KR100402636B1 - 17-스피로메틸렌락톤또는락톨기를갖는스테로이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 17-스피로메틸렌 락톤 기를 갖는 스테로이드에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 O, (H,H), (H,OR), 또는 NOR로서, R은 H, (1-6C)알킬 및 (1-6C) 아실로 이루어지는 군에서 선택되며,
R2는 H, 할로겐으로 임의 치환된 (1-6C)알킬, 할로겐으로 임의 치환된(2-6C)알케닐, 할로겐으로 임의 치환된 (2-6C)알키닐, 또는 할로겐이고,
R2'는 H이거나, R2'와 R2가 함께 (1-6C)알킬리덴 기 또는 (2-6C) 알케닐리덴 기이거나, R2'와 R3가 함께 결합을 나타내고,
R3는 R2'와 함께 결합이 아닌 경우, H를 나타내며,
R4는 (1-6C)알킬이고,
R5및 R6중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
X는 (CH2)n또는 ((CnH2n-2)〔이들은, 히드록시, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)아실, (7-9C)페닐알킬〔여기에서, 페닐 기는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있음〕에 의하여 임의로 치환될 수 있고, n은 2 또는 3임〕이고,
Y는 O 또는 (H,OH)이며,
점선은 임의의 결합을 나타내고, 결합 4-5, 5-10, 및 9-10 중 하나 이상은 이중 결합이다.
본 발명의 스테로이드는 프로제스테론 활성을 가지며, 피임제로 사용될 수 있다.

Description

17-스피로메틸렌 락톤 또는 락톨 기를 갖는 스테로이드
본 발명은 17-스피로메틸렌 락톤 또는 락톨 기를 갖는 스테로이드, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 피임제 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
17-스피로메틸렌 락톤 기를 갖는 스테로이드는 선행 기술 즉, EP-A-558,416호에 개시되어 있다. 이러한 스테로이드는 다양한 홀몬 활성을 지닐 수 있으며, 이러한 활성은 각종 수용체에 대한 결합 친화성으로 평가될 수 있다. EP-A-558,416호의 17-스피로메틸렌 락톤 스테로이드의 홀몬 활성을 측정하기 위하여 수용체 결합 분석이 수행되었다. 이들 스테로이드는 현저한 항글루코코르티코이드 및 항프로제스토겐 활성을 나타냈으며, 그 외에도 안드로겐 또는 항안드로겐, 글루코코르티코이드 및 프로제스토겐 특성도 지닐 수 있는 것으로 나타났다. 이들 스테로이드는 프로제스테론 수용체보다 글루코코르티코이드 수용체에 더욱 높은 친화도를 보이는 것으로 입증되었으며, 이러한 해리 특성 때문에 선택적 항글루코코르티코이드 스테로이드로서 특허 청구되었다. EP-A-558,416호의 스테로이드는 5-원(membered) 17-스피로메틸렌 락톤 기를 함유하며, 이의 메틸렌 기는 카보닐기에 인접하여 위치하고 있다.
그러나, 글루코코르티코이드 활성은 이를 치료 목적으로 사용하는 데 있어서, 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있어서, 글루코코르티코이드 활성이 약하거나 존재하지 않는 선택적 프로제스토겐 화합물로서의 스테로이드가 요구된다.
신규의 17-스피로메틸렌 락톤 및 락톨 스테로이드는 바람직한 수용체 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌는데, 글루코코르티코이드 수용체보다 프로제스테론 수용체에 대하여 상대적으로 높은 친화도를 갖는다. 이들 신규한 스테로이드는 선택적인 프로제스테론 수용체 결합 친화력을 나타낸다. 이들의 프로제스테론 수용체 결합 친화도는 유사 구조를 갖는 공지의 스테로이드보다도 훨씬 높다. 이들은 공지된 17-스피로메틸렌 락톤 스테로이드와는 구조적으로 상이한데, 메틸렌 기는 2 또는 3 개의 메틸렌 기에 의하여 카르보닐(또는 하이드록시 메틸렌) 기와 분리되어 있는 반면, 이들은 6- 또는 7-원 스피로락톤 또는 락톨 기를 갖고 있다. 놀랍게도, 이들 스테로이드는 매우 약한 글루코코르티코이드 또는 항글루코코르티코이드 활성을 나타낸다.
본원 발명의 스테로이드는 이들의 선택성 때문에 치료 목적에 적합하며, (항)글루코코르티코이드 활성에서 기인하는 부작용이 실질적으로 감소될 것으로 생각된다.
본 발명의 스테로이드는 하기 일반식(I)의 17-스피로메틸렌 락톤 또는 락톨기를 갖는 스테로이드이다.
상기 식에서,
R1은 O, (H,H), (H,OR), 또는 NOR로서, R은 H, (1-6C)알킬 및 (1-6C) 아실로 이루어지는 군에서 선택되며,
R2는 H, 할로겐으로 임의 치환된 (1-6C)알킬, 할로겐으로 임의 치환된(2-6C)알케닐, 할로겐으로 임의 치환된 (2-6C)알키닐, 또는 할로겐이고,
R2'는 H이거나, R2'와 R2가 함께 (1-6C)알킬리덴 기 또는 (2-6C) 알케닐리덴 기이거나, R2'와 R3가 함께 결합을 나타내고,
R3는 R2'와 함께 결합이 아닌 경우, H를 나타내며,
R4는 (1-6C)알킬이고,
X는 (CH2)n또는 ((CnH2n-2)〔이들은, 하이드록시, 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)아실, (7-9C)페닐알킬〔여기에서, 페닐 기는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있음〕에 의하여 임의로 치환될 수 있고, n은 2 또는 3임〕이고,
R5및 R6중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소 또는 (1-6C)알킬이고,
Y는 0 또는 (H,OH)이며,
점선은 임의의 결합을 나타내고, 결합 4-5, 5-10, 및 9-10 중 하나 이상은 이중 결합이다.
R1이 0이고, R4가 메틸이며, Y가 0이고 n이 2인 일반식(I)의 17-스피로메틸렌 락톤 스테로이드가 바람직하다.
R1이 0이고, R2가 (1-6C)알킬 또는 (2-6C)알키닐이며, R2' 및 R3가 H이고, R4가 메틸이며, R5및 R6가 수소이고, X는 (CH2)2이며, Y는 0이고, D-환의 점선은 결합이 아니며, 다른 점선은 4-5 결합인 일반식(I)의 스테로이드가 더욱 바람직하다.
(11β,17α)-11-에틸-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ-락톤 및 (11β,17α)-17-하이드록시-3-옥소-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔 24-산 δ-락톤이 가장 바람직한 17-스피로메틸렌 락톤 스테로이드이다.
'(1-6C)알킬'은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1-6 개의 탄소원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬 기를 나타낸다. 1-4 개의 탄소원자를 갖는 알킬 기가 바람직하며, 에틸 및 메틸인 알킬 기가 가장 바람직하다.
'(2-6C)알케닐'은 하나 이상의 이중 결합 및 탄소원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알케닐 기를 의미한다. 비닐 및 프로페닐과 같이 2-4 개의 탄소원자를갖는 알케닐 기가 바람직하다.
'(2-6C)알키닐'은 하나 이상의 삼중 결합 및 2-6 탄소원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알키닐 기를 나타낸다. 예컨대, 에티닐 및 1-프로피닐과 같이, 2-4 개의 탄소원자를 갖는 알키닐 기가 바람직하다.
'(1-6C)알킬리덴'은 1-6 개의 탄소원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬리덴 기를 의미한다. 1-4 개의 탄소원자를 갖는 알킬리덴이 바람직하며, 메틸렌이 가장 바람직하다.
'(2-6C)알킬리덴'은 2-6 개의 탄소원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬리덴 기를 나타내며, 에테닐리덴과 같이 2-4 개의 탄소원자를 갖는 알케닐리덴 기가 바람직하다.
