sacarina,
ciclamato o azúcares, así como p.ej. sustancias aromatizantes tales
como vainillina o extracto de naranja. Ellas pueden contener además
sustancias coadyuvantes de suspensión tales como
carboximetilcelulosa de sodio o sustancias conservantes tales como
p-hidroxi-benzoatos.
Las cápsulas que contienen compuestos de la
fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el o
los compuesto(s) de la fórmula general I con un vehículo
inerte tal como lactosa o sorbita, y encapsulándolos dentro de
cápsulas de gelatina.
Supositorios apropiados se pueden preparar por
ejemplo por mezcladura con agentes de vehículo previstos para ello,
tales como grasas neutras o un poli(etilenglicol) o bien sus
derivados.
Los siguientes Ejemplos explican el presente
invento, sin limitarlo.
Ejemplo comparativo
1
10 g de
3\beta-acetoxi-deshidroepiandrosterona
se disuelven en 300 ml de THF (tetrahidrofurano) y se mezclan con
0,5 g de fluoruro de tetrabutil-amonio. Mediando
agitación a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota con
lentitud 15 ml de
trifluorometil-trimetil-silano y se
agita durante 3 horas. Luego se añaden 200 ml de una solución
semiconcentrada de hidrogeno-carbonato de sodio y el
THF se separa por destilación en vacío. El residuo se extrae tres
veces con 100 ml del éster etílico de ácido acético. Los extractos
orgánicos reunidos se secan, se concentran por evaporación y se
cromatografían en presencia de gel de sílice. Se obtienen 12 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-androst-5-eno.
12 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluoro-metil-androst-5-eno
se disuelven en 100 ml de THF y se mezclan a la temperatura
ambiente con 20 ml de ácido fluorhídrico al 30%. Después de 3 horas
se vierte sobre 200 ml de una solución al 12% de amoníaco, se extrae
con 3 veces 100 ml de acetato de etilo, los extractos orgánicos se
secan y se concentran por evaporación. Se obtienen 9 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-5-eno,
que se disuelven en 300 ml de metanol y se mezclan con 6 g de
hidróxido de potasio. Después de haber agitado durante 30 minutos a
la temperatura ambiente, se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, y
el metanol se elimina en vacío. El residuo se extrae con 4 veces
100 ml del éster etílico de ácido acético, y los extractos orgánicos
reunidos se secan y se concentran por evaporación. Se obtienen 7,5
g de
3\beta,17\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-5-eno,
que se calientan a reflujo durante 3 horas con 80 ml de
ciclohexanona, 5 g de triisopropanolato de aluminio y 250 ml de
tolueno. Se deja enfriar, se mezcla con 200 ml de una solución 2 N
de tartrato de sodio y potasio, se separa la fase orgánica y se
extrae posteriormente con 2 veces 100 ml del éster etílico de ácido
acético. Los extractos orgánicos reunidos se concentran por
evaporación, el residuo se purifica por cromatografía y se
cristaliza a partir de metanol. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN
(DMSO-D6): 0,89 (s, 3H, H-18), 1,15
(s, 3H, H-19), 5,62 (s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
2
7 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona
se hierven a reflujo durante 30 minutos con 8,5 g de cloranilo en
200 ml de terc.-butanol. Se deja enfriar y se concentra por
evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice. Para la purificación adicional, se
recristaliza a partir de una mezcla de diclorometano y hexano. Se
obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-4,6-dien-3-ona.
^{1}H-RMN: 1,04 (s, 3H,
H-18), 1,13 (s, 3H, H-19), 5,69 (s,
1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6,
H-7)
^{19}F-RMN: -75,3
\newpage
A una solución de yoduro de metilmagnesio
(preparada a partir de 2,5 g de magnesio y 6,4 ml de yoduro de
metilo en 80 ml de dietil-éter) se le añaden 80 ml de THF, se
enfría a -5ºC, y se añade 1 g de acetato de cobre monohidrato,
disuelto en 50 ml de THF. Se enfría a -20ºC, luego se añade gota a
gota una solución de 5 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-4,6-dien-3-ona
en 80 ml de THF. Después de 2 horas se vierte sobre una mezcla de
hielo con agua y ácido sulfúrico 2 N y se extrae con 3 veces 80 ml
de acetato de etilo. El extracto orgánico se seca y se concentra por
evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice. Para la purificación adicional, se recristaliza a partir de
acetato de etilo. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-androst-4-en-
3-ona.
3-ona.
