NO325058B1 - 17<alfa>-fluoralkylsteroider, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter - Google Patents

17<alfa>-fluoralkylsteroider, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO325058B1
NO325058B1 NO20031444A NO20031444A NO325058B1 NO 325058 B1 NO325058 B1 NO 325058B1 NO 20031444 A NO20031444 A NO 20031444A NO 20031444 A NO20031444 A NO 20031444A NO 325058 B1 NO325058 B1 NO 325058B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
trifluoromethyl
pentafluoroethyl
group
methyl
Prior art date
Application number
NO20031444A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031444L (no
NO20031444D0 (no
Inventor
Walter Elger
Sven Ring
Guenter Kaufmann
Ralf Wyrwa
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO20031444D0 publication Critical patent/NO20031444D0/no
Publication of NO20031444L publication Critical patent/NO20031444L/no
Publication of NO325058B1 publication Critical patent/NO325058B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0063—Nitrogen and oxygen at position 2(3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
    • C07J71/0078—Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur
    • C07J71/0084—Episulfides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår 17-metylensteroider, fremgangsmåte for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har androgen aktivitet.
17-perfluoralkylerte forbindelser av østran- og 13-etyl-gonanserien er kjente. 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-østr-4-en-3-on, 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-østra-4,9-dien-3-on og 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-østra-4,9,ll-trien-3-on, 13-etyl-17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-gona-4,9-dien-3-on og 13-etyl-17P~hydroksy-17a-trifluormetyl-gona-4,9,ll-trien-3-on ble beskrevet i Sei. China, Ser. B: Chem. (1997), 40(3), 294-301, CN 94-11218 eller Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(17), 1899-1902. Forbindelsene skal ha gestagen aktivitet. 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on er beskrevet som et mellomprodukt i WO 9313122. 17-penta-fluoretylalkylerte steroider av østran- eller androstan-serien er i dag ikke kjente.
Denne oppfinnelse tilveiebringer 17a-fluoralkylsteroider som er kjennetegnet ved generell formel (I)
hvori
R<1> står for en Ci_4-alkylgruppe,
R<2> står for en hydroksygruppe, en gruppe OC(0)-R<20> eller OR<21>, hvorved R20 og R<21> betyr en Ci-i2-alkylgruppe, en C3-8-syklo-alkylgruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller nitro, eller en naftylgruppe, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med halogen,
R<3> står for et radikal med formel CnF2n+if hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6,
R4 og R<5> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro,
R5 og R<6> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro,
STEROID står for et steroidalt ABC-ringsystem med partial-formler A, B, C, D, E og F:
hvorved en ytterligere dobbeltbinding kan finnes i A og C i 1,2-stilling, og én eller to ytterligere dobbeltbindinger kan finnes i B i 8,9-stilling og 11,12-stilling,
R<7> betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en trifluormetylgruppe,
X betyr et oksygenatom eller to hydrogenatomer,
R<8> betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
R<9> betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller sammen med R<10> står for en dobbeltbinding,
R<10> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en metyl-eller etylgruppe eller sammen med R<9> står for en dobbeltbinding,
R11 betyr et hydrogenatom, en Ci_4-alkylgruppe, en nitrilgruppe, en hydroksymetylengruppe eller en formylgruppe,
R12 betyr et hydrogenatom, én C]_4-alkylgruppe eller en nitrilgruppe,
R11 og R1<2> betyr sammen, i tillegg til de ovennevnte betydninger, en metylenbro,
R<13> betyr et hydrogenatom eller betyr sammen med R<7> en dobbeltbinding,
R<1>4 og R1<5> står sammen for en dobbeltbinding, en oksiranring, en tiiranring, en [2,3c]oksadiazolring, en [3,2c]isoksazolring eller en [3,2c]pyrazolring,
Y står for et oksygen- eller nitrogenatom,
og bølgelinjene ved R<7>, R<8>, R<1>1, R1<2>, R<13>, R14 og R<15> betyr at disse substituenter kan være i a- eller fl-stilling, og de følgende forbindelser er utelukket: 171i-hydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on, 171S-hydroksy-17a-trif luormetyl-østr-4-en-3-on, 17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-østra-4, 9-dien-3-on, 17f5-hydroksy-17ot-trif luormetyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on, 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-trif luormetyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17Ji-hydroksy-17a-trif luormetyl-gona-4, 9-dien-3-on og
13-etyl-17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-gona-4, 9, ll-trien-3-on.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har androgen aktivitet.
For formålene ifølge denne oppfinnelse er "Ci_4-alkylgruppe" definert som et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempler kan en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl- eller tert.-butylgruppe nevnes.
For formålene ifølge denne oppfinnelse er "Ci-i2-alkylgruppe" definert som et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal med 1-12 karbonatomer. Som eksempler kan en metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, i-pentyl-, n-heksyl-, 2-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutylgruppe, en octyl-, nonyl-, decyl- eller undecyl-gruppe nevnes.
I henhold til oppfinnelsen betyr den ovennevnte "C3_a-syklo-alkylgruppe" en monosyklisk eller bisyklisk gruppe så som f.eks. en syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl- eller sykloheksyl-gruppe.
Innen omfanget for denne oppfinnelse er betegnelsen "halogenatom" definert som et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Radikalet med formelen CnF2n+if hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, kan være et forgrenet eller rettkjedet fluoralkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, hvorved eksempler er en trifluormetyl-, pentafluoretyl, heptafluor-n-propylgruppe eller en heptafluor-iso-propylgruppe, hvorved en trifluormetylgruppe eller en pentafluoretylgruppe er foretrukket ifølge oppfinnelsen.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel A, betyr R7 fortrinnsvis et hydrogenatom, et kloratom eller en hydroksygruppe, R<10> betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en hydroksygruppe, og R<9> betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller et fluoratom.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med par-' tialformel B, betyr R7 fortrinnsvis et hydrogenatom, et kloratom eller en hydroksygruppe, og Ra betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel C, betyr R7 fortrinnsvis et hydrogenatom, et kloratom eller en hydroksygruppe, og R<11> betyr fortrinnsvis en hydroksymetylengruppe eller en formylgruppe.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel D, betyr R7 fortrinnsvis et hydrogenatom, et kloratom eller en hydroksygruppe, R8 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R<13> og R7 betyr sammen fortrinnsvis en dobbeltbinding, og Y betyr fortrinnsvis et oksygenatom.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel E, betyr Rq fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R<14> og R15 står sammen fortrinnsvis for en tiiranring eller en [3, 2c]pyrazolring.
Dersom STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel F, betyr R<11> fortrinnsvis en Ci-4-alkylgruppe eller en niltrilgruppe.
R<1> betyr fortrinnsvis en metylgruppe.
R<2> betyr fortrinnsvis en hydroksygruppe, en formyloksy-gruppe, en acetyloksygruppe, en propionyloksygruppe, en butyryloksygruppe, en [(trans-4-butylsykloheksyl)karbonyl]oksygruppe, en fenylpropionyloksygruppe, en iso-butyryloksygruppe, en heptan-yloksygruppe eller en undekanyloksygruppe.
R<3> betyr fortrinnsvis en trifluormetylgruppe eller en pentafluoretylgruppe.
Spesielt foretrukne 17a-fluoralkylsteroider er angitt neden-for : 1) 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-androst-4-en-3-on,
2) 1715, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on,
3) 1713-hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on,
4) 1713-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-brom-androst-4-en-3-on,
5) 1713-hydroksy-17a, 4-bis (trif luormetyl) -androst-4-en-3-on,
6) 1713, 1113-dihydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on,
7) 176,1113-dihydroksy-17a-trif luormetyl-9a-f luor-androst-4-en-3-on,
8) 1713-hydroksy-17a-trif luormetyl-androsta-1,4-dien-3-on,
9) 17IJ-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-klor-androsta-l, 4-dien-3-on, 10) 1713, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 11) 1713-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-androsta-l, 4-dien-3-on, 12) 1713-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-4-klor-androsta-l, 4-dien-3-on,
13) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on,
14) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-androst-4-en-3-on,
15) 1713, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on,
16) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-androst-4-en-3-on, 17) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-brom-androst-4-en-3-on, 18) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-trif luormetyl-androst-4-en-3-on,
19) 1713,1113-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on,
20) 1713,1113-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-9a-f luor-androst-4-en-3-on,
21) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-androsta-1, 4-dien-3-on,
22) 1713-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4-klor-androsta-l, 4-dien-3-on, 23) 17J3, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 24) 17fi-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4-trifluormetyl-androsta-1,4-dien-3-on, 25) 1713-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-androsta-l, 4-dien-3-on, 26) 1715-hydroksy-17<x-pentaf luoretyl-7a-metyl-4-klor-androsta-1,4-dien-3-on,
27) 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-østr-4-en-3-on,
28) 1715, 4-dihydroksy-17a-trifluormetyl-østr-4-en-3-on,
29) 17i5-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-klor-østr-4-en-3-on,
30) 17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-brom-østr-4-en-3-on,
31) 17J3-hydroksy-17a, 4-bis (trifluormetyl) -østr-4-en-3-on,
32) 17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-østra-4, 9-dien-3-on, 33) 1713-hydroksy-17a-trifluormetyl-7a-metyl-østra-4, 9,11-trien-3-on,
34) 17i5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-østr-4-en-3-on,
35) 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-østr-4-en-3-on,
36) 1715, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-østr-4-en-3-on,
37) 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-østr-4-en-3-on,
38) 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-brom-østr-4-en-3-on,
39) 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-trif luormetyl-østr-4-en-3-on,
40) 17I5-hydroksy-17a-pentafluoretyl-østra-4, 9-dien-3-on,
41) 17Ii-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on,.
