KR100400621B1 - 14알파,17알파-c2-브리지된19-노르-프로게스테론유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 14,17-C2-브리지된 스테로이드에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00172
상기 식 중, R3은 산소 원자, 히드록시이미노기 또는 2개의 수소 원자를 나타내고; R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6및 R7은 수소 원자를 나타내거나; 또는 R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 C1-C4알킬기를 나타내고, R6및 R7은 추가의 공통 결합을 나타내고; R7은 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6과 R6'는 수소 원자를 나타내거나; 또는 R6과 R7은 함께 α- 또는 β-위치에 있는 메틸렌기를 나타내고, R6는 수소 원자를 나타내거나; 또는 R6과 R6'는 함께 에틸렌 또는 메틸렌기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고; R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고; R11및 R12는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고; R13은 메틸 또는 에틸기를 나타내고; R15는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고; R16및 R16'는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알키닐기를 나타내거나 또는 함께 C1-C3알킬리덴기를 나타내고; R15와 R16은 공통 결합을 나타내고, R16는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내거나, 또는 R15와 R16은 함께 부분 화학식
Figure pct00173
(식 중, n은 1 및 2이고, X는 메틸렌기 또는 산소 원자를 의미함)의 고리를 나타내고; R16는 수소 원자를 나타내고; R17 1 '은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고; R17 2 는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내고; R17 1 '및 R17 2 '는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고; R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고; R21'는 수소 원자, C1-C3알킬기를 또는 히드록시기를 나타낸다. 청구된 화합물에는 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온이 포함되지 않는다. 청구되지 않는 화합물과 달리 신규 화합물들은 경구 투여 후에도 황체호르몬 활성의 수준이 높고, 의약을 제조하는데 사용하기 적합하다.

Description

14알파,17알파-C2-브리지된 19-노르-프로게스테론 유도체{14alpha-17alpha-C2-Bridged 19-Nor-Progesterone Derivatives}
본 발명은 화합물 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 제외한 하기 화학식 I의 14,17-C2-브리지된 스테로이드에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
R3은 산소 원자, 히드록시이미노기 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 R6은 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6'및 R7은 수소 원자를 나타내거나, 또는
R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 R6은 C1-C4알킬기를 나타내고, R6'및 R7은 추가의 공통 결합을 나타내고,
R7은 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6과 R6'는 수소 원자를 나타내거나, 또는
R6과 R7은 함께 α- 또는 β-위치에 있는 메틸렌기를 나타내고, R6'는 수소 원자를 나타내거나, 또는
R6과 R6'는 함께 에틸렌 또는 메틸렌기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고,
R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
R11및 R12는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
R13은 메틸 또는 에틸기를 나타내고,
R15는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
R16및 R16'는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내거나 또는 함께 C1-C3알킬리덴기를 나타내고,
R15와 R16은 공통 결합을 나타내고, R16'는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내거나, 또는
R15와 R16은 함께 부분 화학식
Figure pct00002
(식 중, n은 1 및 2이고, X는 메틸렌기 또는 산소 원자를 의미함)의 고리를 나타내고, R16'는 수소 원자를 나타내고,
R17 1 은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
R17 2 는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
R21'는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 히드록시기를 나타낸다.
본 발명의 화학식에서 파선
Figure pct00003
는 해당 치환기가 상응하는 탄소 원자의 α- 또는 β-위치에 존재할 수 있음을 의미한다.
상기 언급된 C1-C3알킬기의 경우 가능한 치환기는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필기일 수 있고, C1-C4알킬기의 경우 이외에 n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸기일 수 있다. 모든 경우, 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
R16, R16'및(또는) R17 2 에 대한 C2-C4알케닐기의 경우 비닐, 알릴 또는 부트-3-에닐기이고, 비닐기가 바람직하다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은
R3은 산소 원자 또는 2개의 수소 원자를 나타내고(내거나),
R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R6은 R6'및 R7이 수소 원자를 나타낼 경우 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는
R6은 수소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나, 또는 R6은 R6'및 R7이 추가의 공통 결합을 나타낼 경우 C1-C4알킬기를 나타내고(내거나),
R16및 R16'는 각각 수소 원자, 메틸기를 나타내거나, 또는 2개의 치환기 중, 하나는 C1-C4알킬기 또는 비닐기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 2개의 치환기가 함께 C1-C3알킬리덴기를 나타내고(내거나),
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고(내거나),
R17 1 '및 R17 2 '는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고(내거나),
R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고, R21'는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내는 화학식 I의 화합물이고, 다른 치환기는 모두 화학식 I에 지정된 의미를 가질 수 있다.
다음에 언급된 화합물이 본 발명에 특히 바람직하다.
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6,15-트리엔-3,20-디온;
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
15β,16α-디메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
6-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
6-클로로-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
6α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
6,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
15β,16α-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
6-클로로-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
16α,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-히드록시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
16α-에틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
16α-에테닐-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
16-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
(171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온;
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
(21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
(21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온.
황체호르몬 작용에 대한 황체호르몬 수용체 결합 시험에 있어서, 기준물질로서3H-프로게스테론 및 토끼 자궁 균등질로부터의 시토졸을 사용할 경우 신규 화합물들은 황체호르몬 수용체에 대한 친화성이 매우 강함을 나타낸다. 쥐에 대한 임신 유지 시험에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 황체호르몬 작용이 매우 높음을 나타낸다.
화학식 I의 화합물들은 또한 다른 스테로이드 수용체에 대한 효과를 나타낸다.
화학식 I의 영역으로 청구하지 않은 화합물 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온은 문헌 [A.J. Solo 및 J.N. Kapoor, J. Med. Chem. 16, 270 (1973)]에 이미 기재되어 있었다. 황체호르몬 작용에 대한 자궁내막 변형 시험(클라우스버그 시험)에 있어서, 이 화합물은 피하 투여 후 효과가 양호하였지만, 경구 투여 후에는 효과가 작았다. 피하적 및 경구적 작용 사이의 인자는 상기한 문헌에 따르면 20 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 대부분이 청구하지 않은 화합물보다 임신 유지 시험에 있어서 황체호르몬 작용이 매우 높은 것 이외에, 경구 투여후에조차 대부분이 이미 알려진 화합물 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온과는 달리 양호한 황체호르몬 작용을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 피하적 및 경구적 작용 사이의 인자는 대략 3 내지 5이다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 상당히 개선된 작용 스펙트럼에 의해 청구하지 않은 화합물과 구별된다.
본 발명에 따른 화합물이 황체호르몬 작용이 큰 것을 기초로 하여, 화학식 I의 신규 화합물은 예를 들어 단독으로 또는 에스트로겐과 함께 피임제 제조에 사용할 수 있다. 그러나, 황체호르몬에 대해 현재 알려진 모든 다른 가능성이 신규 화합물에 대해 열려져 있다.
적합한 투여량은 예를 들면 생물학적 동등성을 특정 용도에 대한 공지 황체호르몬과 비교하여 측정함으로써 일상적으로 결정할 수 있고, 예를 들면 그 양은 피임용 레보노르게스트렐 30 내지 150 ㎍에 대해 생물학적으로 동등한 양이다.
본 발명에 따른 화합물의 피임제 제조시의 투여량은 바람직하게는 1일 0.01 내지 2 ㎎이다.
황체호르몬 및 에스트로겐 활성 성분은 바람직하게는 피임제 제제와 함께 경구적으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게는 한번에 투여된다.
에스트로겐으로서 바람직한 합성 에스트로겐, 예를 들면 에티닐에스트라디올, 14α,17α-에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17β-디올(국제 공개 제88/01275호) 또는 14α,17α-에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,16α,17β-트리올(국제 공개 제91/08219호)이 적합하다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.05 ㎎에 상응하는 양으로 투여된다.
화학식 I의 신규 화합물은 또한 부인병 치료 및 치환 치료법을 위한 제제에 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 유리한 작용 프로파일로 인하여, 월경전 증후군, 예를 들면 두통, 우울증, 수분 정체(water retention) 및 유방통의 치료에 특히 적합하다. 월경전 증후군 치료의 경우 1일 투여량은 약 1 내지 20 ㎎이다.
마지막으로, 신규 화합물은 또한 최근 여성용 산아 제한(female birth control)으로 알려지고, 경쟁 프로게스테론 길항제의 추가 용도로 구별되는 조성물에 있어서 황체호르몬 성분으로서 사용할 수 있다(문헌 [H.B. Croxatto 및 A.M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel, 제2권, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, 제245페이지] 참조).
투여량은 이미 지시된 범위이고, 제제화는 종래 OC 제제화로서 수행할 수 있다. 이 경우, 추가적인 경쟁 프로게스테론 길항제의 투여는 연속적으로 수행할 수도 있다.
신규 화합물 기재의 제약 제제의 제제화는 임의로 에스트로겐과 함께 활성 성분을 생약에 통상적으로 사용되는 운반체, 희석액, 임의로 향미 첨가제 등으로 가공하고, 투여에 바람직한 형태로 당업계에 알려진 방법으로 전환시킴으로써 수행한다.
바람직한 경구 투여를 위하여, 특히 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액제 또는 용액제가 적합하다.
비경구 투여를 위하여, 예를 들면 참깨유, 피마자유 및 면실유 중 용액제와 같은 유상 용액제가 특히 적합하다. 용해도를 증가시키기 위하여, 예를 들면 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 가용화제를 첨가할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 자궁내 방출 시스템(IUD)에 의해 연속적으로 투여될 수 있으며, 이 경우 활성 화합물의 방출 속도는 1일 방출되는 투여량이 이미 지시된 투여량 범위 내에 있도록 선택한다.
또한, 본 발명에 따른 물질을 경피 시스템에 혼입시킴으로써 경피적으로 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 먼저 요구되는 출발 화합물은 다음의 합성 경로에 따라 이용할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00025
상기 식 중, R13= -CH3, -C2H5이고; R21= 수소, C1-C3알킬이고; A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다.
반응식 1에 따라, 당업계에 알려진 화학식 1의 화합물(예를 들어 독일 특허제43 276 240 A1호 참조)을 종말 알킬의 음이온의 첨가에 의해 당업계에 알려진 화학식 2의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 2의 화합물은 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 예를 들면 황산, 염산, p-톨루엔술폰산, 포름산 또는 아세트산과 같은 산과의 반응에 의해 화학식 3의 화합물로 전환된다(예를 들면 문헌 [D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts] 및 [A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968)] 참조). 필요할 경우, 화학식 3의 화합물을 적합한 친핵체, 예를 들면 디알킬 구리 화합물을 사용하여, 예를 들면 개량된 사에구사(Saegusa) 산화(문헌 [I. Minami 등, Tetrahedron 42, 2971 (1986)] 또는 유럽 특허 공개 제0299913호 참조)를 수행하여 화학식 4의 화합물(여기서 B는 알킬기를 나타냄)로 전환시킬 수 있다.