^{1}H-RMN: 0,77 (d, J=7Hz, 3H,
H-7-metilo), 0,99 (s, 3H,
H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 5,73 (m,
1H, H-4)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
3
Etapa
1
2 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona
se disuelven en 120 ml de metanol así como en 70 ml de THF y se
mezclan a 10ºC con 20 ml de una solución de peróxido de hidrógeno
(al 35%). Mediando agitación se añaden 5 ml de una solución al 10%
de hidróxido de sodio, y se agita durante 3 horas. La solución de
reacción se concentra por evaporación hasta dejar 50 ml, luego se
mezcla con 50 ml de diclorometano y 25 ml de agua, y la fase
orgánica se separa. Se lava con una solución semiconcentrada de un
tiosulfato, se seca y se concentra por evaporación hasta sequedad.
El residuo obtenido consiste en una mezcla de 4\alpha,5\alpha- y
respectivamente 4\beta,5\beta-epóxidos y se
emplea en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Etapa
2
2 g de la mezcla de epóxidos (Etapa 1) se
disuelven en 200 ml de acetona y se mezclan a 5ºC con 12 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Después de 2 horas se neutraliza con una
solución de carbonato de sodio y la acetona se elimina. El residuo
se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se
concentran por evaporación. Después de una cristalización a partir
de una mezcla de diclorometano y hexano, se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN: 0,99 (s, 3H,
H-18), 1,24 (s, 3H, H-19)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
4
2 g de la mezcla de epóxidos (Etapa 1,
preparación de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona)
se disuelven en 20 ml de ácido acético, que contienen 2% en volumen
de ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja reposar a 10ºC
durante 24 h. Después de esto, se mezcla con 200 ml del éster
etílico de ácido acético y se neutraliza con una solución de
carbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra por
evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice y se cristaliza a partir de una mezcla del éster etílico de
ácido acético y de hexano.
^{1}H-RMN: 0,99 (s, 3H,
H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 6,10 (s,
1H, 4-OH)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
5
2 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona
se agitan a 85ºC durante 60 horas con 1,8 g de DDQ en 60 ml de
tolueno. Se separa por filtración con respecto del precipitado, se
lava posteriormente con tolueno y el material filtrado se concentra
por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice y se recristaliza a partir del éster etílico de ácido
acético.
\newpage
^{1}H-RMN: 1,02 (s, 3H,
H-18), 1,24 (s, 3H, H-19), 6,07 (m,
1H, H-4), 6,22 (dd, J = 1,6, 10 Hz, 1H,
H-2), 7,04 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1)
^{19}F-RMN: -75,4
Ejemplo
6
Preparación a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona
de una manera análoga a la prescripción para la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona.
^{1}H-RMN: 1,02 (s, 3H,
H-18), 1,31 (s, 3H, H-19), 6,36 (d,
J = 10 Hz, 1H, H-2) 7,07 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1)
^{19}F-RMN: -75,8
Ejemplo
7
Etapa
1
10 g de
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
(preparación: Steroids 1963, 317) se disuelven en 200 ml de acetona
y se oxidan a -20ºC con 15 ml de ácido cromosulfúrico 8 N. Después
de haberse terminado la reacción, se añaden 10 ml de metanol y se
deja calentar a la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminan
en vacío y el residuo se mezcla con 300 ml de agua, precipitando el
producto. Se filtra con succión y se obtienen 6,5 g de
7\alpha-metil-estr-4-en-3,17-diona.
Etapa
2
5 g de
7\alpha-metil-estr-4-eno-3,17-diona
se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan con 3 ml de
etanoditiol. Se añaden 1,5 ml de trifluoruro de boro
dietil-eterato y se agitan a la temperatura ambiente
durante 2 horas, separándose por cristalización el producto. Se
filtra con succión y se obtienen 6 g de
3,3-etilenditio-7\alpha-metil-estr-4-en-17-ona.
Etapa
3
5 g de
3,3-etilenditio-7\alpha-metil-estr-4-en-17-ona
se mezclan a la temperatura ambiente en 150 ml de THF con 0,25 g de
fluoruro de tetrabutil-amonio y se añaden gota a
gota con lentitud 8 ml de
trifluorometil-trimetilsilano. Después de haber
agitado durante 3 horas, se añaden 200 ml de una solución
semiconcentrada de hidrógeno-carbonato de sodio y
el THF se separa por destilación en vacío. El residuo se extrae tres
veces con 100 ml del éster etílico de ácido acético. Los extractos
orgánicos reunidos se secan, se concentran por evaporación y se
cromatografían en presencia de gel de sílice. Se obtienen 3 g de
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-3,3-etilenditio-7\alpha-metil-estr-4-eno.