42) 17i5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-østra-4, 9-dien-3-on, 43) 17I5-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-østra-4, 9,11-trien-3-on, 44) 13-etyl-17i3-hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-gon-4-en-3-on, 45) 13-etyl-17I5, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-gon-4-en-3-on, 4 6) 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-gon-4-en-3-on, 47) 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-trifluormetyl-7<x-metyl-gona-4, 9-dien-3-on, 48) 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-trifluormetyl-7a-metyl-gona-4, 9,11-trien-3-on,
49) 13-etyl-17i5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-gon-4-en-3-on,
50) 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-gon-4-en-3-on, 51) 13-etyl-17I5, 4-dihydroksy-17a-pentafluoretyl-gon-4-en-3-on, 52) 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-gon-4-en-3-on, 53) 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-brom-gon-4-en-3-on, 54) 13-etyl-17ft-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4-trifluormetyl-gon-4-en-3-on, 55) 13-etyl-17Il-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-gona-4, 9-dien-3-on, 56) 13-etyl-17fi-hydroksy-17a-pentafluoretyl-gona-4,9,ll-trien-3-on, 57) 13-etyl-17JJ-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-gona-4,9-dien-3-on, 58) 13-etyl-17Ii-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-gona-4,9,ll-trien-3-on,
59) 17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-5a-androstan-3-on,
60) 17fJ-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-5a-androstan-3-on,
61) 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-5a-androstan-3-on, 62) 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-5a-androstan-3-on, 63) 17J3-hydroksy-17a-trif luormetyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on, 64) 17fl-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on, 65) 171J-hydroksy-17a-trif luormetyl-2a-metyl-5a-androstan-3-on, 66) 171i-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2a-metyl-5a-androstan-3-on, 67) 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-la-metyl-5a-androstan-3-on, 68) 17 Jl-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-la-metyl-5a-androstan-3-on,
69) 17U-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-2-en,
70) 17JJ-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-5a-androst-2-en,
71) 17U-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-metyl-5a-androst-2-en,
72) 17J3-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2-metyl-5a-androst-2-en,
73) 17U-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-cyano-5a-androst-2-en,
74) 17J3-hydroksy-17a-pentaf luoret<y>l-2-c<y>ano-5a-androst-2-en,
75) 17U-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-formyl-5a-androst-2-en,
76) 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2-f ormyl-5a-androst-2-en, 77) 17J5-hydroksy-17a-trif luormetyl- [2, 3c] oksadiazol-5a-androstan, 78) 17U-hydroksy-17a-pentafluoretyl-[2,3c]oksadiazol-5a-androstan, 79) 17ii-hydroksy-17a-trif luormetyl- [3, 2c] isoksazol-5a-androstan, 80) 17ii-hydroksy-17a-pentaf luoretyl- [3, 2c] isoksazol-5a-androstan, 81) 17U-hydroksy-17a-trifluormetyl-[3,2c]pyrazol-5a-androstan, 82) 17U-hydroksy-17a-pentafluoretyl-[3,2c]pyrazol-5a-androstan, 83) 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-2Ii, 3J3-epitio-5a-androstan, 84) 17JS-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2Jl, 3fi-epitio-5a-androstan, 85) 17Ii-hydroksy-17cc-trif luormetyl-2a, 3a-epitio-5a-androstan, 86) 17JJ-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2a, 3a-epitio-5a-androstan,
87) 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-2-oksa-5a-androstan-3-on,
88) 17Ii-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-oksa-5a-androstan-3-on,
8 9) 171S-hydroksy-17a-trif luormetyl-5a-androst-l-en-3-on,
90) 17Ii-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-5a-androst-l-en-3-on,
91) 1711-hydroksy-17a-trif luormetyl-l-metyl-5a-androst-l-en-3-on, 92) 17fi-hydroksy-17a-pentafluoretyl-l-metyl-5a-androst-l-en-3-on, 93) 17IS-hydroksy-17a-trif luormetyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-on og 94) 171i-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-on. En annen gjenstand ifølge denne oppfinnelse er fremgangs-måten for fremstillingen av 17a-fluoralkylsteroider med generell formel (I), i hvilken en forbindelse med generell formel (II)
i hvilken R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og STEROID har betydningen gitt ovenfor, omsettes i nærvær av fluorid med perfluoralkyltrialkylsilaner, (Alk) 3SiCnFmHo, eller med fluoralkyllitium, LiCnFmHo, eller fluoralkyl-Grignard-reagenser, ZMgCnFmHo, hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, m>logm+o= 2n, Z er et klor-, brom- eller jodatom, og Alk er et Ci_4-alkylradikal.
Innføringen av den fluorerte 17ct-alkylkjede kan utføres ved addering av (perfluoralkyl)trimetylsilaner i nærvær av fluorid (Rupperts reagens og dets homologer [Rupperts Reagent and Its Homologs], J. Org. Chem. 1991, 56, 984-989) eller ved addering av fluoralkyllitium eller fluoralkyl-Grignard-reagenser til 17-oksogruppen ifølge den generelle formel II. Innføringen av 17a-perfluoralkylkjeder kan utføres ved addering av perfluoralkyl-litium til 17-oksogruppen med den generelle formel II (Tetr. Lett. 1985, 26, 5243; J. Org. Chem. 1987, 52, 2481).
Substituenter R<4>, R<5>, R6 som er nevnt i den generelle formel II, innføres i steroid-D-ringen med fordel før innføringen av den fluorerte 17a-alkylkjede i henhold til metoder som er kjente for en fagmann.
For fremstillingen av forbindelser med den generelle formel II med partialstrukturer A til F kan kjente steroidbyggeblokker anvendes.
For eksempel kan de følgende steroidbyggeblokker anvendes: For steroidbyggeblokk A: androst-4-en-3,17-dion og dehydro-epiandrosteron.
For steroidbyggeblokk B: 19-nortestosteron og 3,3-dimetoksy-østr-5(10)-17-on (DD 79-213049).
For steroidbyggeblokk C, D eller E: epiandrosteron.
For steroidbyggeblokk F: 5a-androst-2-en-17-on fra epiandrosteron (US-A-3 098 851).
De funksjonelle grupper som er inneholdt i partialstruk-turene for utgangsmaterialene for steroidbyggeblokkere A-F, kan eventuelt beskyttes i overensstemmelse med de metoder som er kjente for en fagmann.
Således kan ketogrupper i utgangsmaterialene med partialstrukturer A til F beskyttes som ketaler eller tioacetaler i overensstemmelse med metoder som er kjente for en fagmann.
Innføringen av substituenter R<7> til R1<5> i partialstrukturer A til F kan utføres både før og etter inkorporeringen av den fluorerte 17oc-alkylkjede i overensstemmelse med metoder som er kjente for en fagmann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har androgen aktivitet, hvilket de følgende reseptorbindingsaffiniteter overfor androgen-reseptorene illustrerer.
I forbindelsene med generell formel (I) i overensstemmelse med oppfinnelsen åpner disse testresultater for stor variasjon av muligheter for fødselskontroll hos menn, hormonerstatningsterapi (HRT = "hormone replacement therapy") hos menn og kvinner eller behandling av hormonelt induserte sykdommer hos menn og kvinner, så som f.eks. endometriose, brystkreft eller hypogonadisme.
Gjenstander ifølge denne oppfinnelse er derfor også farma-søytiske preparater som inneholder minst ett 17a-fluoralkylsteroid med generell formel (I), eventuelt sammen med farmasøyt-isk forlikelige hjelpestoffer og vehikler.
