WO1995011915A1 - 10,11β-C2-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE - Google Patents

10,11β-C2-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE Download PDF

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WO1995011915A1
WO1995011915A1 PCT/EP1994/003526 EP9403526W WO9511915A1 WO 1995011915 A1 WO1995011915 A1 WO 1995011915A1 EP 9403526 W EP9403526 W EP 9403526W WO 9511915 A1 WO9511915 A1 WO 9511915A1
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WO
WIPO (PCT)
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llα
dione
tetrahydrocyclopenta
noφregn
acetyloxy
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Application number
PCT/EP1994/003526
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Halfbrodt
Arwed Cleve
Klaus Schöllkopf
Wolfgang Schwede
Karl-Heinrich Fritzemeier
Christa Hegele-Hartung
Hans-Peter Muhn-Seipoldy
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class

Definitions

  • the present invention relates to 10, 11 ⁇ -C2 bridged steroids of the general formula I
  • R 1 and R 2 each for a hydrogen atom, together for an additional bond or together for an ⁇ -methylene group
  • R 3 represents an oxygen atom, the hydroxyimino group or two hydrogen atoms
  • R 6 for a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or for an ⁇ - or ⁇ -position C 1 -C -alkyl radical if R 6 'and R 7 represent hydrogen atoms, or else
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 -C 4 alkyl radical, if R 6 'and R 7 together represent an additional bond,
  • R 7 is an ⁇ - or ⁇ -position C 1 -C 4 -alkyl radical if R 6 and R 6 'represent hydrogen atoms, or else
  • R 6 and R 7 together for an ⁇ or ⁇ -methylene group and R 6 'for a hydrogen atom or R 6 and R 6 'together for an ethylene group or methylene group and R 7 for a hydrogen atom,
  • R 13 represents a methyl or ethyl group
  • R 14 , R 15 and R 16 each represent a hydrogen atom or
  • R 14 for a hydrogen atom and R 15 and R 16 together for an additional bond or an ⁇ or ⁇ -methylene group, or
  • R 16 for a hydrogen atom and R 14 and R 15 together for an additional bond
  • R 17ß is a hydroxy, C 1 -C alkoxy or
  • R l 7 ⁇ fo re i n hydrogen atom, a radical - (CH 2) CH 2 Z n, where n 0, 1, 2 or 3 and Z is a hydrogen atom, the cyano group, a radical CO 2 R 18 with R 18 in the meaning of a C 1 -C 4 alkyl group or a radical OR 19 with R 19 meaning hydrogen atom, a Cl-C4-alkyl or Cl-C4-alkanoyl group.
  • R 16 and R 17 ⁇ together represent a methylene group, or
  • the C 1 -C 4 -alkyl groups mentioned above as possible substituents can be a methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or tert-butyl group, preferably around a methyl group.
  • the C 1 -C 4 -alkoxy groups are those which correspond to the alkyl groups mentioned above
  • Possible C 1 -C 4 -hydroxyalkyl groups are the simply hydroxylated alkyl radicals of the alkyl groups explicitly mentioned above; the hydroxyl group is preferably located at the terminal carbon atom of the alkyl group.
  • a formyl, acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl group can represent the possible C 1 -C 4 -alkanoyl groups; primarily this is an acetyl group.
  • Alkanoyloxy groups are the formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy or
  • the new compounds show a strong affinity for the gestagen receptor. They are effective in the pregnancy maintenance test on the rat after subcutaneous administration.
  • the competition factor Kp as a measure of the binding strength is defined as the ratio of the concentration of the test substance to the concentration of the standard (progesterone), in which both compounds show an equal displacement of ⁇ H-progesterone from the progesterone-receptor complex, so that a lower one Kp value indicates high bond strength (high affinity).
  • the compounds of general formula I also show effects on other steroid receptors. Some compounds show interesting antiandrogenic effects.
  • the new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogens in contraceptive preparations.
  • the dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-l, 3,5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) or 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-l, 3,5 ( 10) -estratrien-3,16 ⁇ , 17ß-triol (WO 91/08219) into consideration.
  • the estrogen is administered in an amount which corresponds to that of 0.01 to 0.05 mg of ethinyl estradiol.
  • the new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the compounds according to the invention are particularly well suited for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • the daily dose in the treatment of premenstrual complaints is about 1 to 20 mg.