이어서, 화학식 4의 화합물을 문헌에 알려진 방법에 따라 가압하 및 승온에서 에텐에 의해 고리화 첨가 반응시켜 화학식 5의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 5의 화합물을 표준 방법에 따라 예를 들면 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매를 사용하여 171,172-이중 결합(탄소 원자 171또는 172는 치환기 171또는 172가 위치한 탄소 원자를 나타냄)의 수소 첨가 반응에 의해 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 5 및 6의 화합물(여기서, R21은 수소 원자를 나타냄)을 표준 방법에 따라 알킬화시켜 상응하는 화학식 5 및 6의 화합물(여기서, R21은 C1-C3알킬기를 나타냄)로 전환시킨다(예를 들면 문헌 [R. Bloch Tetrahedron39, 639 (1983)] 참조). 화학식 5의 화합물은 표준 방법에 따라 화학식 7의 화합물로 케탈화시킬 수 있고, 이를 수소 첨가 반응시켜 화학식 8의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 화합물은 또한 화학식 6의 화합물의 케탈화에 의해 얻을 수도 있다. 이 경우, 1,2-에탄디일비스(옥시) 보호기 대신에, 예를 들면 2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)기와 같은 다른 알려진 케토 보호기가 일반적으로 본 발명에 따라 적합하다. 본 발명의 영역 내에 사용될 수 있는 다른 보호기는 문헌 ["Protectvie Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, 제178-210 페이지]에서 찾을 수 있다.
R13은 에틸기를 의미하고 R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 의미하거나 또는 R13은 메틸기를 의미하고 R21은 C1-C3알킬기를 의미하는 화학식 5 및 6의 화합물은 모두 본 발명의 목적인 하기 화학식 II의 중간체 화합물로서 포함된다.
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식 중,
R13은 -C2H5이고, R21은 수소 또는 C1-C3알킬이거나 또는 R13은 -CH3이고, R21은C1-C3알킬이고,
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이다.
화학식 5 또는 6의 화합물의 케탈화에 의해 얻어지는 화학식 7 또는 8의 화합물은 모두 신규하며, 또한 모두 본 발명의 목적인 하기 화학식 III의 중간체 화합물로서 포함된다.
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식 중,
R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
K는 케탈 보호기이고,
R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
[반응식 2]
Figure pct00007
상기 식 중, R13= -CH3, -C2H5이고; R21= 수소, C1-C3알킬이고; A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다.
반응식 2에 따라, 화학식 4의 화합물을 당업계에 알려진 방법에 따라 불활성 용매 중에서 페닐 비닐 술폰과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다(문헌 [J.R. Bull 및 R.I. Thomson S. Afr. J. Chem. 44, 87 (1991)] 참조). 이 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 중에서 라니 니켈 또는 마그네슘과 같은 금속과 반응시켜 화학식 6 및 10의 화합물을 얻을 수 있고, 이를 산화 또는 환원 방법, 예를 들면 피리디늄 디크로메이트에 의해 또는 오펜아우어(Oppenauer) 산화의 조건하에 또는 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬에 의해 서로 전환시킬 수 있다.
15- 및(또는) 16-위치에서 치환된 본 발명에 따른 화합물의 제조는 화학식 4의 화합물을 예를 들면 프로펜, 2-메틸프로펜, 2-부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 또는 2,5-디히드로푸란과 같은 적합한 올레핀과 반응시키고, 임의로 생성된 171,172-이중 결합의 수소 첨가 반응에 의해 수행한다. 이렇게 얻은 화합물의 추가 반응은 화학식 6의 화합물의 추가 반응과 유사하게 수행한다.
16-위치에 알킬 또는 알케닐기를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위하여, 화학식 4의 화합물을 화학식 H2C=CH-COO알킬(여기서, 알킬은 C1-C4알킬임)의 아크릴산 에스테르와 반응식 3에 따라 반응시킬 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00008
상기 식 중, R13= -CH3, -C2H5이고; R21= 수소, C1-C3알킬이고; A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다.
20-케토기의 케탈화 및 생성된 171,172-이중 결합의 수소 첨가 반응 후 얻어진 화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻을 수 있고, 이를 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 화학식 13의 16-히드록시메틸 화합물을 얻을 수 있다.
표준 방법(예를 들면 문헌 [J. Hooz 및 S.S. Gilani, Can. J. Chem. 46, 86 (1968)] 참조)에 따라, 화학식 13의 화합물을 상응하는 16-브로모메틸 화합물로 전환시킬 수 있고, 이를 버치(Birch) 환원 조건하에 16-메틸 화합물로 환원시킨다. 이 경우, 2,5(10)-디엔 구조물이 형성되는 동안 방향족 A-고리도 환원된다.
화학식 13의 화합물을 당업계에 알려진 방법에 따라 예를 들면 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 환원시켜 상응하는 16-알데히드로 전환시킬 수 있고, 이를 상응하는 포스포릴리덴과 반응시킨 후 본 발명에 따른 16-알케닐 화합물을 얻을 수 있고, 이를 수소 첨가 반응에 의해 16-알킬 화합물로 전환시킬 수 있다.
당업계에 알려진 방법(예를 들면 문헌 [M. Pieper 등, Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)] 참조)에 따라 아릴 히드라진을 사용하여 가열시킴으로써 16-알데히드를 아릴 히드라존으로 전환시킬 수 있고, 이를 사피로(Shapiro) 또는 밤포드-스티븐스(Bamford-Stevens) 반응에 의해 염기 처리할 경우 16-엑소메틸렌 화합물로 단편화된다. 별법으로서, 16-알데히드를 예를 들면 리튬 디이소프로필아민의 존재하에 예를 들면 술폰산 할라이드 또는 술폰산 무수물과 같은 술폰산 유도체 또는 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 포타슘 헥사메틸 디실라지드와 반응시켜 에놀술폰산 에스테르로 전환시킬 수 있고, 이를 환원성 분할, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중 아세트산팔라듐(II)과 같은 촉매량의 팔라듐(II) 촉매의 존재하에 암모늄 포르메이트로 처리하여 16-엑소메틸렌 화합물로 변화시킨다.
화학식 11, 12 및 13의 화합물은 본문에 기재된 유도체와 함께 모두 신규하며, 모두 본 발명의 목적인 하기 화학식 IV의 중간체 화합물로서 포함된다.
[화학식 IV]
Figure pct00009
상기 식 중,
R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
R16= -COO알킬(여기서, 알킬은 C1-C4알킬기임), -CH2OH, CHO 또는 메틸렌이고,
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
화학식 12의 화합물은 알칼리성 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산으로 변환시킬 수 있고, 이를 카르복시기 제거 및 산화 반응, 예를 들면 톨루엔 중에서 납 테트라아세테이트 및 구리(II) 아세테이트와 함께 가열하여(예를 들면 문헌 [J.D.. Bacha 및 J.K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)] 참조) 15,16-이중 결합을 갖는 유도체를 얻는다. 또한, 15,16-이중 결합을 갖는 14,17-C2-브리지된 유도체는 다음 방법으로 이용할 수 있다.
1.화학식 4의 화합물과 말레산 무수물과의 반응으로 딜스-알더(Diels-Alder) 생성물을 얻고, 171,172-이중 결합의 촉매적 수소 첨가 반응을 수행하고 디글림과 같은 적합한 용매 중에서 비스(트리페닐포스핀)니켈 디카르보닐과 함께 가열하여 상응하는 15,16-이중 결합 유도체를 수득한다(예를 들면 문헌 [K. Wiesner 등, Can. J. Chem. 52, 640 (1974)] 참조). 별법으로서, 171,172-포화된 무수물 출발 물질을 예를 들면 수산화나트륨 수용액과 같은 염기와 반응시켜 15,16-디카르복실산을 얻을 수 있고, 이를 카르복실산 이중 제거 반응에 의해 상응하는 15,16-이중 결합 유도체로 전환시킨다(예를 들면 문헌 [C.M. Cimarusti 및 J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968)] 참조). 예를 들면, 디카르복실산을 적합한 용매, 예를 들면 피리딘 중에서 납 테트라아세테이트와 함께 30 내지 100 ℃의 온도로 가열한다.
또한, 딜스-알더 부가물을 다른 유도체의 합성에 사용할 수 있는데, 딜스-알더 생성물을 예를 들면 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제로 환원시키고(예를 들면 문헌 [D.M. Bailey 및 R.F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)] 참조), 생성된 20-알코올을 예를 들면 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시키고, 락톤을 예를 들면 수소화알루미늄리튬과 같은 적합한 환원제로 환원시킨 후 케탈 생성물로서의 케톤을 보호 반응시켜 15,16-비스히드록시메틸 화합물을 얻는다. 히드록시 관능기는 예를 들면 적합한 조건하에 시클릭 에테르로 축합시킬 수 있다. 이는 바람직하게는 염기성 조건하, 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 예를 들면 술폰산 할라이드 또는 술폰산 무수물과 같은 술폰산 유도체로 처리하여 수행한다.
2. 반응식 4에 따른 딜스 알더 반응에 의한 화합물 4의 화합물과 비닐렌 카르보네이트와의 반응(비닐렌 카르보네이트와의 딜스-알더 반응, 예를 들면 문헌 [Y. Shizuri 등, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 292 (1985)] 또는 [G.H. Posner 등, Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)] 참조)으로 화학식 14의 고리 치환 반응 생성물을 얻는다. 171,172-이중 결합의 수소 첨가 반응 및 예를 들면 메탄올과 같은 적합한 용매 중 카르보네이트와 예를 들면 탄산칼륨과 같은 염기의 반응과 같은 표준 방법에 따른 시클릭 카르보네이트의 분할에 의해 화학식 17의 디올이 얻어진다. 수소 첨가 반응과 카르보네이트 분할 반응 순서는 임의 순서로 수행할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00010
상기 식 중, R13= -CH3, -C2H5이고; R21= 수소, C1-C3알킬이고; A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다.