3 g de
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-3,3-etilen-ditio-7\alpha-metil-estr-4-eno
se disuelven en 40 ml de THF y se mezclan a la temperatura ambiente
con 5 ml de ácido fluorhídrico al 30%. Después de 3 horas se vierte
sobre 200 ml de una solución al 12% de amoníaco, se extrae con 3
veces 100 ml de acetato de etilo, los extractos orgánicos se secan
y se concentran por evaporación. El residuo se recoge en 100 ml de
metanol al 95%, se mezcla con 9 ml de yoduro de metilo así como con
2,5 g de carbonato de calcio y se calienta a reflujo durante 20
horas. Después del enfriamiento, se filtra con succión y el material
filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice y se cristaliza a
partir de una mezcla de diclorometano y hexano. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN
(D6-DMSO): 0,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H,
7-metilo), 0,93 (s, 3H, H-18), 5,71
(s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -75,5
\newpage
Ejemplo
8
Etapa
1
10 g de
3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona
se disuelven en 300 ml de THF y se mezclan con 0,5 g de fluoruro de
tetrabutil-amonio. Mediando agitación a la
temperatura ambiente, se añaden gota a gota con lentitud 15 ml de
trifluorometil-trimetil-silano y se
agita durante 3 horas. Luego se añaden 200 ml de una solución
semiconcentrada de hidrógeno-carbonato de sodio y
el THF se separa por destilación en vacío. El residuo se extrae tres
veces con 100 ml del éster etílico de ácido acético. Los extractos
orgánicos reunidos se secan y se concentran por evaporación. Se
obtiene el
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-3,3-dimetoxi-estr-5(10)-eno.
12 g de
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-3,3-dimetoxi-estr-5(10)-eno
se disuelven en 100 ml de THF y se mezclan a la temperatura
ambiente con 20 ml de ácido fluorhídrico al 30%. Después de 24
horas, se vierte sobre 200 ml de una solución al 12% de amoníaco,
se extrae con 3 veces 100 ml de acetato de etilo, los extractos
orgánicos se secan y se concentran por evaporación. El residuo se
purifica por cromatografía en presencia de gel de sílice, y se
obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,00
(s, 3H, H-18), 5,82 (s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -75,1
Etapa
2
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona.
El residuo obtenido consiste en una mezcla de 4\alpha,5\alpha-
y respectivamente 4\beta,5\beta-epóxidos, y se
emplea sin ninguna purificación adicional en la etapa siguiente.
Etapa
3
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMNv(CDCl_{3}):
1,00 (s, 3H, H-18)
^{19}F-RMN: -75,3
Etapa
4
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,00
(s, 3H, H-18), 6,1 (s, 1H, 4-OH)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
9
20 g de
3,3-etilenditio-androst-4-en-17-ona
se suspenden en 600 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC mediando
agitación. Se añaden 48 g de yoduro de pentafluoroetilo, luego se
añaden gota a gota con lentitud 76 ml de una solución 1,5 M de un
complejo de metil-litio y de bromuro de litio en
dietil-éter. Se agita durante 2 horas a -78ºC y luego se vierte
sobre 2 l de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con el
éster etílico de ácido acético, se seca y se concentra por
evaporación.
El residuo se recoge en 500 ml de metanol al
95%, se mezcla con 72 ml de yoduro de metilo así como con 20 g de
carbonato de calcio y se calienta a reflujo durante 20 horas.
Después del enfriamiento se filtra con succión y el material
filtrado se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice y se recristaliza a
partir del éster etílico de ácido acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoro-etil-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,99
(s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19),
5,74 (s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119 (2F, CF_{2})
Ejemplo
10
Etapa
1
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona.