'(1-6C)아실'은 1-6 개의 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실산에서 유도된 아실 기를 의미하며, 아세틸이 가장 바람직한 아실 기이다.
'할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 염소가 바람직하다.
본 발명의 프로제스토겐 스테로이드는 포유 동물, 특히 사람 및 동물용 피임제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 프로제스토겐으로 알려진 통상의 활성 또한 나타낸다. 예를 들어, 이들은 월경 기능 장애 및 홀몬성 종양의 치료에 사용될 수 있으며, 홀몬 대체 치료(hormone replacement therapy)에 대하여도 사용될 수 있다.
일반식(I)의 스테로이드는 유사 스테로이드의 제조에 이용되는 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 스테로이드 제조를 위한 적당한 방법은, 하기 일반식(II) 화합물을 산화 반응에 의하여 17-스피로메틸렌 락톤 기를 갖는 스테로이드로 전환시키고, Y가 (H,OH)인 화합물로 임의로 환원시킨 후, 임의로 존재하는 보호 기를 제거하고, R1이 0인 일반식(I) 화합물을 R1이 NOR인 상응하는 화합물로 임의로 전환시킴을 특징으로 한다.
상기 식에서,
R1'은 O, (H,H), (H,OR)로서, R은 H, (1-6C)알킬 및 (1-6C)아실로 이루어지는 군에서 선택된 것 또는 이의 보호된 유도체이고,
R2는 H, 할로겐으로 임의 치환된 (1-6C)알킬, 할로겐으로 임의 치환된 (2-6C)알케닐, 할로겐으로 임의 치환된 (2-6C)알키닐, 또는 할로겐이고,
R2'는 H이거나, R2'와 R2가 함께 (1-6C)알킬리덴 기 또는 (2-6C) 알케닐리덴 기이거나, R2'와 R3가 함께 결합을 나타내고,
R3는 R2'와 함께 결합이 아닌 경우, H를 나타내며,
R4는 (1-6C)알킬이고,
R5및 R6중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소 또는 (1-6C)알킬이며,
Q는 각각 H, (1-6C)알킬 및 (7-9C)페닐알킬〔여기에서, 페닐 기는 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있음〕로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고,
n는 2 또는 3이고,
점선은 임의의 결합을 나타내고, 결합 4-5, 5-6, 5-10 및 9-10 중 적어도 하나는 이중 결합이다.
일반식(II) 화합물은 상응하는 17-케토 스테로이드로부터 제조될 수 있다. 이들 17-케토 스테로이드는 DE 2,805,490호에 기술된 방법 또는 문헌〔Van den Broek et al. Steroids Vol. 30, 481-510(1977)〕에 기술된 방법에 따라 얻을 수 있다. 상기 17-케토 스테로이드는 2-금속화-5-(보호된 하이드록시)-1-펜텐 또는 2-금속화-6-(보호된 하이드록시)-1-헥센, 예를 들어 2-리티오-5-트리메틸실릴옥시-1-펜텐 또는 2-리티오-6-트리메틸-실릴옥시-1-헥센과 축합시킨 후, 보호 기를 제거하면 일반식(II) 화합물이 얻어진다.
적절한 보호 기는 본 기술 분야에, 예를 들면 문헌〔T.W. Green : Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981〕에 공지되어 있다.
적절하게 보호된 카르복실산 유도체(예: 오르토에스테르) 또는 적절하게 보호된 알데히드(예: 4,5-디하이드로-2-(3'-리티오부트-3'-엔-1'-일)-1,3-디옥솔란)과 함께 첨가할 수도 있다. 그 밖에도, 알콜의 금속염을 사용할 수 있는데, 이 경우 보호 기는 존재하지 않는다. 금속화(metallation)를 위하여, 금속 유기 화학에 공지된 금속(예; 리튬, 아연, 마그네슘, 세륨) 또는 기술이 사용될 수 있으며, 나프탈렌화 리튬과 같은 방향족 라디칼-음이온 화합물로 사용될 수 있다. 알켄 부분의 활성화 기는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이거나, 트리알킬주석 또는 트리알킬게르마늄 기와 같은 치환된 금속일 수 있다. 이렇게 하여 얻은 중간체는 17,24-디하이드록시-21-노르콜란-20-온의 적절히 보호된 유도체를, 카보닐 기를 알킬리덴 기로 전환시킬 수 있는 시약, 예를 들면 비티히(Wittig), 아너(Horner), 피터슨(Peterson) 등의 본 분야에 공지된 시약으로 처리하여 제조할 수도 있다.
3-케톤 작용기에 대한 보호 기로서는 시클릭 아세틸이 특히 유용하며, 예를 들어 1-2-에탄디일 아세탈, 2,2-디메틸프로판-1,3-디일 아세탈, 또는 아시클릭 아세탈, 또는 티오아세탈이 있다. 본 분야에 공지된 유사 기, 예컨대 에놀 에스테르도 사용될 수 있다. 17,24-디하이드록시콜란을 본 발명의 δ 락톤으로 전환하거나, 17,25-디하이드록시-26,27-디노르콜레스탄을 본 발명의 ε 락톤으로 전환하는 것은 본 분야에 공지된 산화제, 예를 들면 셀라이트상의 산화 크롬(VI) 및 탄산은을 사용하여 실시할 수 있다. 대부분의 경우, 반응의 수행 순서는 바꿀 수 있는데, 예를 들어 17,24-디올을 락톤으로 산화시키는 과정은 C-3 위치의 카보닐 기를 탈보호시키기 전에 수행할 수 있다. 락톤(Y는 H, OH)은 공지의 방법, 즉 스원(Swern) 산화법으로 일반식(II) 화합물을 부분적으로 산화시켜 제조할 수 있다.
'보호된 OH'는, 예컨대 그린(T.W. Green)의 문헌에 기술된 바와 같이, 하이드록시 기 보호에 통상적인 방법으로 보호된 하이드록시 기를 의미한다.
대안으로, 본 발명의 스테로이드는 하기 일반식(III)의 화합물을 염기 촉매된 폐환 반응에 의해 17-스피로메틸렌 락톤 기를 가진 스테로이드로 전환시키고, 임의로 알킬화, 페닐알킬화, 아실화, 할로겔화시킨 후, 임의로 디하이드로할로겐화시키고(시키거나) Y가 (H, OH)인 화합물로 환원시키고, 임의로 존재하는 보호 기를 제거한 후에, R1이 O인 일반식(I) 화합물을 전환시켜 R1이 NOR인 상응하는 화합물로 임의로 전환시켜서 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1', R2, R2', R3, R4, R5, R6, n, Q 및 점선은 상기 일반식(II)의 화합물에서 정의한 바와 같고,
L은 이탈기이다.
염기 촉매된 폐환 반응은 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 그 외의 입체 장애된 염기로, 바람직하게는 에테르 중, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등 중에서 수행할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 상응하는 17-케토 스테로이드로부터 제조될 수 있다. 이들 17-케토 스테로이드는 DE 2,805,490호 문헌〔Van den Broek et al., Steroids Vol. 30, 481-510(1977)〕에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 17-케토 스테로이드는 2-금속화-3,3-디알콕시-1-프로펜 또는 2-금속화-4,4-디알콕시-1-부텐, 예를 들면 2-리티오-3,3-디에톡시-1-프로펜 또는 2-리티오-4,4-디에톡시-1-부텐과 축합시키고, 디알킬 아세탈 작용기를 선택적으로 가수분해시킨 후, 생성된 알데하이드를 환원시키면, 17-하이드록시-20-(하이드록시 메틸)프레그-20-넨 또는 17,23-디하이드록시-19,24-디노르콜-20-엔 유도체를 제조할 수 있다. 17-하이드록시 기를 적절한 에스테르, 예를 들면 아세테이트로 에스테르화시킨다. 다른 하이드록시 기는, 예컨대 염화토실을 토실레이트로 전환시키는 반응을 이용하여 유리 기로 전환시킨다.