비시널 디올의 올레핀으로의 전환을 위하여, 당업자에게 익숙한 일련의 방법들을 선택하여 이용할 수 있다(예를 들면 문헌 [M. Ando 등, Chemistry Letters879 (1986)] 참조). 예를 들면, 화학식 17의 디올을 예를 들면 트리메틸 오르토포르메이트와 같은 오르토에스테르, 예를 들면 적합한 용매, 예로서 언급할 수 있는 디클로로메탄 중에서, 또는 상응하는 오르토에스테르에 대한 용매 없이 피리디늄 파라톨루엔술포네이트와 반응시킬 수 있고, 예를 들면 아세트산 무수물과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여 화학식 18의 올레핀으로 단편화한다.
화학식 14, 15, 16, 17 및 18의 화합물은 본문에 기재된 유도체와 함께 모두 신규하며, 본 발명의 목적인 하기 화학식 V의 중간체 화합물로서 포함된다.
[화학식 V]
Figure pct00011
상기 식 중,
R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
R15및 R16은 함께 부분 화학식
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
(식 중, X 및 Y는 서로 독립적으로 산소 원자 또는 2개의 수소 원자이고, Rm= C1-C3알킬임)의 고리이거나, 또는
R15및 R16은 각각 -OH기를 나타내거나, 또는
R15및 R16은 함께 결합이고,
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
14,17-C2-브리지된 스테로이드의 D-고리에 대한 다른 치환 패턴은 예를 들면 화학식 4의 디엔과 아세틸렌 카르복실산 알킬 에스테르(여기서, 알킬은 C1-C4알킬임)와의 반응에 의해 제조할 수 있는 화학식 19의 딜스-알더 생성물을 출발 물질로 하여 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00014
상기 식 중, R13= -CH3, -C2H5이고; R21= 수소, C1-C3알킬이고; A 및 B는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이다.
화학식 19의 고리 첨가 반응 생성물의 케탈화로 화학식 21의 화합물이 수득된다. 15,16-이중 결합의 선택적 환원은 적합한 용매, 바람직하게는 예를 들면 메탄올과 같은 알코올 중에서 마그네슘에 의해 가능하며, 화학식 23의 화합물(여기서, R15는 수소 원자를 의미함)이 수득된다. 화학식 21의 화합물에 대한 1,4-치환반응은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행한다. 그러므로, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 디메틸 구리와의 치환으로 화학식 23의 화합물(여기서, R15는 메틸기를 의미함)이 수득된다. 필요할 경우 귀금속 촉매의 촉매적 수소 첨가 반응에 의해 171,172-이중 결합을 임의의 중간 단계에서 선택적으로 제거할 수 있다. C16상의 에스테르 관능기는 다양한 방법으로 변형될 수 있다. 아크릴산 알킬 에스테르와의 고리 첨가 반응의 후속 화학에 대해 이미 기재된 가능성 이외에, 다음을 언급할 수 있다.
수소화알루미늄리튬과의 환원 반응 후, 생성된 알코올의 이탈기, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 불활성 용매가 보조되거나 보조되지 않고 예를 들면 피리딘과 같은 적합한 염기를 사용하여 술폰산 할라이드와 환원시킴으로써 얻어지는 술폰산 에스테르로의 전환 및 적합한 환원제, 예를 들면 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 화학식 23 및 24의 화합물과 같은 α,β-포화된 에스테르에 의한 환원 반응으로 16-메틸 유도체가 수득된다.
예를 들면 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 환원제로 처리하고, 임의로 루이스산, 예를 들면 염화아연과 함께, 예를 들면 화학식 21 및 22의 화합물과 같은 α,β-불포화 에스테르가 보조되는 경우, 15,16-불포화 16-히드록시메틸 유도체가 수득된다. 상응하는 카르복실산 에스테르 또는 술폰산 에스테르로의 전환 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라 가능하다. 예를 들면, 알릴 알코올을 피리딘 중에서 염화아세틸과 반응시켜 상응하는 아세트산 에스테르를 얻는다.버치 환원 반응 조건하에, 상응하는 15,16-불포화 16-메틸 유도체를 얻는다(알킬아세테이트의 버치 환원, 예를 들면 문헌 [R.T. Jacobs 등, J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)] 참조). 이 경우, 2,5(10)-디엔 구조물이 형성되면서 방향족 A-고리도 환원된다.
화학식 19, 20, 21, 22, 23 및 24의 화합물은 본문에 기재된 유도체와 함께 모두 신규하며, 모두 본 발명의 목적인 하기 화학식 VI의 중간체 화합물로서 포함된다.
[화학식 VI]
Figure pct00015
상기 식 중,
R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
R15및 R16은 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
R15'는 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R16'는 -COO알킬(여기서, 알킬은 C1-C4알킬기임), -CH2OH, CHO 또는 메틸렌이고,
R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
상기 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물에 있어서, K가 케탈 보호기일 경우 K는 바람직하게는 1,2-에탄디일비스(옥시) 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디일(옥시)기를 나타낸다.
당업계에 알려진 버치 환원 반응 조건하에(예를 들면 문헌 [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, 제1-60 페이지] 참조), 얻어진 화학식 6, 7, 8 및 9의 화합물 및 15-, 16-, 171- 또는 172-위치에서 치환된 상응하는 유도체의 환원 반응에 의해 상응하는 3-메톡시-△2,△5(10) 유도체가 얻어진다. 이 유도체를 묽은 광산과의 반응 및 예를 들면 피리디늄 디크로메이트와의 표준 방법에 따른 20-히드록시기의 후속 산화 반응에 따라 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화학식 I의 △4-3-케톤이 얻어진다. 그러나, 3-메톡시-△2,△5(10) 유도체를 표준 방법(예를 들면 문헌 [D. Burn 및 V. Petrow J. Chem. Soc., 364 (1962)] 참조)에 따라 반응시켜 △5(10)-3-케톤을 얻고, 이를 브롬화-데히드로브롬화 및 임의로 20-히드록시기의 후속 산화 반응에 의해 본 발명에 따른 화학식 I의 △4,△9-3-케톤으로 전환시킬 수 있다(예를 들면 문헌 [J. Freid, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, 제265-374페이지] 참조). 표준 방법에 따라, △4,△9-3-케톤을 케탈화하여 △5(10),△9(11)-3-케탈을 얻고, 이를 온화한 조건하에, 예를 들면 수성 아세트산에 의해 △5(10),△9(11)-3-케톤으로 분할할 수 있다. △4,△9-3-케톤의 데콘쥬게이션은 예를 들면 아세톤과 같은 가용화제가 첨가된 산, 예를 들면 수성 염산으로 처리함으로써 임의로 수행할 수 있다. 임의로 여전히 존재하는 보호기를 제거한 후, 얻어진 데콘쥬게이트 디엔온을 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 예를 들면 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논과 같은 산화제(예를 들면 독일 특허 제2748250 C2호 참조)와 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 △4,△9,△11-3-케톤을 얻는다.
다음 단계는 통상적으로 기 R6, R6'및 R7의 제조이다. 6,7-이중 결합의 도입은 디엔올 에테르 브롬화 반응 및 후속 브롬화수소 분할 반응(예를 들면 문헌 [J. Freid, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, 제265-374페이지] 참조) 또는 클로라닐 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논과의 반응에 의해 가능하다.
디엔올 에테르 브롬화 반응은 예를 들면 문헌 [Steroids I, 233 (1965)]의 지시와 유사하게 수행할 수 있다. 브롬화수소 분할 반응은 6-브롬 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중 50-150 ℃에서 예를 들면 브롬화리튬 또는 탄산리튬과 같은 염기성제와 함께 반응시키거나 또는 6-브롬 화합물을 콜로딘 또는 루티딘 중에서 가열함으로써 가능하다.
6,7-메틸렌 관능기를 갖는 화합물을 위하여, 도입 반응은 디엔온으로부터 디메틸술폭소늄 메틸라이드와의 반응에 의해 수행하지만, 여기서 α- 및 β-이성질체의 혼합물(비율은 사용된 기질에 의존하며 대략 1:1임)이 얻어지며, 이는 예를 들면 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
R7이 알킬인 화합물은 4,6-디엔-3-온 화합물로부터 공지된 방법(문헌 [J. Freid, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, 제75-82페이지] 및 [A. Hosomi 및 H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977) 참조)에 따른 1,6-첨가 반응에 의해 제조한다. 이와 관련하여 7-알킬 관능기의 도입은 일반적으로 디알킬 구리 리튬 화합물에 의해 수행한다.
R6이 염소 원자를 나타내고, R6'및 R7이 추가의 공통 결합을 형성하는 화합물은 4,6-디엔-3-온 화합물로부터 출발하여 제조된다. 이와 관련하여, 먼저 6,7-이중 결합을 염화메틸렌 중에서, 임의로 중탄산나트륨 용액의 존재하에 예를 들면 메타-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산을 사용하여 에폭시화시킨다(문헌 [W. Adam, J. C. Liu 및 O. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)] 참조). 이 에폭시드의 개환 및 주로 형성된 7α-히드록시기의 제거는 예를 들면 빙냉 아세트산 중에서 염화수소 가스와 반응시켜 수행한다(예를 들면 독일 특허 공개 제11 58 966호 및동 제40 06 165호 참조).
6-메틸렌기의 도입은 예를 들면 3-아미노-3,5-디엔 유도체를 출발 물질로 하여 알코올 용액 중에서 포르말린과의 반응, 6α-히드록시메틸기의 형성 및 후속 산 탈수, 예를 들면 디옥산/물 중 염산에 의해 수행할 수 있다. 그러나, 탈수는 또한 먼저 이탈기가 도입된 후 제거되는 방식으로 수행할 수도 있다. 이탈기로서 예를 들면 메실레이트, 토실레이트 또는 벤조에이트가 적합하다(독일 특허 공개 제34 02 329호, 유럽 특허 공개 제150157호, 미국 특허 제4,584,288호(86), 문헌 [K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger 및 R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)] 참조).
6-메틸렌 화합물의 제조에 대한 다른 가능성은 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 옥시염화인 또는 오염화인과 아세트산의 존재하의 4(5) 불포화 3-케톤과 포름알데히드의 알세탈과의 직접 반응을 포함한다(예를 들면 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent 및 R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)] 참조). 6-메틸렌기의 도입에 대한 또다른 가능성은 △4-3-케톤의 디엔올 에테르로의 반응, 그와 디메틸포름아미드 및 옥시염화인과의 알데히드로의 반응 및 그의 복합 보로하이드라이드에 의한 환원 및 당업계에 알려진 방법에 따른 광산에 의해 후속 탈수 반응을 포함한다(국제 특허 공개 제90/12027호 참조).