El residuo obtenido consiste en una mezcla de 4\alpha,5\alpha-
y respectivamente 4\beta,5\beta-epóxidos y se
emplea en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Etapa
2
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,99
(s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H,
H-19)
^{19}F-RMN: -77,4 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Etapa
3
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,98
(s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19),
6,09 (s, 1H, 4-OH)
^{19}F-RMN: -77,4 (3F,
CF_{3}), -119,5 (2F, CF_{2})
Ejemplo
11
Etapa
1
1 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona
se hierve a reflujo durante 30 minutos con 1,2 g de cloranilo en 50
ml de terc.-butanol. Se deja enfriar y se concentra por evaporación
hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,04
(s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19),
5,68 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6,
H-7)
^{19}F-RMN: -77,4 (3F,
CF_{3}), -119,0 (2F, CF_{2})
A una solución de yoduro de
metil-magnesio (preparada a partir de 5 g de
magnesio y 13 ml de yoduro de metilo en 150 ml de dietil-éter) se
le añaden 160 ml de THF, se enfría a -5ºC y se añaden 2 g de acetato
de cobre monohidrato, disueltos en 100 ml de THF. Se enfría a -20ºC
y luego se añade gota a gota una solución de 10 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androsta-4,6-dien-3-ona
en 120 ml de THF. Después de 2 horas se vierte sobre una mezcla de
hielo con agua y ácido sulfúrico 2 N y se extrae con 3 veces 80 ml
de acetato de etilo. El extracto orgánico se seca y se concentra
por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice. Para la purificación ulterior, se recristaliza a partir de
acetato de etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,78
(d, J = 8Hz, 3H, H-7Me), 1,01 (s, 3H,
H-18), 1,21 (s, 3H, H-19), 5,74 (s,
1H, H-4)
^{19}F-RMN: -77,4 (3F,
CF_{3}), -119,3 (2F, CF_{2})
Ejemplo
12
20 g de
3,3-dimetoxi-estr-5(10)-en-17-ona
se disuelven en 600 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC mediando
agitación. Se añaden 48 g de yoduro de pentafluoroetilo, luego se
añaden gota a gota con lentitud 76 ml de una solución 1,5 M de un
complejo de metil-litio y de bromuro de litio en
dietil-éter. Se agita durante 2 horas a -78ºC y luego se vierte
sobre 2 l de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se extrae con el
éster etílico de ácido acético, se seca y se concentra por
evaporación.
El residuo se cromatografía en presencia de gel
de sílice y se recristaliza a partir del éster etílico de ácido
acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,02
(s, 3H, H-18), 5,83 (s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
13
La
3,3-etilenditio-7\alpha-metil-estr-4-en-17-ona
(véase la preparación de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona)
se hace reaccionar, de una manera análoga a como se señala
precedentemente, con una mezcla de yoduro de pentafluoroetilo y un
complejo de metil-litio y de bromuro de litio. El
producto bruto se recoge en 500 ml de metanol al 95%, se mezcla con
72 ml de yoduro de metilo así como con 20 g de carbonato de potasio
y se calienta a reflujo durante 20 horas. Después del enfriamiento,
se filtra con succión y el material filtrado se concentra por
evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia
de gel de sílice y se recristaliza a partir del éster etílico de
ácido acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,77
(d, J = 8 Hz, 3H, H-7Me), 1,02 (s, 3H,
H-18), 5,84 (s, 1H, H-4)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
14
Etapa
1
La preparación se efectúa de una manera análoga
a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4\xi,5\xi-epoxi-androstan-3-ona.
El residuo obtenido consiste en una mezcla de 4\alpha,5\alpha-
y respectivamente 4\beta,5\beta-epóxidos y se
emplea en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Etapa
2
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,00
(s, 3H, H-18), 6,10 (s, 1H,
4-OH)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
15
La preparación se efectúa a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4\xi,5\xi-epoxi-estran-3-ona
de una manera análoga a la de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,01
(s, 3H, H-18)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
16
Etapa
1
10 g de
3\beta-acetoxi-epiandrosterona se
disuelven en 300 ml de THF y se mezclan con 0,5 g de fluoruro de
tetrabutil-amonio. Mediando agitación a la
temperatura ambiente, se añaden gota a gota con lentitud 15 ml de
trifluorometiltrimetilsilano y se agita durante 3 horas. Luego se
añaden 200 ml de una solución semiconcentrada de
hidrógeno-carbonato de sodio y el THF se separa por
destilación en vacío. El residuo se extrae tres veces con 100 ml
del éster etílico de ácido acético. Los extractos orgánicos reunidos
se secan, se concentran por evaporación y se cromatografían en
presencia de gel de sílice. Se obtienen 9 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstano.
Etapa
2
9 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstano
se disuelven en 100 ml de THF y se mezclan a la temperatura
ambiente con 20 ml de ácido fluorhídrico al 30%. Después de 3 horas
se vierte sobre 200 ml de una solución al 12% de amoníaco, se extrae
con 3 veces 100 ml de acetato de etilo, los extractos orgánicos se
secan y se concentran por evaporación. Se obtienen 7 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstano.