적절한 유리 기는 본 분야에, 예를 들면 문헌〔A.L. Ternay; Contemporary Organic Chemistry, 2nd ed., W.B. Saunders Company, 1979, 158, 170-172〕에 공지되어 있다. 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐이 바람직한 유리 기이며, 토실옥시 기가 특히 바람직하다.
리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 사용하는 공지의 방법으로 알킬화 및 페닐 알킬화를 수행할 수 있다.
알케닐할로게나이드로부터 2-금속화 디알콕시알켄을 제조하는 데 있어서, 금속 유기 화학 분야에 공지된 금속(예; 알킬리튬 및 상기한 것들) 또는 기술 등을 사용할 수 있다. 알데히드 작용기에 대한 보호 기로서, 전술한 시클릭 아세탈 및아시클릭 아세탈(예; 디메틸 아세탈 또는 티오아세탈) 또는 본 분야에 공지된 유사기를 사용할 수 있다. 알켄 부분의 활성화 기는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이거나, 트리알킬주석 또는 트리알킬게르마늄 기와 같은 치환된 금속일 수 있다.
적절하게 보호된 2-금속화-2-프로펜-1-올을 에스트란-17-온에 첨가한 후, 하이드록시 기를 탈보호시켜, 17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)프레그-20-넨을 합성할 수 있다. 17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)프레그-20-넨을 상응하는 17-모노-아세테이트 또는 17-모노-프로피오네이트로 전환시키는 반응은 산성 촉매(예; 트리알킬 오르토아세테이트 또는 트리알킬 오르토프로피오네이트 중의 옥시염화인 또는 옥살산을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 락톤 중 일부는 17-하이드록시콜라-20,22-디엔-24-산 δ 락톤을 선택적으로 환원시켜 얻을 수 있다. 그 밖에도, 이들은 예컨대, 앞에서 언급한 락톤의 21-, 22- 또는 23- 브로모 유도체를 환원적으로 탈할로겐화시키거나, 환원이 용이한 유사한 치환체 (예; (4-메틸페닐)설포닐옥시 기)를 제거함으로써 이들을 제조할 수도 있다. 이와 유사한 방법은 할로겐화되고(되거나) 불포화된 17-하이드록시콜-20-엔-24-카르복실산 ε 락톤의 환원에 의하여 ε 락톤을 제조하는 데 이용할 수도 있다. 본 발명의 락톤은 17-하이드록시콜란-24-산을 락톤화하거나, 상기 산의 에스테르(예; 아세테이트, t-부틸 또는 트리알킬실릴 에스테르)를 락톤화시켜 제조할 수 있다. 이들은 17-하이드록시-24-노르콜라-23,23-디카르복실산 또는 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 17-하이드록시콜라노-24-니트릴 또는 23-시아노-17-하이드록시콜란-24-산 또는 이의 에스테르로부터도 제조될 수 있다. 이와 유사한 방법을 이용하여, 17-하이드록시콜란-24-카르복실산 또는 이 산의 에스테르로부터 ε 락톤을 제조하거나, 17-하이드록시콜란-24,24-디카르복실산 또는 상기 이 모노 에스테르 또는 디에스테르로부터 제조하거나, 17-하이드록시콜란-24-카보니트릴 또는 24-시아노-17-하이드록시콜란-24-카르복실산 또는 이의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
n이 2이고 Y가 0인 일반식(I)의 스테로이드는 24-옥소 기를 갖는 일반식(II) 화합물의 알데히드 동족체의 헤미아세탈(본 발명의 락톤)을 산화시켜 제조할 수도 있다.
본원 발명의 화합물은 사람에게 장내 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 체중 1 Kg 당 0.0001 내지 10 mg의 일일 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 약학적으로 적합한 보조제, 예를 들어 문헌〔Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 1990, Part 8 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture〕에 기술된 것 들과 혼합하고, 화합물을 압축하여 환제, 정제 등과 같은 고체 투여 단위로 제조하거나, 캅셀제 또는 좌제로 제조할 수 있다. 약학적으로 적합한 액체를 사용하여 용액, 현탁액, 에멀젼 형태의 주사용 제제로 만들거나, 스프레이(예; 비강용 스프레이) 상태로 제조할 수 있다. 정제와 같은 용량 단위를 제조하기 위하여, 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등이 사용될 수 있다. 활성 화합물의 기능을 저해하지 않는 어떠한 약학적 허용 첨가제라도 사용될 수 있다. 약제 조성물과 함께 투여될 수 있는 적합한 담체로서 락토오즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등 또는 이의 혼합물 등이 적절한 양으로 사용될 수 있다.
다음은 실시예를 참조하여 본 발명은 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
3-에톡시에스트라-3.5-디엔-17-온으로부터 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 에테르 280 ml 중의 2-브로모-5-트리메틸실릴옥시-1-펜텐 16.6 g 용액을 -17.8℃로 냉각시키고 t-부틸리튬 용액(펜탄 중의 1.7 M) 88 ml를 적가하였다. 15 분 경과 후에, 전술한 스테로이드 14.9 g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 승온되도록 2 시간 동안 방치하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 에테르로 3 회 추출하였다. 추출물을 합하여 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 감압하에서 농축시켜 목적하는 (17α)-3-에톡시-24-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-3,5,20-트리엔-17-올 23 g을 얻었다. 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(ii) 아세톤 460 ml 및 6 N 염산 23 ml 혼합물 중의 상기 생성물 23 g의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 감압하에서 아세톤을 제거하였다. 에틸 아세테이트로 잔사를 3 회 추출하여, 추출물을 합한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피하여 (17α)-17,24-디하이드록시-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온 9.07 g을 얻었다.
(iii) 아세톤 35 ml 및 물 14 ml의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 디올 2.46 g의 냉각 용액에 황산 중의 크로뮴 삼산화물 용액(8 N) 6.8 ml를 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 티오황산나트륨염 포화 수용액에 첨가한 후 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 티오황산나트륨 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염수로 차례로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.66 g을 얻었다. 융점 207.8℃ : 〔α〕D 20= -25.5° (c=1, 클로로포름).
실시예 2
실시예 1과 유사한 방법으로 제조
(a) 13-에틸곤-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (17α)-13-에틸-17-하이드록시-3-옥소-18,19-디노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 >250℃ ; 〔α〕D 20= -15.8° (c=1, 클로로포름).
(b) 11-메틸렌에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로 부터 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 239℃ ; 〔α〕D 20= +81.2° (c=1, 클로로포름).
(c) (11β)-11-메틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-11-메틸-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 219℃ ; 〔α〕D 20= +11.9° (c=1, 클로로포름).
(d) 11-메틸렌에스트르-5,15-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,15,20-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 168.5℃ ; 〔α〕D 20= +50.2° (c=1, 클로로포름).
(e) (11β)-11-메틸에스트르-4-엔-17-온으로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 184.2℃ ; 〔α〕D 20= +13.2° (c=1, 클로로포름).
(f) (11β)-11-클로로에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-클로로-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융 192.8℃ ; 〔α〕D 20= +61.2° (c=1, 클로로포름).
(g) (11β)-11-에테닐에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-에테닐-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 226℃ ; 〔α〕D 20= +45.2° (c=1, 클로로포름).
(h) (11β)-11-에티닐에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-에티닐-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 213℃ ; 〔α〕D 20= +39.9° (c=1, 디옥산).
(i) (11β)-11-(1-프로피닐)에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-3-옥소-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 147.7℃ ; 〔α〕D 20= +71.5° (c=1, 클로로포름).
(j) (11β)-11-(2-프로페닐)에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-3-옥소-11-(2-프로페닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 214℃ ; 〔α〕D 20= +9° (c=1. 클로로포름).
(k) 11-에테닐리덴에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (17α)-11-에테닐리덴-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 217℃ ; 〔α〕D 20= +181.6° (c=1, 클로로포름).
(l) 에스트라-5,11-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,11,20-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 190℃ ; 〔α〕D 20= +0.9° (c=0.53, 클로로포름).