  • the pharmaceutical preparations based on the new compounds are formulated in a manner known per se by processing the active ingredient, optionally in combination with an estrogen, with the carrier substances, diluents, flavoring agents, etc., which are customary in galenics, and into the transferred the desired application form.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
  • Oily solutions such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for partial application.
  • Solubilizers such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added to increase the solubility.
  • the compounds of general formula I can also be administered continuously by an intrauterine release system (IUD); the release rate of the active compound (s) is selected so that the daily dose is within the dosage ranges already specified.
  • IUD intrauterine release system
  • the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagonist (HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • the dosage is in the range already specified, the formulation can be carried out as with conventional OC preparations.
  • the additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially.
  • a and B each represent a water-to-atom or together an additional bond and Kl7 stands for a free or protected in the form of a ketal keto-oxygen atom; Hb: K ⁇ stands for a keto oxygen atom protected in the form of a ketal;
  • R represents a methyl or ethyl group and K ⁇ and YL ⁇ preferably denote a 1,2-ethanediylbis (oxy) or also a 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) protecting group.
  • R methyl, ethyl
  • keto protecting groups such as, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) group are also suitable according to the invention.
  • keto protecting group instead of the 1,2-ethanediylbis (oxy) protecting group on the 3-keto oxygen atom, other keto protecting groups such as, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) group are also suitable according to the invention.
  • keto protecting groups such as, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) group are also suitable according to the invention.
  • R methyl, ethyl
  • keto protecting groups such as, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) group are also suitable according to the invention in compound 6.
  • R methyl, ethyl
  • keto protecting groups such as, for example, the 2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy) group are also suitable according to the invention in compound 5.
  • Variant IV is also suitable according to the invention in compound 5.
  • R methyl, ethyl
  • alcohols such as, for example, methanol or propanol, can also be used according to the invention for the selective protection of the 3-carbonyl group in the form of the enol ether.
  • the conversion of the IIß-vinyl compound 3 into the hydroxyethyl compound 4 is accomplished, for example, by hydroboration with borane-dimethyl sulfide complex or 9-borobicyclo [3.3.1] nonane in tetrahydrofuran and subsequent oxidation with hydrogen peroxide / sodium hydroxide [see, for example, Z. Paryzek and K. Blasczyk, Can. J. Chem. 65, 229 (1987); E J. Corey and D.-C.
  • the alcohol 4 can be converted into the corresponding bromide 5 by processes known from the literature, for example by reaction with tetrabromomethane / triphenylphosphine [see, for example, EJ. Corey and D.-C. Ha, Tetrahedron Lett. 29, 3171 (1988)].
  • the spirodienone 6 is obtained from the bromide 5 [see, for example, C. Iwato, T. Tanaka, T.Fusaka and N. Maezaki, Chem. Pharm. Bull. 32, 447 (1984); D. Hobbs-Mallyon and D.A. Whiting, J. Chem.
  • the next step is, if necessary, the selective hydrogenation of the 1,2-double bond of the dienone 6 to the enone 7. It can be achieved by homogeneous catalytic hydrogenation on tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a mixture of methanol or ethanol with benzene or toluene [ see for example C. Djerassi and J. Gutzwiller, J. Am. Chem. Soc. 88, 4537 (1966); KL Atsumi, T. Yokoshima, S. Ohyabu and N. Fukasaku, J. Labeled Compd. Rad. 23, 1005 (1986)].
  • the compounds 6 or 7 can be converted into the 3-protected 17-ketone 11 by processes known from the literature: for example, the endion 8 is obtained from 7 after acidic ketal cleavage, its selective reduction with sodium borohydride in solvents such as dichloromethane or tetrahydrofuran in a mixture with lower aliphatic alcohols, preferably methanol, at temperatures between -78 and -30 ° C. gives compound 9 [see, for example, K. Atsumi, T. Yokoshima, S. Ohyabu and N. Fukasaku, J. Labeled Compd. Rad. 23: 1005 (1986); DE Ward, CK Rhee and WM Zoghaib, Tetrahedron Lett.
  • compound 9 is converted into ketal 10 and then oxidized to ketone 11 in a conventional manner.
  • Compound 11 can be prepared in a similar sequence from dienon 6.
  • the steroid 6 is converted into the diendione 12 by treatment with acid, reduced to the 17-hydroxysteroid 13 by the above-mentioned method and then, also as mentioned above, the 1,2-double bond is hydrogenated to give compound 9.