6-메틸렌 화합물을 사용하여 R6이 메틸이고, R6'및 R7은 추가의 공통 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
이와 관련하여, 예를 들면 문헌 [D. Burn, D.N, Kirk 및 V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기재된 방법을 사용할 수 있고, 이중 결합의 이성질화는 6-메틸렌 화합물을 에탄올 중에서 수소로 예비 처리하거나 또는 소량의 시클로헥센과 함께 가열시킨 촉매로서의 5% 팔라듐-탄소와 함께 가열함으로써 달성된다. 이성질화는 소량의 시클로헥센을 반응 혼합물에 첨가할 경우 예비 처리되지 않은 촉매로 수행할 수 있다. 소량의 수소 첨가된 생성물의 발생은 과량의 아세트산나트륨의 첨가로 방지할 수 있다.
그러나, 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체를 직접 제조할 수도 있다(문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent 및 R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)] 참조).
R6이 α-메틸 관능기를 나타내는 화합물은 6-메틸렌 화합물로부터 적합한 조건하에 수소 첨가 반응시켜 제조할 수 있다. 가장 양호한 결과(엑소-메틸렌 관능기의 선택적 수소 첨가 반응)는 전이-수소 첨가 반응에 의해 달성된다(문헌 [E.A. Brande, R.P. Linstead 및 P.W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)] 참조). 6-메틸렌 유도체를 예를 들면 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들면 시클로헥센과 같은 수소화 공여체 및 귀금속 촉매, 예를 들면 백금 또는 팔라듐의 존재하에 가열하는 경우, 6α-메틸 유도체를 매우 양호한 수율로 얻는다. 소량의 6β-메틸 화합물을 산성적으로 이성질화시킬 수 있다(예를 들면 문헌 [D. Burn, D.N, Kirk 및 V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)] 참조).
17-아세틸 유도체의 동족체 케톤으로의 알킬화 반응은 방향족 A-고리를 갖는 화합물에 대해 이미 기재된 방법 뿐 아니라 적합하게 보호된 유도체에 대한 합성의 추가 과정으로 수행할 수 있다.
21-OH 치환기의 도입은 적합하게 보호된 20-케토 화합물 상에서 당업계에 공지된 방법에 따라 예를 들면 에놀레이트의 직접 산화(예를 들면 문헌 [E. Vedejs, D.A. Engler 및 J.E. Teischow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978)] 및 [J.C. Anderson 및 S.C. Smith, Synlett 1990, 107] 참조) 또는 에놀레이트의 상응하는 요오다이드로의 반응, 아세테이트에 의한 요오다이드의 치환 및 아세테이트의 가수 분해에 의해 수행한다. 이 경우 임의로 생성되는 디아스테레오머 혼합물은 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
모든 기를 도입한 후, 여전히 존재하는 보호기는 표준 방법에 따라 분리해 낸다.
R3이 산소로 얻어진 화학식 I의 화합물은 -20 내지 +40 ℃의 온도에서 t-아민의 존재하에 옥심(R3이 N-OH를 의미하는 화학식 I의 화합물, 여기서 히드록시기는 syn 또는 anti 위치일 수 있음)으로 임의로 전환시킬 수 있다.
R32개의 수소 원자를 의미하는 화학식 I의 목적 화합물을 얻기 위한 3-옥소기의 제거는 예를 들면 독일 특허 공개 제2805490호에 기재된 지시에 따라 티오케탈의 환원성 분할에 의해 수행할 수 있다.
이하, 실시예를 사용하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
<실시예 1>
14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
(a) 3-메톡시-19-노르프레그나-1,3,5(10),14,16-펜타엔-20-온
3-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-20-인-17β-올(문헌 [J. Med. Chem., 11, 924 (1968) 참조) 84.2 g을 교반하면서 86 % 포름산 875 ㎖에서 110 ℃로 가열하였다. 2시간 후, 물 1000 ㎖를 첨가하면서 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시키고, 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 1a) 47.8 g을 얻었다.
Figure pct00026
Figure pct00027
b) 3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
벤젠 2.5 ℓ 중 1a)에 기재된 물질 200 g의 용액을 300 바아의 에틸렌 압력하에 240시간 동안 160 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서크로마토그래피하였다. 화합물 1b) 175 g을 얻었다.
Figure pct00028
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
실온에서 교반하면서 에틸렌 글리콜 75 ㎖, 트리에틸 오르토포르메이트 63 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1.25 g을 디클로로메탄 175 ㎖ 중 1b)에 기재된 화합물 25 g의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 트리에탄올아민 15 ㎖ 및 디클로로메탄 100 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 진한 중탄산나트륨으로 3회 세척하였다. 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 1c) 31 g을 얻었다.
Figure pct00029
d) 20,20-[1,2-에디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
테트라히드로푸란 400 ㎖ 및 tert-부탄올 70 ㎖의 혼합물 중 1c)에 기재된 화합물 31 g의 용액을 -70 ℃에서 액체 암모니아 2.2 ℓ에 첨가하였다. 교반하면서 이 혼합물에 리튬 16 g을 조금씩 첨가하였다. -40 ℃로 가열하고, 5.5시간 후 에탄올 350 ㎖를 주입하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진한 염화나트륨 용액으로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 결정질 화합물 1d) 23.1 g을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00030
e) 14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
테트라히드로 푸란 30 ㎖ 및 아세톤 150 ㎖ 중 1d)에 기재된 화합물 2.7 g의 용액을 교반하면서 4N 염산 7.8 ㎖와 혼합하였다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다. 화합물 1e) 1.72 g을 얻었다.
Figure pct00031
<실시예 2>
14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a) 3-에톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-3,5-디엔-20-온
테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 1e)에 기재된 화합물 2.02 g의 용액에 에탄올 6.1 ㎖, 트리에틸 오르토포르메이트 6.1 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 145 ㎎을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 트리에탄올아민 2.5 ㎖를 첨가하고, 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 염화나트륨 용액으로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발 농축하였다. 화합물 2a) 3.3 g을 무색 오일로서 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
b) 14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
디옥산 41 ㎖와 물 10 ㎖의 혼합물 중 2a)에 기재된 화합물 3.3 g의 용액을 10 % 아세트산나트륨 용액 16 ㎖와 혼합한 후, 0 ℃에서 교반하면서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 890 ㎎과 혼합하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 디메틸포름아미드 120 ㎖ 중 탄산리튬 2.4 g과 브롬화리튬 3.4 g의 현탁액에서 여과시켰다. 에틸 아세테이트를 증류 제거하면서 혼합물을 150 ℃로 가열하였다. 1시간 후, 냉각시키고, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진한 염화나트륨 용액으로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 2b) 880 ㎎을 얻었다.
Figure pct00032
<실시예 3>
7β-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
0 ℃에서 디에틸 에테르 25 ㎖ 중 요오드화구리(I) 1.9 g의 현탁액을 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.6몰 용액 8.5 ㎖룰 적가하여 혼합하였다. 0 ℃에서 30분 교반한 후, 테트라히드로푸란 40 ㎖에 이어 -40 ℃에서 삼불화붕소 에테레이트 1.23 ㎖를 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중 2b)에 기재된 화합물 340 ㎎의 용액을 주입하였다. 4시간 이내에 실온으로 가열하고, 72시간 동안 더 교반시키고, 반응 혼합물을 진한 염화암모늄 용액 100 ㎖에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 한데 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피한후, 화합물 3) 46 ㎎을 얻었다.
Figure pct00033
Figure pct00034
<실시예 4>
14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-3,20-디온
아세톤 60 ㎖ 중 1d)에 기재된 화합물 3.0 g의 현탁액에 실온에서 교반하면서 물 30 ㎖ 중 옥살산 이수염 2.1 g의 용액을 주입하였다. 2시간 후, 이를 진한 중탄산나트륨 용액 150 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 4a) 1.51 g을 얻었다.
Figure pct00035
b) 14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
피리딘 6.5 ㎖ 중 4a)에 기재된 화합물 500 ㎎의 용액을 실온에서 1시간 동안에 이어 50 ℃에서 2시간 더 교반하면서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 530 ㎎과 혼합하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6N 염산 20㎖에서 교반시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 4b) 0.31 g을 얻었다.
Figure pct00036
<실시예 5>
21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3,3;20,20-비스[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔
톨루엔 30 ㎖ 중 1e)에 기재된 혼합물 3.2 g의 용액에 교반하면서 2,2-디메틸프로판-1,3-디올 2.08 g, 트리메틸 오르토포르메이트 2.7 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 190 ㎎을 첨가하였다. 2시간 후, 트리에틸아민 5 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 5회 및 진한 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5a) 3.85g을 얻었다.
Figure pct00037
b) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-20-온
디클로로메탄 50 ㎖ 중 5a)에 기재된 화합물 3.85 g의 용액을 실리카 겔(0.063-0.2 mm) 11 g 및 진한 옥살산 수용액 1.1 ㎖와 혼합하고, 30분 동안 강력하게 교반시켰다. 1N 수산화나트륨 용액 100 ㎖와 디클로로메탄 100 ㎖를 첨가하고, 5분 동안 교반시키고, 정치시키고, 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5b) 1.93 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00038
c) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-21-요오드-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-20-온
-40 ℃에서 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6몰 용액 3.9 ㎖를 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 N-시클로헥실 이소프로필아민 1.9 ㎖의 용액에 주입하였다. -30 ℃에서 30분 교반시킨 후, 용액을 -50 ℃로 냉각시키고, -50 ℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 10㎖ 중 요오드 1.37 g의 용액으로 테플론 호스를 통하여 펌핑하였다. 반응 혼합물을 2시간 이내에 실온으로 가열한 후, 진한 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진한 티오황산나트륨 용액으로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 5c) 2.6 g을 담황색 수지로서 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00039
d) 21-(아세틸옥시)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-20-온
디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 5c)에 기재된 물질 2.6 g의 용액을 아세트산칼륨 4.9 g과 혼합하고, 80 ℃에 80분 동안 교반시키고, 물에 부어 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 화합물 5d) 1.99 g을 무색 수지로서 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00040
e) 21-(아세틸옥시)-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-3,20-디온
테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 5d)에 기재된 물질 1.99 g의 용액을 70 % 아세트산 100 ㎖와 혼합하고, 실온에서 60분에 이어 40 ℃에서 60분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5e) 1.15 g을 얻었다.