Disse farmasøytiske preparater og farmasøytiske midler kan tilveiebringes for oral, rektal, vaginal, subkutan, perkutan, intravenøs eller intramuskulær administrering. I tillegg til vanlig anvendte vehikler og/eller fortynningsmidler inneholder de minst én forbindelse med generell formel I.
De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen produseres på kjent måte med vanlig anvendte faste eller flytende vehikler eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske adjuvanser i overensstemmelse med den ønskede type av administrering med en egnet dose. De foretrukne preparater består av en utdelingsform som er egnet for oral administrering. Slike utdelingsformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, belagte tabletter, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller også depotformer.
Parenterale preparater, så som injiseringsoppløsninger, er selvfølgelig også tatt med i betraktning. I tillegg kan f.eks. suppositorier og agenser for vaginal anvendelse også nevnes som preparater.
Tilsvarende tabletter kan oppnås f.eks. ved å blande den aktive ingrediens med kjente adjuvanser, f.eks. inerte fortynningsmidler, så som dekstrose) sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, eksplosiver så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talkum og/eller midler for å oppnå en depoteffekt, så som karboksylpolymetylen, karboksylmetylcellu-lose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere lag.
Belagte tabletter kan derfor fremstilles ved å belegge kjerner, som produseres analogt med tablettene, med midler som er vanlig anvendt i tablettbelegg, f.eks. polyvinylpyrrolidon eller skjellakk, gummi arabicum, talkum, titanoksid eller sukker. I dette tilfelle kan det belagte tablettskall også bestå av flere lag, hvorved adjuvansene som er nevnt ovenfor i tablettene, kan anvendes.
Oppløsninger eller suspensjoner med forbindelsene med generell formel I i henhold til oppfinnelsen kan i tillegg inneholde smaksforbedrende midler, så som sakkarin, syklamat eller sukker, så vel som f.eks. smaksstoffer, så som vanilje eller appelsin-ekstrakt. I tillegg kan de også inneholde suspenderende adjuvanser, så som natriumkarboksymetylcellulose eller konserverings-midler, så som p-hydroksybenzoater.
Kapsler som inneholder forbindelsene med generell formel I, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelsen(e) med generell formel I blandes med en inert vehikkel, så som laktose eller sorbitol, og innkapslet i gelatinkapsler.
Egnede suppositorier kan f.eks. fremstilles ved blanding med vehikler som er tilgjengelige for dette formål, så som naturlige fett eller polyetylenglykol eller derivater derav.
De nedenstående eksempler forklarer oppfinnelsen.
Eksempel 1
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- androst- 4- en- 3- on
10 g 3p-acetoksydehydroepiandrosteron oppløses i 300 ml THF og blandes med 0,5 g tetrabutylammoniumfluorid. Mens det omrøres ved romtemperatur, blir 15 ml trifluormetyltrimetylsilan langsomt tilsatt dråpevis, og det omrøres i 3 timer. Deretter tilsettes 200 ml halvkonsentrert natriumbikarbonatoppløsning, og THF destilleres av i vakuum. Resten ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes, konsentreres ved inndampning og kromatograferes på silikagel. 12 g 30-acetoksy-17p-trimetylsilyloksy-17ct-trif luormetyl-androst-5-en fås. 12 g 3p-acetoksy-17p-trimetylsilyloksy-17cc-trifluormetyl-androst-5-en oppløses i 100 ml THF og blandes ved romtemperatur med 20 ml 30% flussyre. Etter 3 timer helles det over i 200 ml 12% ammoniakkoppløsning, ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. 9 g 3p-acetoksy-17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-5-en som er oppløst i 300 ml metanol og blandet med 6 g kaliumhydroksid, oppnås. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur nøytraliseres det med 2 N saltsyre, og metanolen trekkes av i vakuum. Resten ekstraheres med 4 x 100 ml etylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. 7,5 g 3P, 17p-dihydroksy-17ct-trifluormetyl-androst-5-en som oppvarmes under tilbakestrømning med 80 ml sykloheksanon, 5 g aluminiumtriisopropanolat og 250 ml toluen i 3 timer, oppnås. Det får avkjøle, blandes med 200 ml 2 N natrium-kalium-tartrat-oppløsning, og den organiske fase separeres og ekstraheres igjen med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter konsentreres ved inndampning, og resten renses ved hjelp av kromatografi og krystalliseres fra metanol. 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on oppnås.
<1>H-NMR (DMSO-D6): 0,89 (s, 3H, H-18), 1,15 (s, 3H, H-19), 5,62 (s, 1H, H-4) .
<19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 2
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 7a- metyl- androst- 4- en- 3- on
7 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on oppvarmes under tilbakestrømning med 8,5 g kloranil i 200 ml tert.-butanol i 30 minutter. Det får avkjøle og inndampes til tørr tilstand. Residuet kromatograferes på silikagel. For ytterligere ■ rensing blir det rekrystallisert fra diklormetan/heksan. 17p-hydroksy-17oc-trifluormetyl-androsta-4, 6-dien-3-on oppnås. <1>H-NMR: 1,04 (s, 3H, H-18), 1,13 (s, 3H, H-19), 5,69 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7). <19>F-NMR: -75,3. 80 ml THF tilsettes til en oppløsning av metylmagnesiumjodid (fremstilt fra 2,5 g magnesium og 6,4 ml metyljodid i 80 ml dietyleter). Det avkjøles til -5 °C, og 1 g kobberacetatmonohydrat oppløst i 50 ml THF tilsettes. Det avkjøles til -20 °C, og deretter tilsettes en oppløsning av 5 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androsta-4,6-dien-3-on i 80 ml THF dråpevis. Etter 2 timer helles det over i isvann/2 N svovelsyre og ekstraheres med 3 x 80 ml etylacetat. Den organiske ekstrakt tørkes og konsentreres ved inndampning. Residuet kromatograferes på silikagel. For ytterligere rensing rekrystalliseres det fra etylacetat. 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-7a-metyl-androst-4-en-3-on oppnås.
<1>H-NMR: 0,77 (d, J = 7Hz, 3H, H-7-metyl), 0,99 (s, 3H, H-18), 1,20 (s, 3H, H-19), 5,73 (m, 1H, H-4).
<19>F-NMR: -7 5,3.
Eksempel 3
17fl- hydroksy- 17g- trifluormetyl- 4- klor- androst- 4- en- 3- on
Stadium 1
17fl- hydroksy- 17g- trifluormetyl- 4£, 5£- epoksy- androstan- 3- on
2 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on opp-løses i 120 ml metanol og 70 ml THF og blandes ved 10 °C med 20 ml hydrogenperoksidoppløsning (35%). Mens det omrøres tilsettes 5 ml 10% natriumhydroksidoppløsning, og det omrøres i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen konsentreres ved inndampning til 50 ml og blandes deretter med 50 ml diklormetan og 25 ml vann, og den organiske fase separeres. Det vaskes med halvkonsentrert tilsulfatoppløsning, tørkes og inndampes til tørr tilstand. Residuet som oppnås, består av en blanding av 4a,5a- eller 4p,50-epoksider og anvendes uten ytterligere rensing i det neste stadium.
Stadium 2
17fi- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 4- klor- androst- 4- en- 3- on,
2 g epoksidblanding (stadium 1) oppløses i 200 ml aceton og blandes ved 5 °C med 12 ml konsentrert saltsyre. Etter 2 timer nøytraliseres det med natriumkarbonatoppløsning, og acetonet trekkes av. Residuet ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. Etter krystallisering fra diklormetan/heksan oppnås 17P~hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on.
<X>H-NMR: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19).
<19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 4
17fl, 4- dihydroksy- 17g- trifluormetyl- androst- 4- en- 3- on
2 g epoksidblanding (stadium 1, fremstilling av 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on) oppløses i 20 ml eddiksyre som inneholder 2 volum% konsentrert svovelsyre. Oppløs-ningen får henstå i 24 timer ved 10 °C. Den blandes deretter med 200 ml etylacetat og nøytraliseres med natriumkarbonatoppløsning. Den organiske fase tørkes og konsentreres ved inndampning. Residuet kromatograferes på silikagel og krystalliseres fra etylacetat/heksan.
<1>H-NMR: 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 6,10 (s, 1H, 4-OH).
<19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 5
17fl- hydroksy- 17a- tri£luormetyl- androsta- 1, 4- dien- 3- on
2 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on omrøres med 1,8 g DDQ i 60 ml toluen i 60 timer ved 85 °C. Bunnfall fil-treres ut, vaskes på ny med toluen, og filtratet konsentreres ved inndampning. Residuet kromatograferes på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat/heksan.