Etapa
3
7 g de
3\beta-acetoxi-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstano
se disuelven en 300 ml de metanol y se mezclan con 6 g de hidróxido
de potasio. Después de haber agitado durante 30 minutos a la
temperatura ambiente, se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N y el
metanol se elimina en vacío. El residuo se extrae por agitación con
4 veces 100 ml del éster etílico de ácido acético y los extractos
orgánicos reunidos se secan y se concentran por evaporación. Se
obtienen 4,5 g de
3\beta,17\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstano.
Etapa
4
El producto obtenido en la Etapa 3 se oxida a
0ºC en 50 ml de acetona con 9 ml de ácido cromosulfúrico 8 N.
Después de haberse terminado la reacción, se añaden 2 ml de metanol
así como 50 ml de agua y la acetona se elimina en vacío,
precipitando el producto. Se filtra con succión y se lava con agua.
Para la purificación, se cromatografía y se cristaliza a partir del
éster etílico de ácido acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstan-3-ona.
H-RMN (CDCl_{3}): 0,96 (s, 3H,
H-18), 1,02 (s, 3H, H-19)
^{19}F-RMN: -75,4
Ejemplo
17
Etapa
1
10 g de epiandrosterona se disuelven en 75 ml de
DMF (dimetil-formamida) y 20 ml de piridina, y se
mezclan con 10 ml de
trimetil-cloro-silano. Después de 3
horas se vierte en 300 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se filtra con
succión, se lava con agua y se obtienen 15 g de la
3\beta-trimetilsililoxi-5\alpha-androstan-17-ona.
Etapa
2
15 g de
3\beta-trimetilsililoxi-5\alpha-androstan-17-ona
se disuelven en 300 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC. Se
añaden 14 g de yoduro de pentafluoroetilo y luego se añaden gota a
gota 38 ml de una solución 1,5 M de un complejo de
metil-litio y de bromuro de litio en dietil-éter. Se
deja en agitación durante 1 hora y se vierte sobre 1 l de una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio,
se extrae con el éster etílico de ácido acético y se concentra por
evaporación. El residuo se recoge en 100 ml de THF y se mezcla con 8
g de fluoruro de tetrabutil-amonio. Después de 30
minutos se añaden 200 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y el THF se elimina en
vacío, precipitando la sustancia. Se filtra con succión y se lava
con agua. Se obtienen 13 g de
3\beta,17\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstano.
Etapa
3
10 g de
3\beta,17\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstano
se oxidan a 0ºC en 100 ml de acetona con 16 ml de ácido
cromosulfúrico 8 N. Se añaden 3 ml de metanol y 100 ml de agua, y la
acetona se elimina en vacío, separándose por cristalización el
producto. Se filtra con succión y se lava con agua. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoro-etil-5\alpha-androstan-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,96
(s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H,
H-19)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,3 (2F, CF_{2})
Ejemplo
18
4 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstan-3-ona
se mezclan en 150 ml de tolueno con 3,2 g de hidruro de sodio y 8
ml del éster etílico de ácido fórmico. Después de 24 horas se
hidroliza cuidadosamente con agua. Se acidifica con ácido
clorhídrico 5 N, se separa la fase orgánica, se seca y se concentra
por evaporación. Para la purificación se cromatografía en presencia
de gel de sílice y se cristaliza a partir de una mezcla de acetona
y hexano. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,76
(s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19),
8,62 (m, 1H, H-2-CHO)
^{19}F-RMN: -75,2
Ejemplo
19
El compuesto se obtiene de una manera análoga a
la del Ejemplo 17 [?] a partir de la
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstan-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,77
(s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19),
8,62 (m, 1H, H-2-CHO)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
20
1 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona
se calienta a reflujo durante 30 minutos en 50 ml de etanol
mediando adición de 0,3 ml de hidrato de hidrazina. Luego se
concentra por evaporación, se precipita con agua y se filtra con
succión. El producto se purifica por cristalización a partir de una
mezcla de terc.-butil-metil-éter y hexano. Se
obtiene el
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[3,2c]pirazol-5\alpha-androstano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,74
(s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H,
H-19)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
21
Se obtiene de una manera análoga a la del
compuesto del Ejemplo 19 a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,74
(s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H,
H-19)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,3 (2F, CF_{2})
\newpage
Ejemplo
22
10 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstan-3-ona
se mezclan mediando agitación en 200 ml de THF con 9 g de
hidrobromuro-perbromuro de piridinio. Después de 15
minutos se añaden 250 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrae con
cloroformo, se seca y se concentra por evaporación. El residuo se
calienta a reflujo durante 6 horas con 10 g de carbonato de litio y
20 g de bromuro de litio en 100 ml de DMF. Se deja enfriar, se
diluye con 500 ml de tolueno, se lava con agua, se seca y se
concentra por evaporación. Para la purificación se cromatografía en
presencia de gel de sílice y se recristaliza a partir del éster
etílico de ácido acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluoro-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,98
(s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19),
5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz,
1H,
H-1)
H-1)
^{19}F-RMN: -75,3
Ejemplo
23
Se obtiene de una manera análoga a la del
Ejemplo 21 a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstan-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,98
(s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19),
5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10Hz,
1H,
H-1)
H-1)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
Ejemplo
24
4 g de
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-1-en-3-ona
se hacen reaccionar en 200 ml de ácido acético al 90% con 30 g de
tetraacetato de plomo y 280 mg de tetróxido de osmio. Después de 24
horas a la temperatura ambiente, se diluye con 500 ml de agua y se
extrae tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se
alcalinizan con una solución 2 N de hidróxido de sodio y se extraen
tres veces con 200 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio.