(m) 6-메틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (6α,17α)-17-하이드록시-6-메틸-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 196℃ ; 〔α〕D 20= -61.8° (c=0.5, 클로로포름).
(n) (11β)-11-클로로메틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-클로로메틸-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 198℃.
(o) (11β)-11-에틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (11β,17α)-11-에틸-11-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융 224℃ ; 〔α〕D 20= -2.1° (c=1, 클로로포름).
(p) (11β)-11-에틸에스트르-4-엔-17-온으로부터 (11β,17α)-11-에틸-17-하이드록시-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 185℃ ; 〔α〕D 20= -2.6° (c=0.1, 클로로포름).
실시예 3
(17α)-17,24-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온으로부터 순차적 산화 과정을 거쳐 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 2)의 제조
(i) 디메틸 설폭사이드(0.96 ml)를 -60℃에서 무수 디클로로메탄 30 ml 중의 염화옥살릴 0.761 ml의 용액에 첨가하였다. 15 분간 교반시킨 후, 디클로로메탄 25 ml 중의 (17α)-17,24-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-3-온 1.11 g의 용액을 적가한 후, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 트리에틸아민 (6 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분간 0℃로 승온시켰다. 다시 30 분간 교반시키고, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α, 24Xi)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-알 시클릭 24,17-헤미아세탈 0.50 g(융점 95℃)을 얻었다.
(ii) 피리디늄 디클로메이트(0.66 g)을 무수 디메틸 포름아미드 5 ml 중의 전 단계에서 얻은 스테로이드 0.050 g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 100 ml에 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 물(3 회) 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤을 얻었다.
실시예 4
11-메틸렌에스트르-5-엔-3,17-디온시클릭-3-(1,2-에탄디일 아세탈)로 부터 다른 방법을 이용하여 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산의 제조
(i) 무수 THF 750 ml 중의 2-브로모-3,3-디에톡시프로펜〔참조: Ber, Dtsch, Chem. Ges. 1898, 31, 1015〕 78.38 g 용액을 -60℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6N) 2.34 ml를 적가하였다. 15 분 경과 후에 THF 1000 ml 중의 상기 스테로이드 82.0 g의 용액을 적가하였다. 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하고, 염화암모늄 포화 수용액 500 ml를 첨가하였다. 생성물을 에틸아세테이트로추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 이렇게 하여 얻은 미정제 물질을 상기 2 번째에서 기술한 방법으로 처리하였다. 생성된 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-20-카복스알데히드 디에틸 아세탈 137.6 g을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(ii) 전 단계에서 얻은 생성물 130.7 g을 무수 THF 1307 ml 중에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산(1 N 수용액 중의 7.86 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 THF 1000 ml 중의 리튬알루미늄 하이드라이드 27 g의 냉각 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 방치한 후, 황산나트륨 포화 수용액으로 반응을 중단시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라트로 여과하였다. 여과물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 결정화하여 정제함으로써 목적하는 (17α)-17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 62.7 g을 얻었다.
(iii) 무수 에틸아세테이트 200 ml, 트리메틸 오르토아세테이트 200 ml, 옥시염화인 1.0 ml의 혼합물 중의 상기 디올 38.6 g의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1000 ml로 희석시킨 후, 물 1000 ml 를 첨가하고 다시 30 분간 계속 교반시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고 수성상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (17α)-17-아세톡시-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 47.15 g을 얻었으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(iv) 무수 피리딘 80 ml 중의 전 단계에서 얻은 모노-에스테르 47.15 g의 용액을 수욕 상태에서 냉각시켰다. p-염화톨루엔 설포닐(40 g)을 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 2000 ml 중에 붓고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고 수성상을 동일한 용매로 추출하였다. 유기상을 합하여 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 (17α)-17-아세톡시-11-메틸렌-20-〔〔〔(4-메틸페닐)설포닐〕옥시〕메틸〕-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 55.0 g을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(v) 무수 THF 1500 ml 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 60 g의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. THF 400 ml 중의 전 단계에서 얻은 토실레이트 55 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 30 분간 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액 500 ml를 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 24.52 g을 얻었다.
(vi) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 과정에 따라, 전 단계에서 얻은 락톤 5.00 g을 목적하는 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 3.34 g으로 전환시켰다.
실시예 5
실시예 4와 유사한 방법으로 하기 물질 제조
a) 에스트르-4-엔-17-온으로부터 (17α)-17-하이드록시-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 176℃.
(b) (11β)-11-(1-프로피닐)에스트르-4-엔-17-온으로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 212℃ ; 〔α〕D 20= +13.9° (c=1, 클로로포름).
(c) (7α)-7-메틸에스트르-5(10)-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈)로부터 (7α,17α)-17-하이드록시-7-메틸-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조. 융점 197℃ ; 〔α〕D 20= 0° (c=1, 클로로포름).
실시예 6
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 4, 단계 (v))로부터 (17α,23S)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 15 ml 중의 디이소프로필아민 0.506 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 N) 2.25 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분간 교반시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. THF 15 ml 중의 전술한 스테로이드 1.23 g의 용액을 적가한 후 15 분간 계속 교반시켰다. 요오도 메탄(0.93 ml)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 (17α,23S)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 1.22 g을 얻었으며, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 생성물 1.22 g을 (17α,23S)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.67 g으로 전환시켰다. 융점 187℃ ; 〔α〕D 20= +92° (c=1, 클로로포름).
실시예 7
실시예 6에 기술된 것과 동일한 방법에 따라, (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-산 δ 락톤(실시예 4, 단계 (v))로부터 (17α,23S)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-24-페닐-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조. 융점 177℃ ; 〔α〕D 20= +58.8°(c= 1, 클로로포름).
실시예 8
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 4, 단계 (v))로부터 (17α, 23S)-23-클로로-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 75 ml 중의 디이소프로필아민 5.04 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 N) 22.5 ml을 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분간 교반시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF 120 ml 중의 전술한 스테로이드 12.3 g의 용액을 적가한 후 15 분간 계속 교반시켰다. 생성된 용액을 5분 내에, -78℃로 미리 냉각시킨 THF 150 ml 중의 사염화탄소 46.2 g 용액에 옮기고, 1 시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 (17α,23S)-23,25,25,25-테트라클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19,26,27-트리노르콜레스타-5,20-디엔-24-온 6.12 g, (17α)-23,23-디클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.24 g, (17α,23S)-23-클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.43 g 및 (17α,23R)-23-클로로-3,3-〔1,2-에탄디일-비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.45 g을 얻었다.
(ii) 톨루엔 90 ml 및 디이소프로필에틸아민 10 ml 중의 (17α,23S)-23,25, 25,25-테트라클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19,26-27-트리노르콜레스타-5,20-디엔-24-온 6.12 g의 용액을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액에 부었다. 수성상을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 (17α,23S)-23-클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤을 얻었다. 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(iii) 실시예 1의 단계 (ii)에서와 같은 방법으로, 전 단계의 생성물 1.00 g을 (17α,23S)-23-클로로-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.67 g을 얻었다. 융점 223℃ ; 〔α〕D 20= +65.7° (c=1, 클로로포름).
실시예 9
실시예 1의 단계 (ii)에서와 동일한 방법을 사용하여, (17α,23R)-23-클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤으로부터 (17α,23R)-23-클로로-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤을 제조하였다. 융점 219℃ ; 〔α〕D 20= +112° (c=1, 클로로포름).
실시예 10
(7α,23S)-23-클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 8, 단계 (ii)로부터 (17α)-23,23-디클로로-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 70 ml 중의 디이소프로필아민 1.17 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고. n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 N) 5.16 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분간 교반시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF 25 ml 중의 전술한 스테로이드 3.06 g의 용액을 적가한 후 15 분간 계속 교반시켰다. 사염화탄소(22.32 g)을 5 분 내에 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 다시 15 분간 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α)-23,23-디클로로-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 1.71 g을 얻었다.
(ii) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 생성물 0.85 g을(17α)-23,23-디클로로-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.77 g으로 전환시켰다. 융점 230℃ ; 〔α〕D 20= +80° (c=1, 클로로포름).