<X>H-NMR: 1,02 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19), 6,07 (m, 1H, H-4), 6,22 (dd, J =1,6, 10 Hz, 1H, H-2), 7,04 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l) .
<19>F-NMR: -75,4.
Eksempel 6
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 4- klor- androsta- l, 4- dien- 3- on
Fremstilling av 17P~hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on analogt med instruksjonene for 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-androsta-1,4-dien-3-on.
aH-NMR: 1,02 (s, 3H, H-18), 1,31 (s, 3H, H-19), 6,36 (d, J= 10 Hz, 1H, H-2), 7,07 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l).
<19>F-NMR: -75,8.
Eksempel 7
17B- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 7a- metyl- østr- 4- en- 3- on
Stadium 1
7a- metyl- gstr- 4- en- 3, 17- dion
10 g 17p-hydroksy-7a-metyl-østr-4-en-3-on (produksjon: Steroids 1963, 317) oppløses i 200 ml aceton og oksideres ved -20 °C med 15 ml 8 N kromsvovelsyre. Etter at reaksjonen er fullstendig tilsettes 10 ml metanol, og det får oppvarmes til romtemperatur. Løsningsmidlene trekkes av i vakuum, og residuet blandes med 300 ml vann, hvorved produktet utfelles. Det suges av, og 6,5 g 7a-metyl-østr-4-en-3,17-dion oppnås.
Stadium 2
3, 3- etylenditio- 7g- metyl- østr- 4- en- 17- on
5 g 7a-metyl-østr-4-en-3,17-dion oppløses i 50 ml metanol og blandes med 3 ml etanditiol. 1,5 ml bortrifluorid-dietyleterat tilsettes, og det omrøres ved romtemperatur i 2 timer, hvorved produktet krystalliseres ut. Det suges av, og 6 g 3,3-etylenditio-7a-metyl-østr-4-en-17-on oppnås.
Stadium 3
17fi- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 7g- metyl- ø3tr- 4- en- 3- on
5 g 3,3-etylenditio-7g<->metyl-østr-4-en-17-on blandes ved romtemperatur i 150 ml THF med 0,25 g tetrabutylammoniumfluorid, og 8 ml trifluormetyltrimetylsilan blir langsomt dråpevis tilsatt. Etter 3 timers omrøring blir 200 ml halvkonsentrert natriumbikarbonatoppløsning tilsatt, og THF destilleres av i vakuum. Residuet ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes, konsentreres ved inndampning og kromatograferes på silikagel. 3 g 17p-trimetylsilyloksy-17g<->trifluormetyl-3,3-etylenditio-7g<->metyl-østr-4-en oppnås. 3 g 17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-3,3-etylenditio-7a-metyl-østr-4-en oppløses i 40 ml THF og blandes ved romtemperatur med 5 ml 30% flussyre. Etter 3 timer helles det over i 200 ml 12% ammoniakkoppløsning og ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. Residuet tas opp i 100 ml 95% metanol, blandes med 9 ml metyljodid så vel som 2,5 g kaliumkarbonat og oppvarmes under tilbakestrømning i 20 timer. Etter avkjøling blir det suget av, og filtratet inndampes til tørr tilstand. Residuet kromatograferes på silikagel og krystalliseres fra diklormetan/heksan. 17p-hydroksy-17g<->trifluormetyl-7g<->metyl-østr-4-en-3-on oppnås.
<1>H-NMR (D6-DMSO): 0,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H, 7-metyl), 0,93
(s, 3H, H-18), 5,71 (s, 1H, H-4).
<19>F-NMR: -75,5.
Eksempel 8
17B- hydroksy- 17g- trifluormetyl- 4- klor- østr- 4- en- 3- on og 17fl, 4-dihydroksy- 17g- trifluormetyl- østr- 4- en- 3- on
Stadium 1
17fl- hydroksy- 17g- trifluormetyl- østr- 4- en- 3- on
10 g 3,3-dimetoksy-østr-5(10)-en-17-on oppløses i 300 ml THF og blandes med 0,5 g tetrabutylammoniumfluorid. Mens det omrøres ved romtemperatur blir 15 ml trifluormetyltrimetylsilan langsomt dråpevis tilsatt, og det omrøres i 3 timer. Deretter blir 200 ml halvkonsentrert natriumbikarbonatoppløsning tilsatt, og THF destilleres av i vakuum. Residuet ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. 17p-trimetylsilyloksy-17g<->trifluormetyl-3,3-dimetoksy-østr-5(10)-en oppnås. 12 g 17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-3,3-dimetoksy-østr-5(10)-en oppløses i 100 ml THF og blandes ved romtemperatur med 20 ml 30% flussyre. Etter 24 timer helles det over i 200 ml 12% ammoniakkoppløsning, ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. Residuet renses ved kromatografi på silikagel, og 17P~ hydroksy-17a-trifluormetyl-østr-4-en-3-on oppnås.
1H-NMR(CDCI3) : 1,00 (s, 3H, H-18), 5,82 (s, 1H, H-4). <19>F-NMR: -75,1.
Stadium 2
17fl- hydroksy- 17g- trif luormetyl- 4£,, 5^- epoksy- østran- 3- on
Fremstillingen utføres analogt med 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-45£-epoksy-androstan-3-on. Residuet som oppnås, består av en blanding av 4a,5a- eller 40,5P~epoksider og anvendes uten ytterligere rensing i det neste stadium.
Stadium 3
17fl- hydroksy- 17g- trifluormetyl- 4- klor- østr- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 17p-hydroksy-17g<->trifluormetyl-45£-epoksy-østran-3-on analogt med 170-hydroksy-17g<->trifluormetyl- 4- klor-androst-4-en-3-on .
<X>H-NMR (CDCI3) : 1,00 (s, 3H, H-18).
<19>F-NMR: -75,3.
Stadium 4
17B, 4- dihydroksy- 17a- trifluormetyl- østr- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 170-hydroksy-17a-trifluormetyl-4£,5£-epoksy-østran-3-on analogt med 170,4-dihydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,1 (s, 1H, 4-OH) . <19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 9
17B- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- androst- 4- en- 3- on
20 g 3,3-etylenditio-androst-4-en-17-on suspenderes i 600 ml dietyleter og avkjøles til -78 °C under omrøring. 48 g pentafluoretyljodid tilsettes, og deretter blir 76 ml av en 1,5 m oppløsning av metyllitium-litiumbromidkompleks i dietyleter langsomt dråpevis tilsatt. Det omrøres i 2 timer ved -78 °C og helles deretter over i 2 1 mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det ekstraheres med etylacetat, tørkes og konsentreres ved inndampning.
Residuet tas opp i 500 ml 95% metanol, blandes med 72 ml metyljodid så vel som 20 g kalsiumkarbonat og destilleres under tilbakestrømning i 20 timer. Etter avkjøling blir det suget av, og filtratet inndampes til tørr tilstand. Residuet kromatograferes på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat. 170-hydroksy-17a-pentafluoretyl-androst-4-en-3-on oppnås.
<1>H-NMR (CDCI3) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4) .
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119 (2F, CF2) .
Eksempel 10
17B- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 4- klor- androst- 4-en-3-on og 17B, 4- dihydroksy- 17a- penta£luoretyl- androst- 4- en- 3- on
Stadium 1
17B- hydroksy- 17a- pentaf luoretyl- 44, 5£- epoksy- andros tan- 3- on
Fremstillingen utføres analogt [fra] 170-hydroksy-17g<->trifluormetyl-4^,5£-epoksy-androstan-3-on. Residuet som oppnås, består av en blanding av 4a,5a- eller 40,50-epoksider og anvendes uten ytterligere rensing i det neste stadium.
Stadium 2
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 4- klor- androst- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 17'P-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4£, 5£-epoksy-androstan-3-on analogt med 17(3-hydroksy-17a-trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19). <19>F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Stadium 3
17B, 4- dihydroksy- 17a- pentafluoretyl- androst- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4£,5£-epoksy-androstan-3-on analogt med 170,4-dihydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on.
■""H-NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19), 6,09 (s, 1H, 4-OH).
<19>F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,5 (2F, CF2) .
Eksempel 11
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 7a- metyl- androst- 4- en- 3- on
Stadium 1
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- androst- 4, 6- dien- 3- on
1 g 170-hydroksy-17a-pentafluoretyl-androst-4-en-3-on destilleres under tilbakestrømning med 1,2 g kloranil i 50 ml tert.-butanol i 30 minutter. Det får avkjøle og inndampes til tørr tilstand. Residuet kromatograferes på silikagel.
<1>H-NMR (CDCI3) : 1,04 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19), 5,68 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7).