Figure pct00041
f) 21-(아세틸옥시)-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
아세톤 25 ㎖ 중 5e)에 기재된 물질 500 ㎎의 용액을 4N 염산 1 ㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 화합물 5f) 500 ㎎을 발포체로서 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00042
g) 21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
메탄올 15 ㎖ 중 5f)에 기재된 물질 500 ㎎의 용액을 10 % 탄산칼륨 수용액 1.8 ㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 물에 부었다. 이를 1N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 5g) 282 ㎎을 얻었다.
Figure pct00043
<실시예 6>
21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 21-(아세틸옥시)-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
5c)에 기재된 물질 540 ㎎을 실시예 4b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 6a) 292 ㎎을 얻었다.
Figure pct00044
b) 21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
6a)에 기재된 물질 270 ㎎을 실시예 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 6b) 159 ㎎을 얻었다.
Figure pct00045
<실시예 7>
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
-20 ℃에서 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6몰 용액 6.6 ㎖를 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중 디이소프로필아민 1.5 ㎖의 용액에 주입한 후, 0 ℃에서 30분 더 교반시키고, -30 ℃에서 1b)에 기재된 물질 2.4 g 및 테트라히드로푸란 46 ㎖ 중 1,3-디메틸이미다졸린-2-온 0.78 ㎖의 용액을 주입하고, -30 ℃에서 30분 더 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸 0.66 ㎖를 주입하고, 0 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 진한 염화암모늄 용액에서 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하였다. 화합물 7a) 2.12 g을 얻었다.
Figure pct00046
b) 21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-20-올-3-온
7a)에 기재된 물질 1.9 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 중간 생성물 750 ㎎을 얻었고, 이를 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 6b) 317 ㎎을 얻었다.
Figure pct00047
(제2 디아스테레오머로부터의 신호는 괄호에 나타냄)
c) 21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
디클로로메탄 40 ㎖ 중 7b)에 기재된 화합물 300 ㎎의 용액을 디메틸포름아미드 15 ㎖ 중 피리디늄 디크로메이트 1.67 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 50 ㎖와 혼합시키고, 1시간 더 교반시킨 후 여과하였다. 여액을 물로 5회에 이어 진한 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 화합물 7c) 100 ㎎을 얻었다.
Figure pct00048
<실시예 8>
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-31-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
실온에서 에틸렌 글리콜 62 ㎖, 트리메틸 오르토포르메이트 52 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1.0 g을 톨루엔 250 ㎖ 중 7a)에 기재된 화합물 21.3 g의 용액에 첨가하였다. 이를 60 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 트리에틸아민 15 ㎖ 및 에틸 아세테이트 250 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 진한 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 8a) 27 g을 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00049
b) 20,20-[1,2-에탄디이비스(옥시)]-3-메톡시-21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
8a)에 기재된 물질 27 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 8b) 18.9 g을 얻었다.
Figure pct00050
c)20,20-[1,2-에탄디이비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온
테트라히드로푸란 700 ㎖ 중 8b)에 기재된 물질 18.2 g의 용액을 진한 염화암모늄 용액 250 ㎖ 및 진한 옥살산 용액 18 ㎖와 교반하면서 혼합하고, 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 8c) 11.0 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00051
d) 21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
8c)에 기재된 물질 11 g을 실시예 4b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 8d) 3.75 g을 얻었다.
Figure pct00052
<실시예 9>
21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온
a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온
2,2-디메틸프로판-1,3-디올 2.87 g, 트리메틸 오르토포르메이트 1.4 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 100 ㎎을 디클로로메탄 30 ㎖ 중 8d)에 기재된 화합물 3.5 g의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 3시간 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 9a) 3.84 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00053
b) 21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-3,20-디온
9a)에 기재된 화합물 500 ㎎을 70 % 아세트산 25 ㎖ 및 테트라히드로푸란 5 ㎖에 초음파에 의해 용해시킨 후, 실온에서 4시간 교반시켰다. 이어서, 교반하면서 진한 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 한데 합한 유기상을 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 9b) 480 ㎎을 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 반응시켰다.
Figure pct00054
Figure pct00055
c) 21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온
9b)에 기재된 화합물 480 ㎎을 디클로로메탄 40 ㎖에 용해시키고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 600 ㎎과 혼합하였다. 실온에서 4시간 교반시키고, 여과하고, 여액을 진한 중탄산나트륨 용액, 진한 티오황산나트륨 용액에 이어 다시 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 9c) 206 ㎎을 얻었다.
Figure pct00056
<실시예 10>
171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-16-메틸-19-노르프레그나-1,3,5(10),14,16-펜타엔-20-온
0 ℃에서 디에틸 에테르 50 ㎖ 중 요오드화구리(I) 15.2 g의 현탁액을 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.6몰 용액 90 ㎖와 적가하여 혼합하였다. 30분 교반시킨 후, -70 ℃에서 트리에틸아민 12 ㎖ 및 트리메틸클로로실란 11 ㎖를 적가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 220 ㎖ 중 1a)에 기재된 화합물 15 g의 용액을 주입하였다. -70 ℃에서 2시간 더 교반시킨 후, 진한 염화암모늄 용액 100 ㎖를 첨가하고, 실온으로 가열하고, 에틸 아세테이트 400 ㎖와 진탕시키고, 고체 성분을 여과하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 한데 합한 유기상을 반농축 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 500 ㎖에 초음파에 의해 용해시켰다. 이 용액에 아세트산팔라듐(II) 10.9 g을 첨가하고, 80 ℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 400 ㎖를 첨가하고, 셀라이트 상에서 흡인 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 10a) 5.03 g을 얻었다.
Figure pct00057
b) 3-메톡시-171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
10a)에 기재된 화합물 5.0 g을 실시예 1b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 10b) 3.38 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00058
c) 171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
10b)에 기재된 화합물 500 ㎎을 실시예 1c), 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 10c) 344 ㎎을 얻었다.
Figure pct00059
<실시예 11>
171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
10c)에 기재된 화합물 250 ㎎을 실시예 2a) 및 2b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 11) 102 ㎎을 얻었다.
Figure pct00060
<실시예 12>
(171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
10b)에 기재된 화합물 2.75 g을 진탕 장치 내에서 테트라히드로푸란 125 ㎖에 용해시켰다. 활성탄(10 %) 상의 팔라듐 765 ㎎을 첨가하고, 장치를 수소하에 놓고, 수소 흡착이 종결될 때까지 진탕시켰다. 용액을 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 진공기 중에서 증발 농축시켰다. 화합물 12a) 2.9 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00061
Figure pct00062
b) (171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-3,20-디온
12a)에 기재된 화합물 2.9 g을 실시예 1c), 1d) 및 8c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 12b) 209 ㎎, (17'S)-17'-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-3,20-디온과 혼합되어 있는 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온의 2개의 C-171에피머 310 ㎎ 뿐 아니라 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온의 2개의 C-171에피머 1.36 g을 얻었다.
Figure pct00063
c) (171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
화합물 12b) 190 ㎎을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 12c) 105 ㎎을 얻었다.
Figure pct00064
<실시예 13>
(171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
12b)에 기재된 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온과 (171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-3,20-디온의 2개의 C-171에피머의 혼합물 300 ㎎을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 12c) 77 ㎎과 화합물 13) 122 ㎎을 얻었다.
Figure pct00065
<실시예 14 및 15>
14 : (171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
15 : (171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
12b)에 기재된 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온의 혼합물 1.30 g을 실시예 4b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 14) 200 ㎎과 화합물 15) 120 ㎎을 얻었다.
Figure pct00066
<실시예 16>
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-16α-페닐술포닐-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
1a)에 기재된 물질 14.7 g와 페닐 비닐 술폰 24.0 g의 혼합물을 벤젠 100 ㎖ 중에서 155 ℃로 10일 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 먼저 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트와 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 16a) 14.9 g을 얻었다.
Figure pct00067
b) 3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-올
수습윤시킨 라니 니켈 120 g을 에탄올로 수회 세척하고, 마지막으로 에탄올 900 ㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액에 16a)에 기재된 물질 6.95 g을 첨가하고, 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 라니 니켈로부터 디캔테이션시킨 후, 에탄올로 수회 재세척하고, 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 인화점이 140-142 ℃인 3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온 1.40 g 및 화합물16b) 2.70 g을 얻었다.
Figure pct00068
Figure pct00069
c) 3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔-20-올
16b)에 기재된 화합물 5.50 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 16c) 5.50 g을 얻었다.
Figure pct00070
d) 14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-20-올-3-온
16c)에 기재된 화합물 1.70 g을 실시예 4a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 1d) 0.80 g을 얻었다.
Figure pct00071
e) 14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-20-올-3-온
피리딘 10 ㎖ 중 16d)에 기재된 화합물 0.80 g의 용액을 피리딘 10 ㎖ 중 브롬 0.16 ㎖의 용액에 빙냉하 교반하면서 주입하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 2N 염산에 붓고, pH를 4 내지 5로 조정하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 16e) 0.22 g을 얻었다.
Figure pct00072
f) 14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
피리디늄 클로로크로메이트 360 ㎎을 디클로로메탄 20 ㎖ 중 16e)에 기재된 화합물 220 ㎎의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 여과하였다. 여액을 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 16f) 130 ㎎을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00073
<실시예 17>
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a) 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
16c)에 기재된 화합물 5.50 g을 실시예 1e) 및 16f)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 17a) 2.80 g을 얻었다.
Figure pct00074
b) 14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
17a)에 기재된 화합물 326 ㎎을 실시예 2a) 및 2b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 17b) 160 ㎎을 얻었다.
Figure pct00075
<실시예 18>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
1b)에 기재된 화합물 133 g을 진탕 장치 중에서 에틸 아세테이트 2 ℓ에 용해시켰다. 활성탄(10 %) 상의 팔라듐 13 g을 첨가하고, 장치를 수소하에 놓고, 수소 흡착이 종결될 때까지 진탕시켰다. 용액을 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후, 화합물 18a) 129 g을 얻었다.
Figure pct00076
b) 3-메톡시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
18a)에 기재된 화합물 5.00 g을 실시예 7a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 18b) 4.4 g을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00077
c) 3-메톡시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔-20-올
18b)에 기재된 화합물 2.70 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 18c) 1.75 g을 얻었다.
Figure pct00078
d) 21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-20-올-3-온
18c)에 기재된 화합물 356 ㎎을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 18d) 300 ㎎을 얻었다.