  • Compound 11 can also be obtained by converting compound 5 into ketone 14 by means of acidic ketal cleavage, then reducing it to 17 ⁇ -hydroxysteroid 15 using complex hydrides, preferably sodium borohydride (see above), and this - as described above for compound 5 - base-induced to the steroid 13 cyclized, from which the 17-ketone 11 is accessible via 9 and 10.
  • complex hydrides preferably sodium borohydride (see above)
  • the 3,17-dione 12 can be reacted regioselectively with nucleophiles on the 17-keto group [see A. Müller, R. Beckert, B. Schönecker, D.nd, Liebigs Ann. Chem. 1279 (1993)].
  • the compounds 6, 7, 8, 11 and 12 are starting products in the preparation of compounds of the general formula I.
  • a 15.16 double bond (R and R form a common additional bond) is introduced, for example, by a modified Saegusa oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura and J. Tsuji, Tetrahedron 42 , 2971 (1986); EP-A 0299913) of the corresponding enol compounds of ketone 11. If appropriate, the double bond can be isomerized to position 14. To this end, the 15,16-ene compounds are treated with silica gel triethylamine [p. Scholz, H. Hofmeister, G. Neef, E. Ottow, C. Scheidges and R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 151 (1989)].
  • R 1 and R represent a common ⁇ -permanent methylene group
  • this methylene group is introduced, for example, by reacting the corresponding ⁇ -17-ketones with dimethylsulfoxonium methylide [see, for example, German Auslegeschrift 1183500, German Offenlegungsschrift 2922500, EP- A 19690, USP 4291029, EJ Corey and M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)].
  • nucleophiles are optionally introduced with the addition of cerium salts.
  • the introduction of the substituent C ⁇ C-Y as R with the meanings given for Y takes place with the aid of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone.
  • the metalated compounds are formed, for example, by reacting the acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia.
  • alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • 3-Hydroxy-l-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of the propargyl alcohol (3-hydroxypropine), for example with the dipotassium salt of the propargyl alcohol generated in situ or with corresponding ones on the hydroxy- function-protected derivatives, such as the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -l-propyne.
  • the hydroxypropyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives.
  • the hydroxypropyl chain is prepared, for example, by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • the hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives [EJ. Corey and R.H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); H.P. On, W. Lewis and G. Doubt, Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis and J.F. Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); P.E. Eaton, G.F. Cooper, R.C. Johnson and R.H. Mueller, J. Org. Chem. 37, 1947 (1972)].
  • 17 ⁇ -l, 2-alkdienyl-substituted steroids are, for example, by reaction of the 17 ⁇ - (3-hydroxy-l-alkyne) -substituted compounds which are optionally protected as THP ethers, ⁇ -alkoxyethyl ethers, alkyl or aryl sulfonates with complex hydrides in aliphatic or alicyclic ethers [see for example A. Burger, J.-P. Roussel, C. Hetru, JA Hoffmann and B. Luu, Tetrahedron 45, 155 (1989); A. Claesson, L.-I. Olsson and C. Bogentoft, Acta Chem. Scand. 27: 2941 (1973); L.-I.
  • the 17-cyanomethyl side chain is built up from the 17-ketone either directly by adding acetonitrile or by cleaving the spiroepoxide with HCN, for example according to K. Ponsold, M. Hübner, H. Wagner and W. Schade, Z. Chem. 18 , 259 (1978).
  • Products with a five-membered spirolactone can also be obtained by reacting the 17-ketones with allyltetramethylphosphorodiamidate and butyllithium [see Frz. Patent No. 2594830 (1986)].
  • ⁇ -17-perfluorosulfonyloxy compounds can be prepared, which can be coupled with alkoxyvinyltin or zinc compounds in the presence of transition metal catalysts [see, for example, M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano and T. Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60: 767 (1987); P.G. Ciattini, E. Morera and G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1889 (1990)].
  • R ⁇ is an alkyl radical and R is an alkanoyl radical
  • R ⁇ is an alkyl radical
  • R is an alkanoyl radical
  • the 17-ketone is reacted by reaction with, for example, acetone cyanohydrin in suitable solvent systems, for example ethanol or methanol and dichloromethane, at a suitable (usually slightly basic) pH (is adjusted by adding KCN or NaCN or KOH or NaOH) . Crystallization of the 17 ⁇ -cyano compound can be achieved under these reaction conditions.