<19>F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,0 (2F, CF2) .
160 ml THF tilsettes til en oppløsning av metylmagnesiumjodid (fremstilt fra 5 g magnesium og 13 ml metyljodid i 150 ml dietyleter), det avkjøles til -5 °C, og 2 g kobberacetat-mono-hydrat oppløst i 100'ml THF, tilsettes. Det avkjøles til -20 °C, og deretter blir en oppløsning av 10 g 170-hydroksy-17a-pentafluoretyl-androsta-4,6-dien-3-on i 120 ml THF tilsatt dråpevis. Etter 2 timer helles det over i isvann/2 N svovelsyre og ekstraheres med 3 x 80 ml etylacetat. Den organiske ekstrakt tørkes og konsentreres ved inndampning. Residuet kromatograferes på
silikagel. For ytterligere rensing blir det rekrystallisert fra etylacetat.
<X>H-NMR (CDCI3) : 0,78 (d J = 8Hz, 3H, H-7Me), 1,01 (s, 3H, H-18), 1,21 (s, 3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4).
<19>F-NMR: -77,4 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2) .
Eksempel 12
17fl- hydroksy- 17g- pentafluoretyl- østr- 4- en- 3- on
20 g 3,3-dimetoksy-østr-5(10)-en-17-on oppløses i 600 ml dietyleter og avkjøles til -7 8 °C under omrøring. 48 g pentafluoretyljodid tilsettes, og deretter blir 76 ml av en 1,5 m oppløsning av metyllitium-litiumbromidkompleks i dietyleter langsomt dråpevis tilsatt. Det omrøres i 2 timer ved -78 °C og helles deretter over i 2 1 mettet natriumbikarbonatoppløsning.■ Det ekstraheres med etylacetat, tørkes og konsentreres ved inndampning.
Residuet kromatograferes på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat. 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-østr-4-en-3-on oppnås.
■"■H-NMR (CDCI3) : 1,02 (s, 3H, H-18),.5,83 (s, 1H, H-4). <19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 13
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 7a- metyl- østr- 4- en- 3- on
3,3-etylenditio-7a-metyl-østr-4-en-17-on (se fremstilling av 17P~hydroksy-17a-trifluormetyl-7a-metyl-østr-4-en-3-on) omsettes analogt med det ovenfor angitte med pentafluoretyljodid/metyllitium-litiumbromidkompleks. Råproduktet tas opp i 500 ml 95% metanol, blandes med 72 ml metyljodid så vel som 20 g kalsiumkarbonat og oppvarmes under tilbakestrømning i 20 timer. Det suges av etter avkjøling, og filtratet inndampes til tørr tilstand. Residuet kromatograferes på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat. 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-østr-4-en-3-on oppnås.
<X>H-NMR (CDCI3) : 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H, H-7Me), 1,02 (s, 3H, H-18) , 5,84 (s, 1H, H-4) .
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 14
17fl, 4- dihydroksy- 17a- pentafluoretyl- østr- 4- en- 3- on
Stadium 1
17Å- hydroksy- 17a- pentaf luoretyl- 4^, 5£- epoksy- østran- 3- on
Fremstillingen utføres analogt med 17p-hydroksy-17g<->trifluormetyl-4£,5£-epoksy-androstan-3-on. Residuet som oppnås, består av en blanding av 4<g>,5<g-> eller 4p,5P~epoksider og anvendes uten ytterligere rensing i det neste stadium.
Stadium 2
17fl, 4- dihydroksy- 17g- pentafluoretyl- østr- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 17p-hydroksy-17g<->pentafluoretyl-4£, 5£-epoksy-østran-3-on analogt med 170,4-dihydroksy-17a-trifluormetyl-androst-4-en-3-on.
<X>H-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,10 (s, 1H, 4-OH) . <19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 15
17fl- hydroksy- 17g- pentafluoretyl- 4- klor- østr- 4- en- 3- on
Fremstillingen utføres fra 17p-hydroksy-17g<->pentafluoretyl-44, 5£-epoksy-østran-3-on analogt med 17p-dihydroksy-17g<->trifluormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on .
<1>H-NMR (CDCI3) : 1,01 (s, 3H, H-18).
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 16
17 fl- hydroksy- 17g- trifluormetyl- 5g- androstan- 3- on
Stadium 1
3fl- acetoksy- 17B- trimetylsilyloksy- 17g- trifluormetyl- 5g- androstan
10 g 3p-acetoksy-epiandrosteron oppløses i 300 ml THF og blandes med 0,5 g tetrabutylammoniumfluorid. Mens det omrøres ved romtemperatur blir 15 ml trifluormetyltrimetylsilan langsomt dråpevis tilsatt, og det omrøres i 3 timer. Deretter blir 200 ml halvkonsentrert natriumbikarbonatoppløsning tilsatt, og THF destilleres av i vakuum. Residuet ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes, konsentreres ved inndampning og kromatograferes på silikagel. 9 g 3p-acetoksy-17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan oppnås.
Stadium 2
3fl- acetoksy- 17B- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androstan
9 g 3p-acetoksy-17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan oppløses i 100 ml THF og blandes ved romtemperatur med 20 ml 30% flussyre. Etter 3 timer helles det over i 200 ml 12% ammoniakkoppløsning og ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. 7 g 3p-acetoksy-17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan oppnås .
Stadium 3
3B, 17fl- dihydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androstan
7 g 3p-acetoksy-17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan oppløses i 300 ml metanol og blandes med 6 g kaliumhydroksid. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur nøytraliseres det med 2 N saltsyre, og metanolen fjernes i vakuum. Residuet ekstraheres med 4 x 100 ml etylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. 4,5 g 3P,17p-dihydroksy-17ct-trif luormetyl-5oc-androstan oppnås.
Stadium 4
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androstan- 3- on
Produktet som oppnås i stadium 3, oksideres i 50 ml aceton med 9 ml 8 N kromsvovelsyre ved 0 °C. Etter at reaksjonen er fullstendig, blir 2 ml metanol så vel som 50 ml vann tilsatt, og acetonet fjernes i vakuum, hvorved produktet utfelles. Det suges av og vaskes med vann. For rensing kromatograferes det og krystalliseres fra etylacetat. 17p~hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan-3-on.
<1>H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19). <19>F-NMR: -7 5,4.
Eksempel 17
17B-hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 5a- androstan- 3- on
Stadium 1
3fl- trimetylsilyloksy- 5a- androstan- 17- on
10 g epiandrosteron oppløses i 75 ml DMF og 20 ml pyridin og blandes med 10 ml trimetylklorsilan. Etter 3 timer helles det over i 300 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det suges av, vaskes med vann og 15 g 3p-trimetylsilyloksy-5a-androstan-17-on oppnås.
Stadium 2
3B, 17fl- dihydroksy- 17a- pentafluoretyl- 5a- androstan
15 g 3p-trimetylsilyloksy-5oc-androstan-17-on oppløses i
300 ml dietyleter og avkjøles til -78 °C. 14 g pentafluoretyljodid tilsettes, og deretter blir 38 ml av en 1,5 m oppløsning av metyllitium-litiumbromidkompleks i dietyleter dråpevis tilsatt. Det omrøres i 1 time og helles over ill mettet natriumbikar-bonatoppløsning, ekstraheres med etylacetat og konsentreres ved inndampning. Residuet tas opp i 100 ml THF og blandes med 8 g tetrabutylammoniumfluorid. Etter 30 minutter blir 200 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning tilsatt, og THF trekkes av i vakuum, hvorved stoffet utfelles. Det suges av og vaskes med vann. 13 g 30,17p-dihydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan fås.
Stadium 3
17B- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 5g- androstan- 3- on
10 g 3P,17P~dihydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan 'oksideres i 100 ml aceton med 16 ml 8 N kromsvovelsyre ved 0 °C. 3 ml metanol og 100 ml vann tilsettes, og acetonet trekkes av i vakuum, hvorved produktet krystalliserer ut. Det suges av og vaskes med vann. 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan-3-on oppnås. <1>H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19). <19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2) . Eksempel 18 17Å- hydxoksy- 17a- trifluormetyl- 2- hydroksymetylen- 5a- androstan- 3-on 4 g 170-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan-3-on blandes i 150 ml toluen med 3,2 g natriumhydrid og 8 ml etylformiat. Etter 24 timer blir det forsiktig hydrolysert med vann. Det surgjøres med 5 N saltsyre, og den organiske fase separeres, tørkes og konsentreres ved inndampning. For rensing kromatograferes det på silikagel og krystalliseres fra aceton/heksan. 170-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on oppnås.
<1>H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CH0).