Las fases acuosas reunidas se acidifican con ácido clorhídrico 5 N
y se extraen tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas reunidas
se secan y se concentran por evaporación.
El residuo se disuelve en 80 ml de THF y en 80
ml de metanol. Mediando agitación se añaden consecutivamente una
solución de 1 g de hidrógeno-carbonato de sodio en
75 ml de agua y 4,2 g de borohidruro de sodio. Después de 2 horas
se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se extrae con el
éster etílico de ácido acético, se seca y se concentra por
evaporación. Para la purificación se cromatografía en presencia de
gel de sílice y se recristaliza a partir del éster etílico de ácido
acético. Se obtiene la
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-oxa-5\alpha-androst-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,94
(s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19),
2,22 (dd, J = 19,1, 13,1 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J
= 18,7, 5,8 Hz, 1H, H-4), 3,92 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1), 4,21 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1)
^{19}F-RMN: -75,4
Ejemplo
25
Se obtiene de una manera análoga a la del
Ejemplo 23 a partir de
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,94
(s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19),
2,22 (dd, J = 19,1, 13,0 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J
= 19,1, 6,2 Hz, 1H, H-4), 3,93 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1), 4,22 (d, J = 10 Hz, 1H,
H-1)
^{19}F-RMN: -77,3 (3F,
CF_{3}), -119,2 (2F, CF_{2})
\newpage
Ejemplo
26
Etapa
1
10 g de
5\alpha-androst-2-en-17-ona
(preparación de acuerdo con el documento US-A
3.098.851) se disuelven en 300 ml de THF y se mezclan con 0,5 g de
fluoruro de tetrabutil-amonio. Mediando agitación a
la temperatura ambiente, se añaden gota a gota con lentitud 15 ml
de trifluorometil-trimetilsilano, y se agita durante
3 horas. Luego se añaden 200 ml de una solución semiconcentrada de
hidrógeno-carbonato de sodio y el THF se separa por
destilación en vacío. El residuo se extrae tres veces con 100 ml del
éster etílico de ácido acético. Los extractos orgánicos reunidos se
secan, se concentran por evaporación y se cromatografían en
presencia de gel de sílice. Se obtienen 10 g del
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-2-eno.
Etapa
2
10 g de
17\beta-trimetilsililoxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-2-eno
se disuelven en 100 ml de THF y se mezclan a la temperatura
ambiente con 20 ml de ácido fluorhídrico al 30%. Después de 3 horas
se vierte sobre 200 ml de una solución al 12% de amoníaco, se extrae
con 3 veces 100 ml de acetato de etilo, los extractos orgánicos se
secan y se concentran por evaporación. Después de una cristalización
a partir de metanol se obtiene el
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-2-eno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,76
(s, 3H, H-18), 0,93 (s, 3H, H-19),
5,60 (m, 2H, H-2, H-3)
^{19}F-RMN: -75,1
Ejemplo
27
15 g de
5\alpha-androst-2-en-17-ona
se disuelven en 300 ml de dietil-éter y se enfrían a -78ºC. Se
añaden 14 g de yoduro de pentafluoroetilo y luego se añaden gota a
gota 38 ml de una solución 1,5 M de un complejo de
metil-litio y de bromuro de litio en dietil-éter. Se
deja en agitación durante 1 hora y se vierte sobre 1 l de una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio,
se extrae con el éster etílico de ácido acético y se concentra por
evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice y se obtiene el
17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoro-etil-5\alpha-androst-2-eno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 0,76
(s, 3H, H-18), 0,95 (s, 3H, H-19),
5,62 (m, 2H, H-2, H-3)
^{19}F-RMN: -77,5 (3F,
CF_{3}), -119,3 (2F, CF_{2}).