  • the 17 ⁇ -hydroxy function is then protected, and then the cyano group is allowed to react, for example with methyl lithium or methyl magnesium halides, in order to then reach the hydroxy progesterone chain after acidic cleavage.
  • By reacting the above protected cyanohydrins with others Alkyl lithium or alkyl magnesium compounds and subsequent acidic cleavage can give homologous 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -alkanoyl compounds.
  • the 17 ⁇ -alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner.
  • Dienol ether bromination can be carried out, for example, analogously to the instructions in Steroids 1, 233 (1965).
  • the hydrogen bromide is eliminated by heating the 6-bromo compound with basic agents, such as, for example, lithium bromide or lithium carbonate in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures of 50-120 ° C. or by heating the 6-bromo compounds in collidine or lutidine.
  • a 1,2-double bond can be introduced directly after the introduction of the 6,7-double bond or at a later intermediate stage.
  • This dehydrogenation is preferably achieved by chemical or microbiological means, in principle by methods known from the literature [see for example DE 3402329 A1 and EP-A 150157].
  • the chemical dehydrogenation is carried out, for example, by heating with selenium dioxide, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, chloranil, thallium triacetate or lead tetraacetate in suitable solvents such as, for example, dioxane, tert. Butanol, tetrahydrofuran, toluene, benzene or mixtures of these solvents.
  • the introduction of the 1,2-double bond can also be done by a modified Saegusa oxidation [I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura and J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913] of the corresponding enol compounds of 3-ketone.
  • the introduction also takes place from the dienone by reaction with dimethylsulfoxonium methylide, although here a mixture of the ⁇ and ⁇ isomers occurs (the ratio depends on the substrates used and is approx. 1: 1), which can be separated, for example, by column chromatography.
  • the introduction of a 6-methylene group can, for example, starting from a 3-amino-3,5-diene derivative, by reaction with formalin in alcoholic solutions to form a 6 ⁇ -hydroxymethyl group and subsequent acid elimination, for example with hydrochloric acid in dioxane / water. respectively.
  • the water can also be split off by first introducing an escape group and then eliminating it.
  • mesylate, tosylate or benzoate are suitable as escape groups [see DE 3402329 A1, EP-A 150157, US 4,584,288 (86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittier, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger and R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)].
  • a further possibility for the introduction of the 6-methylene compounds consists in the direct reaction of the 4 (5) unsaturated 3-ketones with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with, for example, phosphorus oxychloride or phosphopentachloride in suitable solvents such as chloroform [see for example K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)].
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general ff 1 1
  • one of D. Burn, D.N. Kirk and V. Petrow in Tetrahedron 21, 1619 (1965) use the method in which isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon as a catalyst, either with hydrogen or by heating with a small amount of cyclohexene was pretreated.
  • the isomerization can also be carried out using a catalyst which has not been pretreated if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture.
  • the presence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
  • 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be prepared directly [see K Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)].
  • R represents an ⁇ -methyl function
  • Compounds in which R represents an ⁇ -methyl function can be prepared from the 6-methylene compounds by hydrogenation under suitable conditions. The best results (selective hydrogenation of the exo-methylene function) are achieved by transfer hydrogenation [EA. Brande, RP Linstead and PWD Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)]. If the 6-methylene derivatives are heated in a suitable solvent, such as ethanol, in the presence of a hydride donor, such as cyclo-hexene, 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6ß-methyl compounds can be acidic isomerized [see, for example, D. Burn, DN Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)].
  • the targeted representation of 6 ⁇ -alkyl compounds is also possible.
  • the 4 (5) unsaturated 3-ketones are reacted with ethylene glycol and trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid (for example p-toluenesulfonic acid) to give the corresponding 3-ketals.
  • an acid for example p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (6).
  • a selective epoxidation of this 5 (6) double bond can be achieved, for example, by using organic peracids in suitable solvents such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the 5,6 ⁇ -epoxides formed can then be opened axially using, for example, alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. This leads to 5 ⁇ -hydroxy-6ß-alkyl compounds.
  • the 3- "keto protective group can be cleaved under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to maintain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • Amines are converted into oximes at temperatures between -20 and +40 ° C (general
  • the reaction mixture is diluted with water and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off in vacuo.
  • the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 3.78 g lh) are obtained as a white solid.
  • the combined organic phases are concentrated in vacuo, taken up in 20 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of five normal aqueous hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 min.