<19>F-NMR: -75,2.
Eksempel 19
17fl - hydr oksy- 17<x- pen taf luoretyl - 2 - hydr oksyme ty len- 5a- andros tan- 3 - on
Forbindelsen oppnås analogt med eksempel 17 [?] fra 170-hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan-3-on.
<1>H-NMR (CDCI3) : 0,77 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO).
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 20
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl-[ 3, 2c] pyrazol- 5a- androstan
1 g 170-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on oppvarmes med tilbakestrømning i 50 ml etanol med tilsetning av 0,3 ml hydrazinhydrat i 30 minutter. Deretter blir det konsentrert ved inndampning, utfelt med vann og suget av. Produktet renses ved krystalliering fra tert.-butylmetyleter/- heksan. 170-hydroksy-17a-trifluormetyl-[3,2c]pyrazol-5a-androstan oppnås.
<1>H-NMR (CDCI3) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19). <19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 21
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl-[ 3, 2c] pyrazol- 5a- androstan oppnås fra 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on analogt med eksempel 19.
<1>H-NMR (CDC13) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19). <19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2) .
Eksempel 22
17B- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androst- l- en- 3- on
10 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androstan-3-on blandes med 9 g pyridinium-hydrobromid-perbromid mens det omrøres i 200 ml THF. Etter 15 minutter blir 250 ml mettet natriumbikar-bonatoppløsning tilsatt, ekstrahert med kloroform, tørket og konsentrert ved inndampning. Residuet destilleres med tilbake-strømning med 10 g litiumkarbonat og 20 g litiumbromid i 100 ml DMF i 6 timer. Det får avkjøle, fortynnes med 500 ml toluen, vaskes med vann, tørkes og konsentreres ved inndampning. For rensing kromatograferes det på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat. 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-l-en-3-on oppnås.
<X>H-NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l).
<19>F-NMR: -75,3.
Eksempel 23
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 5a- androst- 1- en- 3- on oppnås fra 17p~hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan-3-on analogt med eksempel 21.
<X>H-NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l).
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 24
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 2- oksa- 5a- androstan- 3- on
4 g 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-l-en-3-on reageres i 200 ml 90% eddiksyre med 30 g blytetraacetat og 280 mg osmiumtetroksid. Etter 2 4 timer ved romtemperatur fortynnes det med 500 ml vann og ekstraheres tre ganger med kloroform. De kombinerte, organiske faser gjøres alkaliske med 2 N natriumhydr-oksidoppløsning og ekstraheres tre ganger med 200 ml 2 N natrium-hydroksidoppløsning. De kombinerte, vandige faser surgjøres med 5 N saltsyre og ekstraheres tre ganger med kloroform. De kombinerte, organiske faser tørkes og konsentreres ved inndampning.
Residuet oppløses i 80 ml THF og 80 ml metanol. Mens det omrøres blir en oppløsning av 1 g natriumbikarbonat i 75 ml vann og 4,2 g natriumborhydrid tilsatt i rekkefølge. Etter 2 timer surgjøres det med konsentrert saltsyre, ekstraheres med etylacetat, tørkes og konsentreres ved inndampning. For rensing kroma-tograf eres det på silikagel og rekrystalliseres fra etylacetat. 17p~hydroksy-17a-trifluormetyl-2-oksa-5a-androstan-3-on oppnås.
<2>H-NMR (CDC13) : 0,94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1, 13,1 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J 18,7, 5,8 Hz, 1H, H-4), 3,92 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l), 4,21 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l).
<19>F-NMR: -75,4.
Eksempel 25
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 2- oksa- 5a- androstan- 3- on oppnås fra 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androst-l-en-3-on analogt med eksempel 23.
<X>H-NMR (CDCI3) : 0,94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1, 13,0 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J = 19,1, 6,2 Hz, 1H, H-4), 3,93 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l), 4,22 (d, J = 10 Hz, 1H, H-l).
<19>F-NMR: -77,3 (3F, CF3) , -119,2 (2F, CF2) .
Eksempel 26
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androst- 2- en
Stadium 1
17fl- trimetylsilyloksy- 17a- trifluormetyl- 5a- androst- 2- en
10 g 5a-androst-2-en-17-on (fremstilling i overensstemmelse med US-A-3 098 851) oppløses i 300 ml THF og blandes med 0,5 g tetrabutylammoniumfluorid. Mens det omrøres ved romtempratur blir 15 ml trifluormetyltrimetylsilan langsomt dråpevis tilsatt, og det omrøres i 3 timer. Deretter blir 200 ml halvkonsentrert natriumbikarbonatoppløsning tilsatt, og THF destilleres av i vakuum. Residuet ekstraheres tre ganger i 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes, konsentreres ved inndampning og kromatograferes på silikagel. 10 g 17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-2-en oppnås.
Stadi vim 2
17fl- hydroksy- 17a- trifluormetyl- 5a- andro3t- 2- en
10 g 17p-trimetylsilyloksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-2-en oppløses i 100 ml THF og blandes ved romtemperatur med 20 ml 30% flussyre. Etter 3 timer helles det over i 200 ml 12% ammoniakk-oppløsning, ekstraheres med 3 x 100 ml etylacetat, og de organiske ekstrakter tørkes og konsentreres ved inndampning. Etter krystallisering fra metanol fås 17p-hydroksy-17a-trifluormetyl-5a-androst-2-en.
<X>H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,93 (s, 3H, H-19), 5,60 (m, 2H, H-2, H-3).
<19>F-NMR: -75,1.
Eksempel 27
17fl- hydroksy- 17a- pentafluoretyl- 5a- androst- 2- en
15 g 5a-androst-2-en-17-on oppløses i 300 ml dietyleter og avkjøles til -78 °C. 14 g pentafluoretyljodid tilsettes, og deretter blir 38 ml av en 1,5 m oppløsning av metyllitium-litiumbromidkompleks i dietyleter dråpevis tilsatt. Det omrøres i 1 time og helles over ill mettet natriumbikarbonatoppløsning, ekstraheres med etylacetat og konsentreres ved inndampning. Residuet kromatograferes på silikagel, og 17p-hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androst-2-en oppnås.
<1>H-NMR (CDCI3) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,95 (s, 3H, H-19), 5,62 (m, 2H, H-2, H-3) .
<19>F-NMR: -77,5 (3F, CF3) , -119,3 (2F, CF2) .

Claims (21)

1. 17oc-f luoralkylsteroider, karakterisert ved at generell formel (I) hvori R<1> står for en Ci-4-alkylgruppe, R<2> står for en hydroksygruppe, en gruppe OC(0)-R<20> eller OR<21>, hvorved R20 og R2<1> betyr en Ci-12-alkylgruppe, en C3-s-syklo-alkylgruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller nitro, eller en naftylgruppe, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, R<3> står for et radikal med formel CnF2n+if hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, R4 og R<5> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro, R<5> og R<6> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro, STEROID står for et steroidalt ABC-ringsystem med partial-formler A, B, C, D, E og F: hvorved en ytterligere dobbeltbinding kan finnes i A og C i 1,2-stilling, og én eller to ytterligere dobbeltbindinger kan finnes i B i 8,9-stilling og 11,12-stilling, R<7> betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en trifluormetylgruppe, X betyr et oksygenatom eller to hydrogenatomer, R<8> betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R<9> betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller sammen med R<10> står for en dobbeltbinding, R1<0> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en metyl-eller etylgruppe eller sammen med R<9> står for en dobbeltbinding, R11 betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkylgruppe, en nitrilgruppe, en hydroksymetylengruppe eller en formylgruppe, R12 betyr et hydrogenatom, en Ci-4-alkylgruppe eller en nitrilgruppe, R11 og R1<2> betyr sammen, i tillegg til de ovennevnte betydninger, en metylenbro, R13 betyr et hydrogenatom eller betyr sammen med R7 en dobbeltbinding, R<1>4 og R1<5> står sammen for en dobbeltbinding, en oksiranring, en tiiranring, en [2,3c]oksadiazolring, en [3,2c]isoksazolring eller en [3,2c]pyrazolring, Y står for et oksygen- eller nitrogenatom, og bølgelinjene ved R<7>, R<8>, R<1>1, R1<2>, R13, R<14> og R<15> betyr at disse substituenter kan være i a- eller il-stilling, og de følgende forbindelser er utelukket: 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on, 17fl-hydroksy-17a-trifluormetyl-østr-4-en-3-on, 17Ii-hydroksy-17a-trif luormetyl-østra-4, 9-dien-3-on, 17B-hydroksy-17ct-trifluormetyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on, 13-etyl-17fJ-hydroksy-17a-trif luormetyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17I3-hydroksy-17a-trif luormetyl-gona-4, 9-dien-3-on og 13-etyl-17fi>-hydroksy-17a-trifluormetyl-gona-4,9,ll-trien-3-on.
2. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel A.
3. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel B.
4. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel C.
5. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel D.
6. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel E.
7. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at STEROID står for et steroidalt ringsystem med partialformel F.
8. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R<1> representerer en metylgruppe.
9. 17<x-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R<2> betyr en hydroksygruppe, en formyloksgruppe, en acetyloksygruppe, en propionyloksygruppe, en butyryloksygruppe, en [(trans-4-butylsykloheksyl)karbonyl]oksygruppe, en fenylpropionyloksygruppe, en isobutyryloksygruppe, en heptanyloksy-gruppe eller en undekanyloksygruppe.
10. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<3> representerer en trifluormetylgruppe eller en pentafluoretylgruppe.
11. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1 til 3 så vel som 8 til 10, karakterisert ved at Re er en metylgruppe.
12. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1 til 5 så vel som 8 til 11, karakterisert ved at R7 representerer et fluor-, klor- eller bromatom, eller en trifluormetyl- eller hydroksygruppe.
13. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1, 2 så vel som 8 til 11, karakterisert ved at R<10> representerer en hydroksygruppe.
14. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1, 2 så vel som 8 til 12, karakterisert ved at R<9> er et fluoratom.
15. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1, 4, 7 og 12, karakterisert ved at R<11> representerer en hydroksymetylengruppe eller en formylgruppe.
16. 17a-fluoralkylsteroider ifølge ett av kravene 1, 5, 11 og 12, karakterisert ved at Y er et oksygenatom.
17. 17oc-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-androst-4-en-3-on, 1715, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-klor-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-brom-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a,4-bis(trifluormetyl)-androst-4-en-3-on, 1715, 1115-dihydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on, 17IS, 1115-dihydroksy-17a-trif luormetyl-9a-f luor-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-trifluormetyl-androsta-1,4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-klor-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 17J5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-androsta-l, 4-dien-3-on, 17Ii-hydroksy-17a-1rifluormetyl-7a-metyl-4-klor-androsta-1, 4-dien-3-on, 17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on, 17fl-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-androst-4-en-3-on, 1715, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-androst-4-en-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-brom-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-pent a f luoretyl-4-trif luormetyl-androst-4-en-3-on,
1715, llJ5-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androst-4-en-3-on, 1715, llI5-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-9a-fluor-androst-4-en-3-on, 17i5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4- trif luormetyl-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-androsta-l, 4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-pent a f luoretyl-7a-me tyl-4-klor-androsta-1, 4-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-østr-4-en-3-on, 1715, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-østr-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-4-klor-østr-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-tr i f luormetyl-4-brom-østr-4-en-3-on, 17i5-hydroksy-17a, 4-bis (trif luormetyl) -østr-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-østra-4, 9-dien-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri fluormetyl-7a-metyl-østra-4,9,ll-trien-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-østr-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-øs tr-4-en-3-on, 17J5, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-østr-4-en-3-on, 1715-hydroksy- 17a-pentaf luoretyl-4-klor-øs tr-4-en-3-on, 1715-hydroksy- 17a-pentaf luoretyl-4-brom-øs tr-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-trif luormetyl-østr-4-en-3-on, 17I5-hydroksy-17a-pentafluoretyl-østra-4,9-dien-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentafluoretyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-østra-4, 9-dien-3-on, 17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on, 13-etyl-1715-hydroksy-17a- trif luormetyl-4-klor-gon-4-en-3-on, 13-ety 1-1715, 4-dihydroksy-17a-trif luormetyl-gon-4-en-3-on, 13-e tyl-1715-hydroksy-17a-tri f luormetyl-7a-metyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-gona-4, 9-dien-3-on, 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-gona-4, 9,11-trien-3-on, 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-gon-4-en-3-on, 13-e tyl-1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-me ty 1-gon-4-en-3-on, 13-etyl-1715, 4-dihydroksy-17a-pentaf luoretyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17I5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-klor-gon-4-en-3-on, 13-e ty 1-1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-4-brom-gon-4-en-3-on, 13-et yl-1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-4-trif luormetyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-gona-4, 9-dien-3-on, 13-etyl-1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-gona-4, 9, ll-trien-3-on, 13-etyl-1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-7a-metyl-gona-4, 9-dien-3-on, 13-etyl-17J5-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-gona-4, 9,11-trien-3-on, 1715-hydroksy- 17a- trif luormetyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-5a-androstan-3-on, 17i5-hydroksy-17a-trif luormetyl-7a-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-7a-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-trifluormetyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2-hydroksymetylen-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy- 17a- tri f luormetyl-2a-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-2a-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri f luormetyl-la-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy- 17a-pent a f luoretyl-la-metyl-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri f luormetyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy- 17a-penta f luoretyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-2-metyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-metyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy-17a-tri f luormetyl-2-cyano-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy- 17a-pent a f luorety 1-2-cyano-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy- 17a- trif luormetyl-2-f ormyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-formyl-5a-androst-2-en, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl- [2, 3c] oksadiazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl- [2, 3c] oksadiazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl- [3, 2c] isoksazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl- [3,2c] isoksazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl- [3, 2c] pyrazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl- [3, 2c] pyrazol-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-tri f luormety 1-215, 315-epitio-5a-androstan, 1715-hydroksy- 17a-pentaf luoretyl-215, 315-epitio-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-trif luormetyl-2a, 3a-epitio-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2a, 3a-epitio-5a-androstan, 1715-hydroksy-17a-tri f luorme ty 1-2-oksa-5a-andros tan-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentafluoretyl-2-oksa-5a-androstan-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri f luorme ty l-5a-androst-l-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-pentaf luoretyl-5a-androst-l-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-tr i f luorme tyl- 1-me tyl-5a-andr ost-l-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-penta f luorety l-l-metyl-5a-androst-l-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri f luormetyl-2-metyl-5a-androst-l-en-3-on og 1715-hydroksy-17a-pent a f luoretyl-2-me tyl-5a-androst-l-en-3-on.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av 17a-fluoralkylsteroider med generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelser med generell formel (II) hvori R<1>, R-4, R<5>, R<6> og STEROID har de betydninger som. er angitt i krav 1, omsettes i nærvær av fluorid med perfluoralkyltrialkylsilaner, (Aik) 3SiCnF2n+i/ eller med f luoralkyllitium, LiCnF2n+i, eller f luoralkyl-Grignard-reagenser, ZMgCnF2n+i, hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, Z er et klor-, brom- eller jodatom, og Alk er et Ci-4-alkylradikal.
19. Farmasøytiske preparater karakterisert ved at det inneholder minst ett 17a-fluoralkylsteroid med generell formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 17, eventuelt sammen med farmasøytisk forlikelige adjuvanser og vehikler.
20. 17a-fluoralkylsteroider med formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 17 for anvendelse, ved fremstilling av terapeutisk aktive ingredienser.
21. Anvendelse av 17a-fluoralkylsteroider med generell formel (I) hvori R<1> står for en Ci-4-alkylgruppe, R<2> står for en hydroksygruppe, en gruppe 0C(0)-R<2>° eller OR<21>, hvorved R20 og R<21> betyr en Ci_i2-alkylgruppe, en C3_8-syklo-alkylgruppe, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller nitro, eller en naftylgruppe, eller en benzylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, R<3> står for et radikal med formel CnF2n+i, hvorved n = 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, R<4> og R<5> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro, R<5> og R<6> står hver for et hydrogenatom, sammen for en dobbeltbinding eller en metylenbro, STEROID står for et steroidalt ABC-ringsystem med partial-formler A, B, C, D, E og F: hvorved en ytterligere dobbeltbinding kan finnes i A og C i 1,2-stilling, og én eller to ytterligere dobbeltbindinger kan finnes i B i 8,9-stilling og 11,12-stilling, R<7> betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en trifluormetylgruppe, X betyr et oksygenatom eller to hydrogenatomer, R<8> betyr et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R<9> betyr et hydrogenatom eller et halogenatom eller sammen med R<10> står for en dobbeltbinding, R<10> betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en metyl-eller etylgruppe eller sammen med R<9> står for en dobbeltbinding, R11 betyr et hydrogenatom, en Ci_4-alkylgruppe, en nitrilgruppe, en hydroksymetylengruppe eller en formylgruppe, R12 betyr et hydrogenatom, en Ci_4-alkylgruppe eller en nitrilgruppe, R11 og R1<2> betyr sammen, i tillegg til de ovennevnte betydninger, en metylenbro, R<13> betyr et hydrogenatom eller betyr sammen med R<7> en dobbeltbinding, R14 og R1<5> står sammen for en dobbeltbinding, en oksiranring, en tiiranring, en [2,3c]oksadiazolring, en [3,2c]isoksazolring eller en [3,2c]pyrazolring, Y står for et oksygen- eller nitrogenatom, og bølgelinjene ved R<7>, R<8>, R<1>1, R1<2>, R<13>, R14 og R<15> betyr at disse substituenter kan være i a- eller ii-stilling, og de følgende forbindelser er utelukket: 171J-hydroksy-17a-trif luormetyl-androst-4-en-3-on, 1715-hydroksy-17a-tri f luorme tyl-øst r-4-en-3-on, 17I5-hydroksy-17a-trif luormetyl-østra-4, 9-dien-3-on, 17fi-hydroksy-17a-trif luormetyl-østra-4, 9, ll-trien-3-on, 13-etyl-17B-hydroksy-17a-trifluormetyl-gon-4-en-3-on, 13-etyl-171i-hydroksy-17a-trif luormetyl-gona-4, 9-dien-3-on og 13-etyl-17B-hydroksy-17a-trifluormetyl-gona-4,9,ll-trien-3-on, for produksjon av farmasøytiske midler for fødselskontroll hos menn, for hormonsubstitusjonsterapi (HRT) hos menn og kvinner eller for behandling av hormonelt induserte sykdommer hos menn og kvinner, så som f.eks. endometriose, brystkreft eller hypogonadisme.