Claims (21)
1.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I)
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo
C_{1-4},
R^{2} representa un grupo hidroxi, un grupo
OC(O)-R^{20} ó OR^{21}, significando
R^{20} y R^{21} un grupo alquilo C_{1-12}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo con 6 a
15 átomos de C, que puede estar sustituido, o un grupo
aril-alquilo C_{1-4} que en común
tiene de 7 a 15 átomos de C y puede estar sustituido en el radical
arilo,
R^{3} representa un radical de la fórmula
C_{n}F_{2n+1}, siendo n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno,
R^{5} y R^{6} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno.
STEROID representa un sistema anular esteroidal
ABC de las fórmulas parciales A, B, C, D, E y F:
\vskip1.000000\baselineskip
pudiéndose encontrar en A y C en la
posición 1,2 un doble enlace adicional y pudiéndose encontrar en B
en la posición 8,9 y en la posición 11,12 uno o dos dobles enlaces
adicionales,
R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
trifluorometilo,
X significa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{8} significa un átomo de hidrógeno, o un
grupo metilo o etilo,
R^{9} significa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno, o en común con R^{10} representa un doble
enlace,
R^{10} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o en común con R^{9}
representa un doble enlace,
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo nitrilo, o un
grupo hidroximetileno o formilo,
R^{12} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo nitrilo,
R^{11} y R^{12}, junto a los significados
precedentemente mencionados, significan en común un puente de
metileno,
R^{13} significa un átomo de hidrógeno o, en
común con R^{7}, un doble enlace,
R^{14} y R^{15} en común representan un
doble enlace, un anillo de oxirano, un anillo de tiirano, un anillo
de [2,3c]oxadiazol, un anillo de [3,2c]isoxazol o un
anillo de [3,2c]pirazol,
Y representa un átomo de oxígeno o
nitrógeno,
significando las líneas onduladas situadas junto
a R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} que estos sustituyentes pueden estar situados en posición
\alpha o \beta, y estando excluidos los siguientes
compuestos:
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9-dien-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9-dien-3-ona,
y
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9,11-trien-3-ona.
2.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial A.
3.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial B.
4.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial C.
5.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial D.
6.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial E.
7.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, representando STEROID un sistema
anular esteroidal de la fórmula parcial F.
8.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, representando
R^{1} un grupo metilo.
9.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, significando
R^{2} un grupo hidroxi, un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi,
un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo
[(trans-4-butil-ciclohexil)carbonil]oxi,
un grupo fenilpropioniloxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo
heptanoíloxi o un grupo undecanoíloxi.
10.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, representando
R^{3} un grupo trifluorometilo o un grupo pentafluoroetilo.
11.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, así como 8 a 10,
siendo R_{8} un grupo metilo.
12.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, así como 8 a 11,
representando R_{7} un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo
trifluorometilo o hidroxi.
13.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 así como 8 a 11,
representando R^{10} un grupo hidroxi.
14.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 así como 8 a 12,
siendo R^{9} un átomo de flúor.
15.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 4, 7 y 12,
representando R^{11} un grupo hidroximetileno o un grupo
formilo.
16.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 5, 11 y 12, siendo Y
un átomo de oxígeno.
17.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de acuerdo con la reivindicación 1, a saber
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-bromo-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha,4-bis(trifluorometil)-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-9\alpha-fluoro-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta,11\beta-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-9\alpha-fluoro-androst-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-4-cloro-androsta-1,4-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-bromo-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha,4-bis(trifluorometil)-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estra-4,9-dien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-4-cloro-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta,4-dihidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-cloro-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-bromo-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-4-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gona-4,9-dien-3-ona,
- 13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-7\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-7\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-hidroximetilen-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-1\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-1\alpha-metil-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-metil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-metil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-ciano-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-ciano-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-formil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-formil-5\alpha-androst-2-eno,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[2,3c]oxadiazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[2,3c]oxadiazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[3,2c]isoxazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[3,2c]isoxazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-[3,2c]pirazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-[3,2c]pirazol-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\beta,3\beta-epitio-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\beta,3\beta-epitio-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2\alpha,3\alpha-epitio-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2\alpha,3\alpha-epitio-5\alpha-androstano,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-oxa-5\alpha-androstan-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-1-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-1-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona,
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-2-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona y
- 17\beta-hidroxi-17\alpha-pentafluoroetil-2-metil-5\alpha-androst-1-en-3-ona.