Figure pct00079
e) 21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
18d)에 기재된 화합물 300 ㎎을 실시예 14f)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 18e) 200 ㎎을 얻었다.
Figure pct00080
<실시예 19>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
18c)에 기재된 화합물 770 ㎎을 실시예 4a), 4b) 및 16f)에 기재된 방법에따라 반응시켰다. 화합물 19) 170 ㎎을 얻었다.
Figure pct00081
<실시예 20>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
18d)에 기재된 화합물 370 ㎎을 실시예 2a), 2b) 및 16f)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 20) 120 ㎎을 얻었다.
Figure pct00082
<실시예 21>
21,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-20-온
18c)에 기재된 화합물 18.3 g을 실시예 4a), 4b), 9a) 및 7c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 21a) 1.0 g을 얻었다.
Figure pct00083
b) 21,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
21a)에 기재된 화합물 210 ㎎을 실시예 7a) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 21b) 108 ㎎을 얻었다.
Figure pct00084
<실시예 22>
6-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a) 6-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
16a)에 기재된 화합물 6.10 g을 실시예 2a)에 기재된 방법에 따라 상응하는 디엔올 에테르와 반응시키고, 이를 디메틸포름아미드 60 ㎖에 조 생성물로서 용해시키고, 0 ℃에서 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중 옥시염화인 5.2 ㎖의 용액과 혼합하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진한 중탄산나트륨에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진한 염화나트륨으로 농축시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 6-포르밀 화합물 5.27 g을 조 생성물로서 얻었고, 이를 에탄올 14 ㎖ 및 디메틸포름아미드 28 ㎖에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.66 g와 소량씩 혼합하였다. 1시간 후, 2N 황산 7.5 ㎖를 주입하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 물 120 ㎖로 희석시키고, 진한 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 진한 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 22a) 4.31 g을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00085
b) 6-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
탄소(5 %) 상의 팔라듐 1.05 g을 메탄올 50 ㎖ 중에서 30분 동안 환류시킨 후, 메탄올 90 ㎖ 중 22a)에 기재된 화합물 2.15 g의 용액과 혼합하고, 90분 동안 환류시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 증발 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 22b) 88 ㎎을 얻었다.
Figure pct00086
<실시예 23>
6α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
에탄올 30 ㎖ 중 22a)에 기재된 화합물 2.15 g의 용액을 시클로헥산 3 ㎖ 및 탄소(10 %) 상의 팔라듐 0.25 g와 혼합하고, 75분 동안 환류시켰다. 촉매를 여과제거한 후, 잔류물을 증발 농축시킨 후 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 23) 140 ㎎을 얻었다.
Figure pct00087
<실시예 24>
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
17a)에 기재된 화합물 4.9 g을 실시예 9a), 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 24) 253 ㎎을 얻었다.
Figure pct00088
<실시예 25>
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
16f)에 기재된 화합물 805 ㎎을 실시예 9a), 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 25) 110 ㎎을 얻었다.
Figure pct00089
<실시예 26 및 27>
26 : (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
27 : (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
21a)에 기재된 화합물 2.00 g을 실시예 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 21-에피머 혼합물 640 ㎎을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 26) 210 ㎎ 및 화합물 27) 230 ㎎을 얻었다.
Figure pct00090
<실시예 28>
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-20-옥소-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1a)에 기재된 화합물 19.4 g, 갓 증류한 메틸 아크릴레이트 37 ㎖ 및 히드로퀴논 200 ㎎을 밀폐관 중에서 120 ℃하에 7일 동안 정치시켰다. 냉각시키고 모든 휘발 성분을 감압하에 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 28a) 21.0 g을 얻었다.
Figure pct00091
b) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-카르복실산 메틸 에스테르
28a)에 기재된 화합물 20.8 g을 실시예 1c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 28b) 17.0 g을 얻었다.
Figure pct00092
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-메탄올
테트라히드로푸란 150 ㎖ 중 28b)에 기재된 화합물 8.2 g의 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 수소화알루미늄리튬 2.84 g의 현탁액에 주입하였다. 실온에서 2시간 교반시킨 후, 물 5 ㎖와 서서히 혼합하였다. 20분 더 지난 후, 셀라이트 상에서 여과하여 디클로로메탄으로 재세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시켰다. 화합물 28c) 7.1 g을 얻었다. 분석을 위하여,펜탄 시료를 결정화하였다.
Figure pct00093
d) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-메탄올
28c)에 기재된 화합물 7.8 g을 실시예 16a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 28d) 7.4 g을 얻었다.
Figure pct00094
e) 16α-(브로모메틸)-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
28d)에 기재된 화합물 6.8 g, 테트라브로모메탄 7.2 g 및 트리페닐포스핀 5.7 g을 디클로로메탄 250 ㎖ 중에서 실온하에 16시간 동안 교반시켰다. 증발 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 28e) 2.2 g을 얻었다.
Figure pct00095
f) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
28e)에 기재된 화합물 1.78 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 28f) 1.1 g을 얻었다.
Figure pct00096
g) 16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
28f)에 기재된 화합물 1.05 g을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 28g) 0.7 g을 얻었다.
Figure pct00097
<실시예 29>
16α-에틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-카르브알데히드
28d)에 기재된 화합물 2.7 g을 실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 29a) 2.4 g을 얻었다.
Figure pct00098
b) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16α-에테닐-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 10.7 g을 테트라히드로푸란 70 ㎖에 현탁시키고, 0 ℃에서 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6몰 용액 총 18 ㎖를 적가하여 혼합하였다. 0 ℃에서 20분 및 실온에서 1시간 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중29a)에 기재된 화합물 2.6 g을 주입하였다. 2시간 후, 고체 성분을 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분산시키고, 유기상을 진한 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 29b) 1.6 g을 얻었다.
Figure pct00099
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16α-에틸-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
29b)에 기재된 화합물 1.0 g을 실시예 16a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 29c) 1.0 g을 얻었다.
Figure pct00100
d) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16α-에틸-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
29c)에 기재된 화합물 1.0 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 29d) 1.07 g을 얻었고, 이를 조 생성물로서 더 반응시켰다.
Figure pct00101
e) 16α-에틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
29d)에 기재된 화합물 0.97 g을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 29e) 0.56 g을 얻었고, 이를 디이소프로필 에테르로부터 더 결정화하였다.
Figure pct00102
<실시예 30>
16α-에테닐-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16a-에테닐-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
29b)에 기재된 화합물 0.5 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 30a) 0.5 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고 더 진행시켰다.
Figure pct00103
b) 16α-에테닐-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
화합물 30a) 0.49 g을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 30b) 0.27 g을 얻었다.
Figure pct00104
<실시예 31>
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
29a)에 기재된 화합물 27.86 g을 테트라히드로푸란 268 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 포타슘 헥사메틸 디실라지드 26.6 g와 혼합하였다. 1시간 후, 노나플릴 플루오라이드(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄술포닐 플루오라이드) 17.8 ㎖를 적가하였다. 실온에서 3시간 교반시킨 후, 물과 에틸 아세테이트 상이에 분배하고, 유기상을 진한 중탄산나트륨 용액 및 식염 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하여 증발 농축시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 546 ㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민 111.5 ㎖, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 2.0 g 및 포름산 19.5 ㎖를 첨가한 후, 80 ℃로 7시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 에틸 아세테이트와 물 사이에 분산시킨 후, 유기상을 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 31a) 5.33 g을 얻었다.
Figure pct00105
b) 16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
31a)에 기재된 화합물 510 ㎎을 실시예 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 31b) 440 ㎎을 얻었고, 이를 디이소프로필 에테로로 침지시켰다.
Figure pct00106
<실시예 32>
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온
31a)에 기재된 화합물 6.8 g을 실시예 1d) 및 8c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 32a) 4.9 g을 얻었다. 추가로, 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)-16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온600 ㎎을 얻었다.
Figure pct00107
b) 16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
실시예 32a)에 기재된 화합물 4.9 g을 실시예 4b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 생성물을 디이소프로필 에테르로 침지시켜 화합물 32b) 1.52 g을 얻었다.
Figure pct00108
<실시예 33>
16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
실시예 32a)의 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온 600 ㎎을 실시예 2a), 2b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 생성물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 화합물 33) 70 ㎎을 얻었다.
Figure pct00109
<실시예 34>
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-16α-[[(메틸술포닐)옥시]메틸]-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
0 ℃에서 피리딘 15 ㎖와 디클로로메탄 110 ㎖의 혼합물에 용해시킨 28b)에 기재된 화합물 11.7 g을 메탄술폰산 클로라이드 4.7 ㎖와 서서히 혼합하였다. 실온에서 24시간 후, 진한 빙냉 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 유기상을 진한 빙냉 중탄산나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에 모든 휘발 성분을 제거하였다. 화합물 34a) 14.3 g을 얻었고, 이를정제하지 않고 더 반응시켰다.
Figure pct00110
Figure pct00111
b) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
34a)에 기재된 화합물 14.3 g을 테트라히드루포란 20 ㎖에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 중 리튬 트리에틸 브로하이드라이드의 1몰 용액 150 ㎖와 혼합하였다. 아르곤하에 5.5시간 가열시킨 후, 실온에서 15시간 동안 정치시키고, 에틸 아세테이트와 진한 중탄산나트륨 용액 사이에 분산시켰다. 유기상을 진한 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 34b) 6.0 g을 얻었다.
Figure pct00112
c) 3-메톡시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
34b)에 기재된 화합물 5.96 g을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 34c) 5.58 g을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00113
Figure pct00114
d) 3-메톡시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20ξ-올
34c)에 기재된 화합물 5.53 g을 메탄올 90 ㎖와 디클로로메탄 130 ㎖의 혼합물에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 2.37 g와 소량씩 혼합하였다. 실온에서 2시간 후, 물과 혼합하고, 2N 염산으로 산성화시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 물, 진한 중탄산나트륨 용액 및 진한 식염 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물34d) 4.23 g을 얻었다.
Figure pct00115
(제2 디아스테레오머로부터의 신호는 괄호에 나타냄)
e) 3-메톡시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔-20ξ-올
34d)에 기재된 화합물 4.26 g을 실시예 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 34e) 4.45 g을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00116
(NMR 데이터는 단지 주 디아스테레오머에 대한 것임)
f) 16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
34e)에 기재된 화합물 2 g을 실시예 1e), 2a), 2b) 및 7c)에 기재된 방법에따라 반응시켰다. 화합물 34f) 446 ㎎을 얻었다.