실시예 11
(17α)-17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈(실시예 4, 단계 (ii)로 부터 (17α,23R)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 20 ml, 트리메틸 오르토아세테이트 20 ml, 옥시 염화인 0.18 ml의 혼합물 중의 상기 디올 7.72 g의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 200 ml에 붓고, 생성된 현탁액을 30 분간 계속 교반시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성상을 동일 용매로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α)-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-17-(1-옥소프로폭시)-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 6.79 g을 얻었다.
(ii) 실시예 4의 단계 (iv)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 스테로이드 6.79 g을 (17α)-11-메틸렌-20-〔〔〔(4-메틸페닐)설포닐〕옥시〕메틸〕-17-(1-옥소프로폭시)-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 8.90 g으로 전환시켰으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
iii) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중의 1 N) 32 ml 중의 무수 디메톡시에탄 300 ml의 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 디메톡시에탄 20 ml 중의 전 단계에서 얻은 토실레이트 4.77 g의 용액을 적가하고 혼합물을 -30℃에서 30 분간 교반시켰다. 염화암모늄의 포화 수용액 100 ml를 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반시킨 후, 감압하에서 디메톡시에탄 및 THF를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (17α,23R)-3.3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 3.48 g을 얻었다. 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(iv) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 생성물 1.36 g을 (17α,23R)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.84 g으로 전환시켰다. 융점 198℃ ; 〔α〕D 20= +98.5° (c=1, 클로로포름).
실시예 12
(17α)-11-메틸렌-20-〔〔〔(4-메틸페닐)설포닐〕옥시〕메틸〕-17-(1-옥소프로폭시)-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 (실시예 11, 단계 (ii))로부터 (17α)-17-하이드록시-23-메틸-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 디메톡시에탄 110 ml 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중의 1 N) 12.8 ml의 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 디메톡시에탄 18 ml 중의 전술한 토실레이트 1.91 g의 용액을 적가한 후, 혼합물을 -30℃에서 30 분간 계속 교반시켰다. 요오도메탄(1.99 ml)을 적가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 디메톡시 에탄 및 THF를 감압하에서 제거한 후, 잔사를 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 (17 α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-23-메틸-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 1.43 g(100%)을 얻었으며, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 생성물 1.43 g을 (17α)-17-하이드록시-23-메틸-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.95 g으로 전환시켰다. 융점 235℃ ; 〔α〕D 20= +83.7° (c= 1, 클로로포름).
실시예 13
(17α,23R)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-카르복실산 δ 락톤(실시예 11, 단계 (ii))로부터 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 20 ml 중의 디이소프로필아민 0.672 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 N) 3.00 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분간 교반시키고 -78℃로 냉각시켰다. THF 20 ml 중의 전술한 스테로이드 1.70 g의 용액을 적가한 후 15 분간 계속 교반시켰다. THF 8 ml 중의 사브롬화탄소 1.59 g의 용액을 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 (17α,23S)-23-브로모-3,3-〔1,2-에탄디일비스 (옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 1.93 g을 얻었으며, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 톨루엔 38 ml 및 1,5-디아자비사이클로〔4.3.0〕논-5-엔 3.8 ml의 혼합물 중의 전 단계에서 얻은 브로모스테로이드 1.90 g의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20,22-트리엔-23-카르복실산 δ 락톤 1.38 g을 얻었으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(iii) 실시예 1의 단계 (ii)와 동일한 방법에 따라, 전 단계의 생성물 1.38 g을 (17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.74 g으로 전환시켰다. 융점 >230℃ ; 〔α〕D 20= +68.5° (c=1, 클로로포름).
실시예 14
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-20-카복스알데히드 디에틸 아세탈(실시예 4, 단계 (i))로부터 (17α,22R)-22-에틸-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 전술한 스테로이드 6.88 g을 무수 THF 69 ml 중에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산(1 N 수성 용액 0.414 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 교반 시켰다. 반응 혼합물을 브롬화에틸 마그네슘 용액(디에틸에테르 중의 3 N) 40 ml 및 THF 100 ml의 냉각 혼합물 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 반응을 중단시켰다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α,22R)-17,22-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 3.31 g을 얻었다.
(ii) 실시예 4의 단계 (iii)에서와 같이, 전술한 스테로이드 4.97 g을 (17α,22R)-17-아세톡시-22-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 5.72 g으로 전환시켰다. 더 이상 정제하지 않고 이를 다음 단계에서 사용하였다.
(iii) 무수 피리딘 16 ml 중의 전 단계에서 얻은 모노-에스테르 2.28 g의 용액을 수욕 중에서 냉각시켰다. p-톨루엔설폰산 무수물(3.27 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이를 물 320 ml에 붓고 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성상을 동일한 용매로 추출하였다. 유기상을 합하여 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물 (17α,22R)-17-아세톡시-11-메틸렌-22-〔〔(4-메틸페닐)설포닐〕옥시〕-19-노르콜라-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈(3.13 g)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(iv) 실시예 4의 단계 (v)의 방법에 따라, 전 단계의 토실레이트 3.13 g을 (17α,22R)-22-에틸-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.72 g으로 전환시켰다.
(v) 실시예 1의 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계의 스테로이드 0.72 g을 (17α,22R)-22-에틸-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.44 g으로 전환시켰다. 융점 172℃ ; 〔α〕D 20= +186° (c=1, 클로로포름).
실시예 15
(17α)-17-하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 2)으로부터 (3β,17α)-3,17-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
붕화수소산 나트륨(0.522 g)을 무수 디글라임 69 ml 중의 상기 스테로이드(출발물) 2.52 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산 수용액(10%)으로 반응을 중단시켰다. 생성된 혼합물을 물 240 ml에 붓고 생성물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 및 염수로 차례로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 반응 생성물의 에피머성 혼합물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 3β-하이드록시 이성체를 분리하여 (3β,17α)-3,17-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.40 g을 얻었다. 융점 211℃ ; 〔α〕D 20= +19.8° (c=1, 클로로포름).
실시예 16
(17α)-17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-19-노르프레그나-5,20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈(실시예 4, 단계 (ii))로 부터(3β,17α)-17-하이드록시-3-메톡시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(a) 및 (3α,17α)-17-하이드록시-3-메톡시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(b)의 제조 :
(i) 메탄올 90 ml 및 6 N 염산 4.6 ml 중의 상기 출발 스테로이드 4.59 g의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물(90 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과한 후 잔사를 물로 세척하였다. 잔사를 건조시켜 (17α)-17-하이드록시-20-(하이드록시메틸)-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,20-디엔-3-온을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(ii) 아세톤 93 ml 중의 전 단계의 생성물 3.17 g 및 p-톨루엔설폰산 0.176 g의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 중화시키고, 감압하에서 아세톤을 제거하였다. 에틸아세테이트로 잔사를 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (17'β)-2,2-디메틸-5,11'-디메틸렌 스피로-〔1,3-디옥산-4,17'-에스트르〔4〕엔〕-3'-온 2.51 g을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(iii) 무수 THF 50 ml 중의 전 단계에서 얻은 스테로이드 2.51 g의 용액을 THF 50 ml 중의 알루미늄과 리튬 수소화물 1.25 g의 냉각 현탁액에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 경과 후, 황산나트륨 포화 수용액으로 반응을 중단시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 (3'β,17'β)-2,2-디메틸-5,11'-디메틸렌스피로〔1,3-디옥산-4,17'-에스트르〔4〕엔〕-3'-올 및 (3'α,17'β)-2,2-디메틸-5,11'-디메틸렌스피로 〔1,3-디옥산-4,17'-에스트르〔4〕엔〕-3'-올의 85:15 혼합물 2.53 g을 얻었다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(iv) 피리미딘 26.4 ml 및 아세트산 무수물 13.2 ml의 혼합물 중의 전 단계 생성물 2.53 g의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 300 ml에 붓고 생성된 현탁액을 30 분간 교반시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성층을 동일한 용매로 추출하였다. 유기상을 합하여 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, 감압하에 농축시켜 (3'β,17'β)-2,2-디메틸-5,11'-디메틸렌스피로〔1,3-디옥산-4,17'-에스트르〔4〕엔〕-3'-올 아세테이트 및 (3'α,17'β)-2,2-디메틸-5,11'-디메틸렌스피로〔1,3-디옥산-4,17'-에스트로〔4〕엔〕-3'-올 아세테이트의 85 : 15 혼합물 2.73 g을 얻었다. 다음 단계에서 이를 그대로 사용하였다.