18. Procedimiento para la preparación de
17\alpha-fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque compuestos de la fórmula general
(II)
en la que R^{1}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y STEROID tienen los significados dados en la
reivindicación 1, se hacen reaccionar en presencia de un fluoruro
con
perfluoroalquil-trialquil-silanos,
(Alk)_{3}SiC_{n}F_{2n+1} o con
fluoroalquil-litio, LiC_{n}F_{2n+1} y
respectivamente con reactivos de
fluoroalquil-Grignard, ZMgC_{n}F_{2n+1}, siendo
n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, siendo Z un átomo de cloro, bromo o yodo, y
siendo Alk un radical alquilo
C_{1-4}.
19. Composiciones farmacéuticas que contienen
por lo menos un
17\alpha-fluoroalquil-esteroide de
la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1
a 17, eventualmente junto con sustancias coadyuvantes y de vehículo
farmacéuticamente compatibles.
20.
17\alpha-Fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones
1 a 17 para su utilización como sustancias activas
terapéuticas.
21. Utilización de los
17\alpha-fluoroalquil-esteroides
de la fórmula general (I)
en la que R^{1} representa un
grupo alquilo
C_{1-4},
R^{2} representa un grupo hidroxi, un grupo
OC(O)-R^{20} ó OR^{21}, significando
R^{20} y R^{21} un grupo alquilo C_{1-12}, un
grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo arilo con 6 a
15 átomos de C, que puede estar sustituido, o un grupo
aril-alquilo C_{1-4} que en común
tiene de 7 a 15 átomos de C y puede estar sustituido en el radical
arilo,
R^{3} representa un radical de la fórmula
C_{n}F_{2n+1}, siendo n = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{4} y R^{5} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno,
R^{5} y R^{6} representan cada uno un átomo
de hidrógeno, y en común un doble enlace o un puente de
metileno.
STEROID representa un sistema anular esteroidal
ABC de las fórmulas parciales A, B, C, D, E y F:
pudiéndose encontrar en A y C en la
posición 1,2 un doble enlace adicional y pudiéndose encontrar en B
en la posición 8,9 y en la posición 11,12 uno o dos dobles enlaces
adicionales,
R^{7} significa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
trifluorometilo,
X significa un átomo de oxígeno o dos átomos de
hidrógeno,
R^{8} significa un átomo de hidrógeno, o un
grupo metilo o etilo,
R^{9} significa un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno, o en común con R^{10} representa un doble
enlace,
R^{10} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo metilo o etilo, o en común con R^{9}
representa un doble enlace,
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo nitrilo, o un
grupo hidroximetileno o formilo,
R^{12} significa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4} o un grupo nitrilo,
R^{11} y R^{12}, junto a los significados
precedentemente mencionados, significan en común un puente de
metileno,
R^{13} significa un átomo de hidrógeno o, en
común con R^{7}, un doble enlace,
R^{14} y R^{15} en común representan un
doble enlace, un anillo de oxirano, un anillo de tiirano, un anillo
de [2,3c]oxadiazol, un anillo de [3,2c]isoxazol o un
anillo de [3,2c]pirazol,
Y representa un átomo de oxígeno o
nitrógeno,
significando las líneas onduladas situadas junto
a R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y
R^{15} que estos sustituyentes pueden estar situados en posición
\alpha o \beta, y estando excluidos los siguientes
compuestos:
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-androst-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estr-4-en-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9-dien-3-ona,
17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-estra-4,9,11-trien-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gon-4-en-3-ona,
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9-dien-3-ona,
y
13-etil-17\beta-hidroxi-17\alpha-trifluorometil-gona-4,9,11-trien-3-ona,
para la preparación de medicamentos
destinados al control de la fertilidad en varones, para la terapia
por reemplazo de hormonas (HRT) en varones y mujeres o para el
tratamiento de enfermedades causadas por hormonas en varones y
mujeres, tales como por ejemplo endometriosis, carcinoma de mama o
hipogonadismo.
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