Figure pct00117
<실시예 35>
16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
34e)에 기재된 화합물 2.5 g을 실시예 4a), 4b) 및 7c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 35) 410 ㎎을 얻었다.
Figure pct00118
<실시예 36>
16α,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
34e)에 기재된 화합물 3.2 g을 실시예 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 36) 308 ㎎을 얻었다.
Figure pct00119
<실시예 37>
21-히드록시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
34e)에 기재된 화합물 1.25 g을 실시예 1c), 9a), 7c), 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 37) 73 ㎎을 얻었다.
Figure pct00120
<실시예 38>
172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 17α-에티닐-3-메톡시-15-메틸에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17β-올
0 ℃에서 아세틸렌을 테트라히드로푸란 500 ㎖에 30분 동안 도입하였다. 이어서, 헥산 중 n-부틸리튬 1.6몰 용액 230 ㎖를 적가하였다. 30분 더 지난 후, 테트라히드로푸란 250 ㎖ 중 3-메톡시-15-메틸-에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(독일 특허 제4326240A1호 참조) 12.1 g의 용액을 적가하였다. 30분 후, 반포화 식염 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분산시키고, 유기상을 반포화 및 포화 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 이경우, 결정화가 일어났다. 전체적으로, 화합물 38a) 12.12 g을 얻었다.
Figure pct00121
b) 3-메톡시-172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
38a)에 기재된 화합물 12.10 g을 실시예 1a) 및 1b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 38b) 8.95 g을 얻었다.
Figure pct00122
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
38b)에 기재된 화합물 1.50 g을 실시예 1c) 및 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 조 화합물 38c) 1.65 g을 얻었다.
Figure pct00123
Figure pct00124
d) 172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
38c)에 기재된 화합물 270 ㎎을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. HPLC 후, 화합물 38d) 126 ㎎을 얻었다.
Figure pct00125
<실시예 39>
172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
38c)에 기재된 화합물 1.42 g을 실시예 4a) 및 4b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 39) 178 ㎎을 얻었다.
Figure pct00126
<실시예 40>
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) (172R)-3-메톡시-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
38b)에 기재된 화합물 7.95 g을 실시예 12a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 40a) 6.97 g을 얻었다.
Figure pct00127
b) (172R)-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10)-디엔
40a)에 기재된 화합물 3.5 g을 실시예 1c) 및 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 40b) 4.0 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고 더 반응시켰다.
Figure pct00128
c) (172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
40b)에 기재된 화합물 0.27 g을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 40c) 0.14 g을 얻었다.
Figure pct00129
<실시예 41>
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
40b)에 기재된 화합물 1.1 g을 실시예 1e), 2a) 및 2b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 41) 0.21 g을 얻었다.
Figure pct00130
<실시예 42>
(172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
40b)에 기재된 화합물 1.4 g을 실시예 4a) 및 4b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 42) 0.56 g을 얻었다.
Figure pct00131
<실시예 43>
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
a) (172R)-172,21-디메틸-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-14,17-에타노-19-노르프레근-5(10)-엔-3-온
40a)에 기재된 화합물 3.65 g을 실시예 7a), 1c), 1d) 및 8c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 43a) 2.33 g을 얻었고, 이외에 (172R)-172,21-디메틸-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온 0.63 g을 얻었다.
Figure pct00132
b) (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온
43a)에 기재된 화합물 2.33 g을 실시예 4b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 43b) 0.8 g을 얻었고, 이외에 (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-3,20-디온 0.48 g을 얻었다.
Figure pct00133
<실시예 44>
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온
43b)에 기재된 화합물 (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),9(11)-디엔-3,20-디온 0.45 g을 실시예 9c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 44) 0.16 g을 얻었다.
Figure pct00134
<실시예 45>
(172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
43a)에 기재된 화합물 (172R)-172,21-디메틸-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3-온 0.62 g을 실시예 2a), 2b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 45) 0.13 g을 얻었다.
Figure pct00135
<실시예 46>
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
a) 15β,16β-디히드로-3-메톡시[1,3]디옥솔로[4',5':15,16]-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-2',20-디엔
실시예 1a)에 기재된 화합물 56 g을 비닐렌 카르보네이트 90.5 ㎖ 및 히드로퀴논 50 ㎎과 혼합하고, 조 온도 170 ℃에서 아르곤하에 18시간 동안 유지시켰다. 모든 휘발 성분을 고진공하에 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디이소프로필 에테르와아세톤의 혼합물로부터 결정화한 후, 화합물 46a) 56.04 g을 얻었다.
Figure pct00136
b) 15β,16β-디히드로-3-메톡시[1,3]디옥솔로[4',5':15,16]-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-2',20-디온
실시예 46a)에 기재된 화합물 56 g을 실시예 12a)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 46b) 56 g을 얻었다.
Figure pct00137
c) 15α,16α-디히드록시-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-온
실시예 46b)에 기재된 화합물 50 g을 메탄올 250 ㎖, 테트라히드로푸란 500 ㎖ 및 물 150 ㎖의 혼합물 중에서 탄산칼륨 26 g와 6시간 동안 가열 비등시켰다.용매를 실질적으로 제거한 후, 빙수 2 ℓ에 붓고, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 물 1 ℓ로 세척하였다. 화합물 46c) 45.80 g을 얻었다.
Figure pct00138
d) 3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-20-온
실시예 46c)에 기재된 화합물 45.7 g을 디클로로메탄 1.5 ℓ에 용해시키고, 0 ℃에서 트리메틸 오르토포르메이트 150 ㎖ 뿐 아니라 피리디늄 파라톨루엔술포네이트 6 g와 혼합하였다. 실온에서 6시간 후, 이 배치를 실리카 겔 칼럼에서 여과시켜 증발 농축시켰다. 증발 잔류물을 아세트산 무수물 1 ℓ에 용해시키고, 5시간 동안 가열 비등시켰다. 증발 농축시킨 후, 잔류물을 진한 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에 분산시켰다. 유기상을 진한 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시키고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 화합물 46d) 6.75 g을 얻었다. 크로마토그래패의 모든 극성 분획물을 한데 합하여 증발 농축시켰다. 잔류무를 메탄올 800 ㎖ 중에서 탄산칼륨 20 g와 3시간 동안 가열 비등시키고, 빙수 2 ℓ에 붓고, 흡인 여과하고, 필터 케이크를 물 0.5 ℓ로 세척하였다. 실시예 46c)에 기재된 화합물 27.5 g을 얻었고, 이로부터 실시예 46d)에 기재된 방법에 따라 화합물 46d) 4.50 g을 더 얻었다.
Figure pct00139
Figure pct00140
e) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-2,5(10),15-트리엔
실시예 46d)에 기재된 화합물 4.5 g을 실시예 1c) 및 1d)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 조 화합물 46e) 5.33 g을 얻었다.
Figure pct00141
f) 14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
실시예 46e)에 기재된 화합물 2.0 g을 실시예 1e) 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 조 화합물 46f) 1.32 g을 얻었다.
Figure pct00142
<실시예 47>
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6,15-트리엔-3,20-디온
46f)에 기재된 화합물 1.2 g을 실시예 2a) 및 2b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 47) 0.54 g을 얻었다.
Figure pct00143
Figure pct00144
<실시예 48>
14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
46e)에 기재된 화합물 3.33 g을 실시예 8c) 및 4b)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 48) 1.08 g을 얻었다.
Figure pct00145
<실시예 49>
21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
a) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),9(11),15-트리엔-20-온
실시예 48)에 기재된 화합물 1.0 g을 실시예 1c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 49) 0.29 g 뿐 아니라 상응하는 3,20-비스케탈 0.7 g을 얻었다.
Figure pct00146
b) 21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
실시예 49a)에 기재된 화합물 0.28 g을 실시예 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 49b) 11 ㎎을 얻었다.
Figure pct00147
<실시예 50>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3-온
실시예 46d)에 기재된 화합물 6.6 g을 실시예 7a), 8a), 1d) 및 8c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 50a) 0.605 g 뿐 아니라 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),15-디엔-3-온 3.70 g을얻었다.
Figure pct00148
b) 21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
실시예 50a)에 기재된 화합물 142 ㎎을 실시예 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 50b) 127 g을 얻었다.
Figure pct00149
<실시예 51>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6,15-트리엔-3,20-디온
실시예 50a)에 기재된 화합물 460 ㎎을 실시예 2a), 2b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 51) 210 ㎎을 얻었다.
Figure pct00150
<실시예 52>
21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
실시예 50a)에 기재된 화합물 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-5(10),15-디엔-3-온 3.7 g을 실시예 4b) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 52) 2.1 g을 얻었다.
Figure pct00151
<실시예 53 및 54>
53 : (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
54 : (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온
실시예 52)에 기재된 화합물 1.72 g을 실시예 9a), 5c), 5d), 1e) 및 5g)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 53) 198 ㎎ 및 화합물 54) 250 ㎎을 얻었다.
Figure pct00152
<실시예 55>
16-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-20-옥소-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-16-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1a)에 기재된 화합물 20 g, 프로피올산 메틸 에스테르 20 ㎖ 및 히드로퀴논 50 ㎎을 조 온도 110 ℃의 밀폐관 중에서 아르곤하에 34시간 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후, 휘발 성분을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 55a) 12.66 g을 얻었다.
Figure pct00153
b) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-16-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 55a)에 기재된 화합물 10.83 g을 실시예 1c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 55b) 11.46 g을 얻었다.
Figure pct00154
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-16-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 55b)에 기재된 화합물 2.50 g을 각각 상압의 메탄올 250 ㎖ 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중 탄소(10 %) 상의 팔라듐 100 ㎎ 상에서 수소 1 당량이 용해될 때까지 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 55c) 1.99 g을 얻었다.
Figure pct00155
d) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-16-메탄올
테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해된, 실시예 55c)에 기재된 화합물 2.52 g을 염화아연 157 ㎎과 혼합하였다. -78 ℃에서, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.2몰 용액 24 ㎖를 적가하였다. 이어서, 이 온도에서 3.5시간 동안 정지시키고, 물과 혼합하여 해빙시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 진한 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨 후, 화합물 55d) 1.46 g을 얻었다.
Figure pct00156
Figure pct00157
e) 16-[(아세틸옥시)메틸]-20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-14,17-에타노-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔
0 ℃에서 피리딘 60 ㎖ 중 실시예 55d)에 기재된 화합물 1.475 g을 염화아세틸 1.3 ㎖와 적가하여 혼합하였다. 실온에서 1.5시간 후, 이를 빙냉의 진한 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진한 중탄산나트륨 용액과 식염 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 조 화합물 55e) 1.85 g을 얻었다.