(v) 단계 (i)의 방법에 따라, 전 단계의 생성물 2.73 g을 (3β,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올 및 (3α,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올의 6 : 4 혼합물 2.22 g으로 전환시키고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
(vi) 실시예 4, 단계 (iii)의 방법에 따라, 전 단계에서 얻은 생성물 2.22 g을 17-하이드록시 기를 아세틸화시켜 (3β,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올 17-아세테이트 1.04 g 및 (3α,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올-17-아세테이트 0.75 g을 얻었다.
(viia) 실시예 4, 단계 (iv) 방법에 따라, (3β,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올 17-아세테이트 1.04 g을 (3β,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그나-4,20-디엔-17,21-디올 17-아세테이트-21-(4-메틸벤젠 설포네이트) 1.24 g으로 전환시켰으며, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(viiia) 실시예 4, 단계 (v)의 방법에 따라, 전 단계에서 얻은 생성물 1.24g을 (3β,17α)-17-히드록시-3-메톡시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.66 g으로 전환시켰다. 융점 121℃ ; 〔α〕D 20= +15.3° (c=1, 클로로포름)
(viib) 실시예 4, 단계 (iv)의 방법에 따라, (3α,17α)-3-메톡시-11,20-디-메틸렌-19-노르프레그-4-넨-17,21-디올 17-아세테이트 0.75 g을 (3α,17α)-3-메톡시-11,20-디메틸렌-19-노르프레그나-4,20-디엔-17,21-디올 17-아세테이트-21-(4-메틸벤젠설포네이트) 0.97 g으로 전환시키고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(viiib) 실시예 4, 단계 (v)의 방법에 따라, 전 단계에서 얻은 생성물 0.97 g을 (3α,17α)-17-히드록시-3-메톡시-11-메틸렌-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.53 g으로 전환시켰다. 융점 150℃ ; 〔α〕D 20= +76° (c=1, 클로로포름)
실시예 17
에스트라-5(10),9(11)-디엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일아세탈)로 부터 (11β,17α)-11-에틸-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 실시예 1, 단계 (i)의 방법에 따라, 스테로이드 출발물 29.7 g을 출발물질 및 (17α)-17-하이드록시-24-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈의 혼합물 42.07 g으로 전환시켰으며, 다음 단계에서 이를 그대로 사용하였다.
(ii) 실리카 110 g, 옥살산 포화 수용액 9.8 ml 및 디클로로메탄 310 ml의 혼합물을 10 분간 교반시켰다. 디클로로메탄 130 ml 중의 전 단계 생성물 42.07 g을 첨가하고 20 분간 계속 교반시켰다. 탄산수소나트륨(5 g)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 (17α)-17,24-디하이드록시-19-노르콜라-5(10),9(11),20-트리엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 8.22 g을 얻었다.
(iii) 디클로로메탄 113 ml 중의 전 단계의 생성물 8.22 g의 용액에 피리딘 0.51 ml, 2,2,2,-트리플루오로아세토페논 1.92 ml, 과산화수소 수용액(30%) 27.7 ml를 첨가하였다. 실온에서 70 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 300 ml에 부었다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하여, 티오황산나트륨 포화 수용액 및 염수로 반복하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (5α,10α,17α)-5,10-에폭시-17,24-디하이드록시-19-노르콜라-9(11),20-디엔-3-온 시클릭 1,2-에탄디일 아세탈 3.26 g을 얻었다.
(iv) -20℃로 냉각된 무수 THF 78 ml 중의 상기 스테로이드 3.26 g 및 브롬화구리(I)-디메틸설파이드 착화합물 0.47 g의 혼합물에 브롬화에틸 마그네슘 용액 16 ml(디에틸에테르중 3N)를 적가하였다. -20℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후에 염화암모늄 포화 수용액으로 반응을 중단시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 시키고, 감압하에서 농축시켜 (5α,11β,17α)-11-에틸-5,17,24-트리하이드록시-19-노르콜라-9,20-디엔-3-온-시클릭-1,2-에탄디일 아세탈 3.05 g을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(v) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계의 스테로이드 3.05 g을 (11β,17α)-11-에틸-17,24-디하이드록시-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온 3.05 g으로 전환시켰다.
(vi) 무수 디메틸포름아미드 84 ml 중의 피리디늄 디크로메이트 23.1 g의 용액에 동일 용매 35 ml 중의 전 단계 생성물 1.38 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반시키고, 물 1200 ml에 부었다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하여 물(3회) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨상으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피를 수행하여 (11β,17α)-11-에틸-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,9,20-트리엔-24-산 δ 락톤 0.78g을 얻었다. 융점 207℃ ; 〔α〕D 20= 185° (c=1, 클로로포름)
실시예 18
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르프레그나-5,20-디엔-20-카복스알데히드 디에틸 아세탈로부터, 이어서 실시예 4, 단계 (i)과 동일한 방법으로 에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일아세탈)로부터 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르프레그나-5,20-디엔-20-카복스알데히드 디메틸아세탈 16.30 g을 무수 THF 180 ml에 용해시켰다. P-톨루엔설폰산(1N 수용액 1.10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르프레그나-5,20-디엔-20-카복스알데히드 12.53 g을 얻었다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(ii) 클로로트리메틸실란(3.4 ml)을 디클로로메탄 30 ml 및 피리딘 4.4 ml의 혼합물 중의 전 단계 생성물 2.0 g의 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-트리메틸실릴옥시-19-노르프레그나-5,20-디엔-2,0-카복스알데히드 2.59 g을 얻었다. 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(iii) 무수 THF 45 ml 중의 디이소프로필아민 1.32 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 N) 6.10 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분간 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. t-부틸 아세테이트(1.28 ml)를 적가하고 30 분간 교반시켰다. THF 8 ml 중의 전 단계 생성물 2.07 g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 다시 2.5 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척한후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 1,1-디메틸에틸 (17α,22S)-3,3-〔1,2-에탄디일비스 (옥시)〕-22-하이드록시-17-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-오에이트 0.52 g 및 1,1-디메틸에틸 (17α,22S)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-22-하이드록시-17-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-오에이트 2.02 g을 얻었다.
(iv) 분말상 수산화칼륨(0.546 g)을 무수 메탄올 1.4 ml 및 무수 THF 12.3 ml 중의 전 단계 주산물 2.02 g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산 수용액(50%)로 중화시키고, 물 150 ml에 부어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르콜라-5,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤 0.503 g 및 (17α,22R)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17,22-디하이드록시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.255 g을 얻었다.
(v) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계 주산물 0.453 g을 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤 0.402 g 으로 전환시켰다. 융점 >250℃ ; 〔α〕D 20= -29.6° (c=0.5, 클로로포름)
실시예 19
실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, (17α,22R)-3,3-〔1,2-에탄디일비스 (옥시)〕-17,22-디하이드록시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 18, 단계 (iv))로부터 (17α,22R)-17,22-디하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤을 제조하였다. 융점 235℃.