NO20031444A 2000-09-29 2003-03-28 17<alfa>-fluoralkylsteroider, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter NO325058B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10049736A DE10049736A1 (de) 2000-09-29 2000-09-29 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/DE2001/003732 WO2002026759A2 (de) 2000-09-29 2001-09-28 17α-FLUORALKYLSTEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031444D0 NO20031444D0 (no) 2003-03-28
NO20031444L NO20031444L (no) 2003-05-28
NO325058B1 true NO325058B1 (no) 2008-01-21

Family

ID=7659018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031444A NO325058B1 (no) 2000-09-29 2003-03-28 17<alfa>-fluoralkylsteroider, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20040024231A1 (no)
EP (1) EP1322660B1 (no)
JP (1) JP2004509971A (no)
KR (1) KR20030061815A (no)
CN (1) CN1305890C (no)
AT (1) ATE338054T1 (no)
AU (1) AU1382202A (no)
BG (1) BG107763A (no)
BR (1) BR0114258A (no)
CA (1) CA2422056A1 (no)
DE (2) DE10049736A1 (no)
DK (1) DK1322660T3 (no)
EA (1) EA005772B1 (no)
EE (1) EE200300124A (no)
ES (1) ES2272550T3 (no)
HK (1) HK1061860A1 (no)
HR (1) HRP20030334A2 (no)
HU (1) HUP0301198A2 (no)
IL (2) IL154828A0 (no)
MX (1) MXPA03002606A (no)
NO (1) NO325058B1 (no)
NZ (1) NZ524781A (no)
PL (1) PL361666A1 (no)
PT (1) PT1322660E (no)
SK (1) SK5192003A3 (no)
UA (1) UA76125C2 (no)
WO (1) WO2002026759A2 (no)
YU (1) YU22903A (no)
ZA (1) ZA200303216B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US20050182322A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Liebel-Flarsheim Company Injector auto purge
EP1854465A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Alexander Tobias Teichmann Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
KR101044794B1 (ko) * 2011-01-05 2011-06-27 연규백 복합판넬에 브이 홈을 컷팅하는 장치
CN102964411B (zh) * 2012-12-03 2015-04-22 华中药业股份有限公司 一种雄甾-4,6-二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的合成方法
CN114409717B (zh) * 2021-12-17 2023-03-17 湖南科益新生物医药有限公司 替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029261A (en) * 1959-11-30 1962-04-10 Syntex Sa Steroidal fluoro compounds and process for the production thereof
US3046273A (en) * 1961-01-18 1962-07-24 Merck & Co Inc Novel 17alpha-trifluoro-propynyl androstenes and processes
US3255182A (en) * 1961-02-13 1966-06-07 Merck & Co Inc 17alpha-haloethynyl-[3, 2-c]pyrazolo androstenes and intermediates therefor
CH431508A (de) * 1961-06-16 1967-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Ketalisierung der 3-Oxogruppe in 5(10)-3-Oxo-19-nor-steroiden
US3098851A (en) * 1961-11-20 1963-07-23 Searle & Co 17alpha-alkynyl-2beta-halo-5alpha-androstane-3alpha, 17beta-diols, esters thereof, and intermediates thereto
US3092623A (en) * 1961-12-01 1963-06-04 Merck & Co Inc [3, 2-c] pyrazolo-4, 9-androstadienes
US3076825A (en) * 1962-02-14 1963-02-05 Syntex Corp 17alpha-(1'-fluoroethyl) and 17alpha-(1', 1'-difluoroethyl) androstane derivatives and process therefor
US3340251A (en) * 1965-10-18 1967-09-05 Merck & Co Inc 17beta-hydroxy-17alpha-halohydrocarbon-19-nor-androst-4-ene-3-ones and the delta5(10)-isomers thereof
AU3257993A (en) * 1991-12-22 1993-07-28 Schering Aktiengesellschaft 3-methylsulphonylhydrazono and 3-oxyimino steroids, a method of preparing them, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of drugs
CN1072678C (zh) * 1994-05-30 2001-10-10 中国科学院上海有机化学研究所 三氟甲基甾体化合物、制备及其用途
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE19860719A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Schering Ag Neue Testosteronderivate und ihre Verwendung zur Langzeittherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen
DE10221034A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
AU1382202A (en) 2002-04-08
UA76125C2 (en) 2006-07-17
BR0114258A (pt) 2003-12-30
KR20030061815A (ko) 2003-07-22
NO20031444L (no) 2003-05-28
EE200300124A (et) 2005-04-15
US20040024231A1 (en) 2004-02-05
ZA200303216B (en) 2005-02-03
DE50110892D1 (de) 2006-10-12
ATE338054T1 (de) 2006-09-15
WO2002026759A3 (de) 2002-06-20
MXPA03002606A (es) 2003-06-30
NO20031444D0 (no) 2003-03-28
WO2002026759A2 (de) 2002-04-04
BG107763A (bg) 2004-03-31
EP1322660B1 (de) 2006-08-30
PL361666A1 (en) 2004-10-04
DE10049736A1 (de) 2002-04-18
HRP20030334A2 (en) 2005-06-30
YU22903A (sh) 2006-03-03
EA005772B1 (ru) 2005-06-30
DK1322660T3 (da) 2007-01-08
JP2004509971A (ja) 2004-04-02
IL154828A0 (en) 2003-10-31
EA200300400A1 (ru) 2003-10-30
CN1305890C (zh) 2007-03-21
SK5192003A3 (en) 2003-09-11
PT1322660E (pt) 2007-01-31
HK1061860A1 (en) 2004-10-08
EP1322660A2 (de) 2003-07-02
NZ524781A (en) 2004-09-24
HUP0301198A2 (hu) 2003-09-29
ES2272550T3 (es) 2007-05-01
CN1466592A (zh) 2004-01-07
CA2422056A1 (en) 2003-03-11
IL154828A (en) 2007-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5095129A (en) 19,11 β-bridged steroids, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
DK162101B (da) 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US8492570B2 (en) 2-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumor action
KR100402636B1 (ko) 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드
NO325058B1 (no) 17&lt;alfa&gt;-fluoralkylsteroider, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
JP3048637B2 (ja) Ｄ−ホモ−（１６−ＥＮ）−１１β−アリール４−エストレン、その製法並びに医薬としてのその使用
JP3302366B2 (ja) ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン
Kamata et al. Aldosterone antagonists. 2. Synthesis and biological activities of 11, 12-dehydropregnane derivatives
US3709878A (en) 8 alpha-methyl-substituted-steroids
US7388003B2 (en) Δ15-D-Homosteroids with androgenic action
US4092310A (en) Difluorosteroids and processes for their manufacture
Wyrwa et al. Δ 15-D-Homosteroids with androgenic action
JPS6361958B2 (no)
KR20070007910A (ko) Ｄ-호모-17-클로로-16(17)엔 스테로이드
CA1069118A (en) Difluoresteroids and processes for their manufacture
GB2185258A (en) 10 beta -Halo-alkynyl estrene derivatives and process for their preparation
DE10339532A1 (de) Delta 15-D-Homosteroide mit androgener Wirkung