Figure pct00158
f) 16-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온
조 화합물 55e) 1.73 g을 실시예 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 55f) 34 ㎎ 및 실시예 31b)에 기재된 화합물 92 ㎎을 얻었다.
Figure pct00159
<실시예 56>
15β,16α-디메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-15β-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-16α-카르복실산 메틸 에스테르
0 ℃에서 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 1.6몰 용액 200 ㎖를 디에틸 에테르 420 ㎖ 중 요오드화구리(I) 30.47 g에 적가하였다. 이 온도에서 30분 후, 테트라히드로푸란 500 ㎖로 희석시켰다. -50 ℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중 실시예 55b)에 기재된 화합물 7.0 g을 적가하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 4시간 동안 정치시켰다. -20 ℃에서 진한 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분산시키고, 유기상을 암모니아 용액, 물 및 진한 식염 용액으로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 56a) 5.47 g을 얻었다.
Figure pct00160
b) 15β,16α-디메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 56a)에 기재된 화합물 2.0 g을 실시예 28c), 34a), 34b), 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 56b) 303 ㎎을 얻었다.
Figure pct00161
Figure pct00162
<실시예 57>
15β,16α-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 56a)에 기재된 화합물 1.48 g을 실시예 28c), 34a), 34b), 55c), 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 57) 223 ㎎을 얻었다.
Figure pct00163
<실시예 58>
2',5'-15β,16β-테트라히드로푸로[3',4';15,16]-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a) 15β,16β-디히드로-3-메톡시[2H,5H]푸로[3',4';15,16]-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-2',5',20-트리온
실시예 1a)에 기재된 화합물 10.0 g 및 말레산 무수물 100 g을 아그곤하 95℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 과량의 말레산 무수물을 고진공하에 제거한 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하였다. 화합물 58a) 9.8 g을 얻었다.
Figure pct00164
Figure pct00165
b) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-15α,16α-디메탄올
실시예 58a)에 기재된 화합물 5.45 g을 실시예 34d), 7c), 1c) 및 28c)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 58b) 4.13 g을 얻었다.
Figure pct00166
c) 20,20-[1,2-에탄디일비스(옥시)]-3-메톡시-2',5',15β,16β-테트라히드로푸로[3',4';15,16]-14,17-에테노-19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔
실시예 58b)에 기재된 화합물 4.1 g을 디클로로메탄 70 ㎖와 피리딘 14 ㎖의 혼합물 중에서 0 ℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 클로라이드 총 3.34 ㎖와 적가하여 혼합하였다. 실온에서 3시간 교반시킨 후, 진한 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 20분 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분산시키고, 유기상을 진한 중탄산나트륨 용액 및 식염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 증발 농축시켰다. 화합물 58c) 0.81 g을 얻었다.
Figure pct00167
d) 2',5',15β,16β-테트라히드로푸로[3',4';15,16]-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 58c)에 기재된 화합물 0.41 g을 실시예 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 58d) 0.23 g을 얻었다.
Figure pct00168
<실시예 59>
2',5',15β,16β-테트라히드로푸로[3',4';15,16]-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 58c)에 기재된 화합물 0.4 g을 실시예 55c), 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 59) 0.234 g을 얻었다.
Figure pct00169
<실시예 60>
14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,5-디엔-3,20-디온
a) 3-메톡시-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-1,3,5(10),15-테트라엔-20-온
3-메톡시-15-메틸-18a-호모에스트라-1,3,5(10),15-테트라엔-17-온(독일 특허 제3710728 A1호 참조) 34.0 g을 실시예 38a), 1a), 58a) 및 18a)에 기재된 방법에 따라 반응시킨 후, 테트라히드로푸란 중 2N 수산화나트륨 용액과 반응시켰다. 생성되는 디카르복실산 2.0 g을 조 생성물로서 피리딘 20 ㎖에 용해시키고, 삼아세트산납 2.2 g와 혼합하고, 10시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4N 염산으로 도입하였다. 침전물을 여과 제거하고, n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 60a) 90 ㎎을얻었다.
Figure pct00170
b) 14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,5-디엔-3,20-디온
실시예 60a)에 기재된 화합물 115 ㎎을 실시예 1c), 1d) 및 1e)에 기재된 방법에 따라 반응시켰다. 화합물 60b) 18 ㎎을 얻었다.
Figure pct00171

Claims (20)

  1. 화합물 14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온을 제외한 하기 화학식 I의 14,17-C2-브리지된 스테로이드.
    <화학식 I>
    Figure pct00016
    상기 식 중,
    R3은 산소 원자, 히드록시이미노기 또는 2개의 수소 원자를 나타내고,
    R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 R6은 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6'및 R7은 수소 원자를 나타내거나, 또는
    R6은 수소, 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 R6은 C1-C4알킬기를 나타내고, R6'및 R7은 추가의 공통 결합을 나타내고,
    R7은 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내고, R6과 R6'는 수소 원자를 나타내거나, 또는
    R6과 R7은 함께 α- 또는 β-위치에 있는 메틸렌기를 나타내고, R6'는 수소 원자를 나타내거나, 또는
    R6과 R6'는 함께 에틸렌 또는 메틸렌기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고,
    R9및 R10은 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
    R11및 R12는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
    R13은 메틸 또는 에틸기를 나타내고,
    R15는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
    R16및 R16'는 서로 독립적으로 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내거나 또는 함께 C1-C3알킬리덴기를 나타내고,
    R15와 R16은 공통 결합을 나타내고, R16'는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내거나, 또는
    R15와 R16은 함께 부분 화학식
    Figure pct00017
    (식 중, n은 1 및 2이고, X는 메틸렌기 또는 산소 원자를 의미함)의 고리를 나타내고, R16'는 수소 원자를 나타내고,
    R17 1 은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
    R17 2 는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각각 수소 원자 또는 공통 결합을 나타내고,
    R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고,
    R21'는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 히드록시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3은 산소 원자 또는 2개의 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R6은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R6은 R6'및 R7이 수소 원자를 나타낼 경우 α- 또는 β-위치에 있는 C1-C4알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R6은 수소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나, 또는 R6은 R6'및 R7이 추가의 공통 결합을 나타낼 경우 C1-C4알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R16및 R16'는 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 2개의 치환기 중, 하나는 C1-C4알킬기 또는 비닐기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내거나, 또는 2개의 치환기가 함께 C1-C3알킬리덴기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R17 1 은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고, R17 2 는 수소 원자, C1-C3알킬기 또는 C2-C4알케닐기를 나타내고, 여기서 R17 1 '및 R17 2 '는 각각 수소 원자이거나 또는 함께 추가 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R21은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내고, R21'는 수소 원자 또는 히드록시기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 알킬기인 R6, R7, R15, R16, R16', R17 1 , R17 2 , R21및(또는) R21'는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, C2-C4알케닐기인 R16, R16'및(또는) R17 2 가 비닐기인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6,15-트리엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
    14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    171-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    172-메틸-14,17-에테노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    15β,16α-디메틸-14,17-에테노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    6-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    6-클로로-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    6α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    6,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    15β,16α-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    6-클로로-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    16α,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-히드록시-16α-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    16α-에틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    16α-에테닐-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    16-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
    (171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (171R)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (171S)-171-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    (172R)-172-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (172R)-172,21-디메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,11-트리엔-3,20-디온;
    16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    16-메틸렌-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    21-히드록시-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-19-노르프레그나-4,9,15-트리엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,15-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;
    (21R)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    (21S)-21-히드록시-21-메틸-14,17-에타노-18a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 중 하나 이상과 제약상 적합한 운반체를 함유하며, 피임제 제조; 두통, 우울증, 수분 정체 및 유방통을 포함하는 월경전 증후군 및 부인병의 치료; 치환 치료법; 여성용 산아 제한을 하기 위한 제약 제제.
  12. 하기 화학식 II의 중간체.
    <화학식 II>
    Figure pct00018
    상기 식 중,
    R13은 -C2H5이고, R21은 수소 또는 C1-C3알킬이거나 또는 R13은 -CH3이고, R21은 C1-C3알킬이고,
    R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이다.
  13. 하기 화학식 III의 중간체.
    <화학식 III>
    Figure pct00019
    상기 식 중,
    R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
    R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
    K는 케탈 보호기이고,
    R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  14. 하기 화학식 IV의 중간체.
    <화학식 IV>
    Figure pct00020
    상기 식 중,
    R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
    R16은 -COO알킬(여기서, 알킬은 C1-C4알킬기임), -CH2OH, CHO 또는 메틸렌이고,
    R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
    K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
    R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  15. 하기 화학식 V의 중간체.
    <화학식 V>
    Figure pct00021
    상기 식 중,
    R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
    R15및 R16은 함께 부분 화학식
    Figure pct00022
    또는
    Figure pct00023
    (식 중, X 및 Y는 서로 독립적으로 산소 원자 또는 2개의 수소 원자이고, Rm은 C1-C3알킬임)의 고리이거나, 또는
    R15및 R16은 각각 -OH기를 나타내거나, 또는
    R15및 R16은 함께 결합이고,
    R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
    K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
    R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  16. 하기 화학식 VI의 중간체.
    <화학식 VI>
    Figure pct00024
    상기 식 중,
    R13은 -CH3또는 -C2H5이고,
    R15및 R16은 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
    R15'는 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R16'는 -COO알킬(여기서, 알킬은 C1-C4알킬기임), -CH2OH, CHO 또는 C1-C3알킬기이고,
    R17 1 및 R17 2 는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고,
    R17 1 '및 R17 2 '는 각 경우 수소이거나 또는 함께 결합이고,
    K는 산소 원자 또는 케탈 보호기이고,
    R21은 수소 또는 C1-C3알킬이다.
  17. 제13항에 있어서, K가 1,2-에탄디일비스(옥시)기 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)기를 나타내는 화학식 III의 중간체.
  18. 제14항에 있어서, K가 케탈 보호기일 경우 1,2-에탄디일비스(옥시)기 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)기를 나타내는 화학식 IV의 중간체.
  19. 제15항에 있어서, K가 케탈 보호기일 경우 1,2-에탄디일비스(옥시)기 또는2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)기를 나타내는 화학식 V의 중간체.
  20. 제16항에 있어서, K가 케탈 보호기일 경우 1,2-에탄디일비스(옥시)기 또는 2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)기를 나타내는 화학식 VI의 중간체.
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