실시예 20
1,1-디메틸에틸(17α,22S)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-22-하이드록시-17-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-오에이트(실시예 18, 단계 (iii))로부터 (17α,22S)-17,22-디하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 분말상 수산화칼륨(0.580 g)을 무수 메탄올 1.5 ml 및 무수 THF 13 ml 중의 출발 스테로이드 2.15 g의 용액에 첨가하였다. 실온에서 75 분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 150 ml에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 수성상을 아세트산 수용액(50 %)으로 산성화(pH 3)시키고 디클로로 메탄으로 추출하였다. 추출물은 합하여, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. (17α,22S)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17,22-디하이드록시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 1.20 g을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(ii) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 용매로서 THF를 사용하여 전 단계 생성물 1.20 g을 (17α,22S)-17,22-디하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20,-디엔-24-산 δ 락톤 0.455 g으로 전환시켰다. 융점 229℃ ; 〔α〕D 20= +58.4°(c=0.5, 클로로포름)
실시예 21
실시예 4에 기술된 방법에 따라, (17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)]-17-하이드록시-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤으로부터 (17α)-23-브로모-17-히드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 실시예 13, 단계 (i)의 방법에 따라, 상기 락톤 10.05 g을 (17α)-23,23-디브로모-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르콜라-5, 20-디엔-24-산 δ 락톤 4.17 g으로 전환시켰다.
(ii) 실시예 13, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계의 스테로이드 4.17 g을 (17α)-23-브로모-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-19-노르콜라-5,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤 1.30 g으로 전환시켰다.
(iii) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계 생성물 1.38 g을 (17α)-23-브로모-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20,22-트리엔-24-산 δ 락톤 1.17 g으로 전환시켰다. 융점 209℃ ; 〔α〕D 20= -71.4° (c=0.5, 클로로포름)
실시예 22
(17α)-3-에톡시-24-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-3,5,20-트리엔-17-올(실시예 1, 단계 (i))로부터 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,6,20-트리엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 디클로로메탄 20 ml 중의 상기 스테로이드 11.4 g의 용액을 격렬히 교반하면서, 테트라클로로-1,4-벤조퀴논 8.2 g, 메탄올 18 ml, 디클로로메탄 43 ml, 물 1.0 ml, 아세트산 1.7 ml, 및 피리딘 0.18 ml의 혼합물에 첨가하였다. 75 분간 교반시킨 후에, 물 50 ml 중의 수산화나트륨 3.25 g 및 나트륨 하이드로설파이트 3.25 g의 용액을 첨가하고, 다시 30 분간 교반시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하여 수산화나트륨 수용액(2N), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (17α)-17,24-디하이드록시-19-노르콜라-4,6,20-트리엔-3-온 2.39 g을 얻었다.
(ii) 실시예 17, 단계 (vi)의 방법에 따라, 전 단계의 스테로이드 2.39 g을 (17α)-17-하이드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,6,20-트리엔-24-산 δ 락톤으로 전환시켰다. 융점 230℃ ; 〔α〕D 20= -94.8(c=1, 클로로포름)
실시예 23
(7α)-7-메틸에스트르-5(10)-엔-3,17-디온-3-(디메틸 아세탈)로부터 (7α,17α)-17-하이드록시-7-메틸-3-옥소-19-노르콜라-5(10),20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
(i) 실시예 1, 단계 (i)의 방법에 따라, 출발 스테로이드 30.0 g을 출발물질 및 (7α,17α)-17-하이드록시-7-메틸-24-트리메틸실릴옥시-19-노르콜라-5(10), 20-디엔-3-온 디메틸아세탈의 혼합물 45.1 g으로 전환시키고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(ii) 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(THF 중의 1N) 256 ml를 무수 THF 128 ml 중의 전 단계의 스테로이드 45.1 g 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45 분간 교반시키고 물 2 ℓ에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (7α,17α)-17,24-디하이드록시-7-메틸-19-노르콜라-5(10),20-디엔-3-온 디메틸 아세탈 15.55 g을 얻었다.
(iii) 디클로로메탄 200 ml 및 피리딘 40 ml의 혼합물을 수욕 중에서 냉각시켰다. 산화크로뮴(VI)(24.8 g)을 조심스럽게 첨가한 후, 혼합물을 10 분간 교반시켰다. 피리딘 1 ml 및 디클로로메탄 250 ml의 혼합물 중의 전 단계 생성물 7.0 g의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이를 아황산수소나트륨 수용액(10 %) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (7α,17α)-17-하이드록시-3,3-디메톡시-7-메틸-19-노르콜라-5(10),20-디엔-24-산 δ 락톤 5.47 g을 얻었다.
(iv) 물 7.0 ml 중의 옥살산 이수화물 0.070 g 용액을 에탄올 27 ml 중의 전 단계 생성물 1.36 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30 분간 교반시켰다. 트리에틸아민(1 ml)을 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 (7α,17α)-17-하이드록시-7-메틸-3-옥소-19-노르콜라-5(10),20-디엔-24-산 δ락톤 1.03 g을 얻었다. M.p. 77℃ ; 〔α〕D 20= +53° (c=1, 클로로포름)
실시예 24
(11β,17α)-17-하이드록시-3-옥소-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 2 참조)으로부터(11β,17α)-17-하이드록시-3-(하이드록시이미노)-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤의 제조
피리딘 8.5 ml 중의 상기 락톤 1.95 g의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.80 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 물 150 ml에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하여, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 E/Z 에피머(45 : 55 혼합) 상태의 (11β,17α)-17-하이드록시-3-(하이드록시이미노)-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 1.94 g을 얻었다. M. p. >250℃ ; 〔α〕D 20= + 173.6° (c=0.5, 클로로포름)
실시예 25
(11β,17α)-17-하이드록시-11-메틸-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 2 참조)으로부터 (3E, 11β,17α)-3-(아세톡시이미노)-17-하이드록시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(a) 및 (3Z,11β,17α)-3-(아세톡시이미노)-17-하이드록시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤(b)의 제조
피리딘 12 ml 중의 상기 락톤 2.4 g의 용액을 하이드록실아민 하이드로 클로라이드 5.04 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후 냉각수 150 ml에 붓고 30 분간 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔사를 물로 완전히 세척한 후, 50℃의 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 피리딘 24 ml 및 아세트산 무수물 12 ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 이어서 빙수 800 ml에 부었다. 생성된 침전물을 수거하고 감압하에 건조시켰다. 이렇게 하여 얻은 고체를 컬럼 크로마토그래피하여(3E,11β,17α)-3-(아세톡시이미노)-17-히드록시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.85 g(융점 194℃ ; 〔α〕D 20= +63.6° (c=1, 클로로포름)), 및 (3Z,11β,17α)-3-(아세톡시이미노)-17-하이드록시-11-메틸-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ 락톤 0.29 g(융점 182℃ ; 〔α〕D 20= +122.3° (c=1, 클로로포름))을 얻었다.
실시예 26
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤(실시예 4, 단계 (v))로부터 (17α,23Z)-17,24-디하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20,23-트리엔-23-카르복실리산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 24 ml 중의 디이소프로필아민 1.68 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(헥산 중의 1.6N) 7.5 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF 20 ml 중의 상기 스테로이드 1.64 g의 용액을 적가하고 15 분간 교반을 계속하였다. 메틸포르메이트(2.24 ml)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여, 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (17α,23Z)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17,24-디하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20,23-트리엔-23-카르복실산 δ 락톤 2.09 g을 얻었다. 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계의 생성물 2.09 g을 (17α,23Z)-17,24-디하이드록시-11-메틸렌-3-옥소-19-노르콜라-4,20,23-트리엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.39 g으로 전환시켰다. 융점 >105℃, 분해.
실시예 27
(17α)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-19-노르콜라-5,20-디엔-24-산 δ 락톤으로부터 (17α,23Xi)-17-하이드록시-11-메틸렌-3,24-디옥소-19,26,27-트리노르콜레스타-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤의 제조
(i) 무수 THF 18 ml 중의, 디이소프로필아민 1.26 ml의 용액을 -30℃로 냉각시키고, n-부릴리듐 용액(헥산 중의 1.6N)5.63 ml를 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 10 분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF 16 ml 중의 상기 스테로이드 1.23 g의 용액을 적가하고 15 분간 교반을 계속하였다. 아세틸클로라이드(0.852 ml)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 승온되도록 방치하였다. 염화암모늄포화 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (17α,23Xi)-3,3-〔1,2-에탄디일비스(옥시)〕-17-하이드록시-11-메틸렌-24-옥소-19,26,27-트리노르콜레스트라-5,20-디엔-23 카르복실산 δ 락톤 2.10 g을 얻었다. 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(ii) 실시예 1, 단계 (ii)의 방법에 따라, 전 단계의 생성물 2.10 g을 (17α,23Xi)-17-하이드록시-11-메틸렌-3,24-디옥소-19,26,27-트리노르콜레스트라-4,20-디엔-23-카르복실산 δ 락톤 0.33 g으로 전환시켰다. 융점 190℃.
실시예 28
(11β)-11-메틸에스트르-5-엔-3,17-디온 시클릭 3-(1,2-에탄디일 아세탈 및 실시예 1에서 설명한 2-브로모-6-트리메틸실릴옥시-1-헥산으로부터 (11β,17α)-17-하이드록시-11-메틸-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-카르복실산 δ 락톤를 제조하였다. 융점 230.1℃
실시예 29
본 발명 화합물의 수용체 결합 친화도
사람의 유방암 세포(MCF-7, 세포, 4℃에서 16 시간 배양)에 존재하는 세포질성 프로제스테론 수용체를 대상으로 본 발명 화합물의 프로제스테론 친화성을 측정하고, (16α)-16-에틸-21-하이드록시-19-노르프레그-4-넨-3,20-디온[참조 : E.W. Bergink et al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563-1570 (1983)]의 친화도와 비교하였다.
사람의 다종골수암세포(IM-9 세포, 37℃에서 1 시간 배양)에 존재하는 글루코코르티코이드 수용체를 대상으로, 본 발명 화합물의 글루코코르티코이드를 측정하고 덱사메타존[참조 : H.J. Kloosterboer et al., J. Steroid Biochem., Vol. 31, 567-571(1988)]의 친화도와 비교하였다.
표 1에는 본 발명 화합물의 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 친화도, 프로제스테론 수용체(PR)에 대한 친화도 및 이의 비(PR/GR)가 제시되어 있다.
표 I
본 발명의 화합물을 EP-A-558,416호(15 면)의 화합물과 비교하였다 :
표 II (EP-A-558,416호의 화합물의 수용체 결합 친화도)
EP-A-558,416호에 제시된 PR 및 GR 데이타(0℃에서 24 시간 배양)
결과 : 본 발명의 화합물의 경우 1보다 큰 PR/GR 비율을 나타내고, 선행 기술의 화합물은 1 미만의 PR/GR 비율을 나타냄으로써, 본 발명의 화합물이 선행 기술의 화합물보다 더 높은 PR/GR 비율을 나타내었다. 이는 선행 기술의 화합물이 프로제스테론 수용체보다는 글루코코르티코이드 수용체에 대하여 더 높은 수용체 친화성을 갖는 반면, 본 발명의 화합물은 프로제스테론 수용체에 대하여는 상대적으로 유리한 친화도를, 글루코코르티코이드 수용체에 대하여는 상대적으로 낮은 친화도를 가짐을 의미한다. 프로제스테론 수용체에 대하여 상대적으로 낮은 친화도를 갖는 화합물은 프로-드러그(pro-drug)로서 유용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 17-스피로메틸렌 락톤 기를 갖는 스테로이드:
    상기 화학식 (I) 중,
    R1은 O, (H,H), (H,OR), 또는 NOR〔여기서, R은 H, (1-6C)알킬 및 (1-6C) 아실 중에서 선택됨〕이고;
    R2는 H, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 (1-6C)알킬, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 (2-6C) 알케닐, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는(2-6C)알키닐, 또는 할로겐이며;
    R2'는 H이거나, R2와 함께 (1-6C) 알킬리덴 기 또는 (2-6C) 알케닐리덴 기를 형성하거나, 또는 R3와 함께 결합(bond)을 형성하고;
    R3는 H(R3이 R2'와 함께 결합을 형성하지 않는 경우)이며;
    R4는 (1-6C) 알킬이고;
    R5및 R6중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 (1-6C) 알킬이며;
    X는 히드록시, 할로겐, (1-6C) 알킬, (1-6C) 아실, (7-9C) 페닐알킬(여기서, 페닐 기는 (1-6C) 알킬, (1-6C) 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있음)에 의하여 선택적으로 치환되는 (CH2)n또는 (CnH2n-2)
    〔여기서, n은 2 또는 3임〕이며;
    Y는 O 또는 (H,OH)이고;
    점선은 임의의 결합을 나타내고, 결합 4-5, 5-10, 및 9-10 중 적어도 하나는 이중 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 O이고, R4는 메틸이며, Y는 O이고, n은 2인 것인 스테로이드.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 O이고, R2는 (1-6C) 알킬 또는 (2-6C)알키닐이며, R2' 및 R3은 H이고, R4는 메틸이며, R5및 R6는 수소이고, X는 (CH2)2이며, Y는 O이고, D-환 중의 점선은 결합이 아니며, 다른 점선은 4-5 결합인 것인 스테로이드.
  4. 제1항에 있어서,
    (11β,17α)-11-에틸-17-히드록시-3-옥소-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ-락톤 또는 (11β,17α)-17-히드록시-3-옥소-11-(1-프로피닐)-19-노르콜라-4,20-디엔-24-산 δ-락톤인 것인 스테로이드.
  5. 제1항의 화학식 (I)의 스테로이드를 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (III)의 화합물을 염기-촉매 폐환 반응(base-catalyzed ring-closure)에 의하여 17-스피로메틸렌 락톤 기를 갖는 스테로이드로 전환시키고, 이어서 선택적으로 알킬화, 페닐 알킬화, 아실화, 할로겐화 반응을 행한 후, 선택적으로 할로겐화수소 이탈 반응(dehydrohalogenation) 및/또는 환원 반응에 의하여 Y가 (H,OH)인 화합물로 전환시킨 다음, 선택적으로 존재하는 보호기를 제거하고, R1이 O인 화학식 (I)의 화합물을 R1이 NOR인 상응하는 화합물로 선택적으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 화학식 (III) 중,
    R1'은 O, (H,H) 또는 (H,OR)〔여기서, R은 H, (1-6C) 알킬 및 (1-6C) 아실중에서 선택되거나 이들의 보호된 유도체임〕이고;
    R2는 H, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 (1-6C) 알킬, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 (2-6C) 알케닐, 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는(2-6C) 알키닐, 또는 할로겐이며;
    R2'는 H이거나, R2와 함께 (1-6C) 알킬리덴 기 또는 (2-6C) 알케닐리덴 기를 형성하거나, 또는 R3와 함께 결합을 형성하고;
    R3는 H(R3이 R2'와 함께 결합을 형성하지 않는 경우)이며;
    R4는 (1-6C) 알킬이고;
    R5및 R6중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 (1-6C) 알킬이며;
    Q는 각각 독립적으로 H, (1-6C) 알킬 및 (7-9C) 페닐알킬〔여기서, 페닐 기는 (1-6C) 알킬, (1-6C)알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의하여 치환될 수 있음〕 중에서 선택되고;
    n는 2 또는 3이고,
    L은 이탈기(leaving group)이며,
    점선은 임의의 결합을 나타내고, 결합 4-5, 5-6, 5-10, 및 9-10 중 적어도 하나는 이중 결합이다.
  6. 피임제(contraceptive)로서 사용하기 위한 약학 조성물로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드 및 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 인간을 제외한 포유 동물에 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는 피임 방법.
  8. 인간을 제외한 동물에 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드롤에 투여하는 단계를 포함하는 피임 방법.
  9. 월경 이상(menstrual disorder)의 치료용 약학 조성물로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드 및 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 호르몬-의존성 종양(hormone-dependent tumor)의 치료용 약학 조성물로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드 및 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy)용 약학 조성물로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항의 스테로이드 및 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물.
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