  • the reaction mixture is poured onto water and extracted twice with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is distilled off in vacuo.
  • the crude product obtained is on by column chromatography Silica gel cleaned with a mixture of ethyl acetate and hexane. 0.46 g 2) is obtained as a white solid.
  • 0.82 ml of triethyl orthoformate, 0.82 ml of ethanol and 20 mg of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 315 mg of the compound described under 3c) in 8 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere and the mixture is stirred at 40 ° C. for 30 min. Then 0.25 ml of N-methylaniline and 0.28 ml of 37% aqueous formalin solution are added at room temperature and the mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour.
  • Solution A Drops are added at -10 ° C. under an argon atmosphere to a solution of 5 ml of trimethylsilylacetylene in 60 ml of tetrahydrofuran, 23 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane and the mixture is stirred for a further 15 minutes at -10 ° C.
  • Solution B To a solution of 1.3 g of the compound described under 9a) in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under an argon atmosphere at -25 ° C, 1.04 ml of tetrakis (dimethylamino) titanium and stirred at -25 ° C for 1 h .
  • Solution A cooled to -35 ° C.
  • solution B cooled to -35 ° C., within 15 minutes.
  • the mixture is stirred for 3 h at -35 ° C., then mixed with ice-cold aqueous two-normal hydrochloric acid, diluted with water, extracted three times with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on aluminum oxide of activity level III with a mixture of ethyl acetate and hexane. 0.86 g 9b) is obtained as a white foam.
  • a solution of 15.7 g of the compound described under 10) in 1.8 l of toluene is mixed with 50 ml of ethylene glycol and 250 mg of p-toluenesulfonic acid and heated under reflux for 3 h on a water separator. After cooling, saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added, the mixture is diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are saturated with aqueous Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 17.6 g 10E) are obtained as a white solid.
  • chromium (VI) oxide 14.7 g are introduced into a mixture of 50 ml of pyridine and 350 ml of dichloromethane at 0 ° C. and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • a solution of 8.5 g of the compound described under 10e) in 50 ml of dichloromethane is then allowed to flow in within 10 min, the mixture is stirred for a further hour at 0 ° C., then diluted with dichloromethane, washed twice with 5% strength aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dries over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 7.8 g 10f) are obtained as a white solid.
  • a solution of 2 g of the compound described under 10f) in 20 ml of tert-butanol and 80 ml of 1,2-dimethoxyethane is mixed with 6.5 g of potassium tert-butoxide within 15 min and then with a solution of 2 within 15 min.
  • 28 g (p-toluenesulfonyl) methyl isocyanide in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane are added and the mixture is stirred for 30 min. Then water is added, the mixture is extracted three times with dichloromethane, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of acetone and hexane. 1.40 g of 12a) are obtained as a white solid.
  • a suspension of 0.5 g of the substance described under 12b) in 30 ml of diethyl ether is mixed dropwise with 9.4 ml of a 1.6 molar solution of methyl lithium in diethyl ether under an argon atmosphere at -30 ° C., then within 1 h Heated to 10 ° C. and stirred at this temperature for a further 4 h.
  • 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution are then added dropwise within 15 min, the mixture is extracted three times with ethyl acetate and the organic phases are concentrated in vacuo.
  • reaction mixture is mixed with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 144 mg of 13a) are obtained as a white amorphous solid. !
  • reaction mixture is poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 155 mg of 14a) are obtained as a white solid.
  • reaction mixture is poured into saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted three times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 133 mg 15a) are obtained as a white solid.
  • a solution of 1.36 g of the compound described under 10f) in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere to 9 ml of a two-molar solution of allyl magnesium chloride in tetrahydrofuran.
  • the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h, poured onto water, extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo and 1.51 g of 16a are obtained ) as a white foam.
  • Solution A 0.2 ml of tetrakis (dimethylamino) titanium is added dropwise to a solution of 250 mg of the compound described under 9a) in 3.5 ml of tetrahydrofuran under an argon atmosphere at -25 ° C. and the mixture is stirred at -25 ° C. for 1 h to.
  • Solution B 7.4 ml of a 1.6 molar solution of butyllithium in hexane are added to 8 ml of tetrahydrofuran at -50 ° C., then a solution of 1.1 ml of allyl-N, N, N ⁇ N -tetramethyl- phosphorodiamidate in 6 ml of tetrahydrofuran and stirred for 30 min at -50 ° C.
  • 250 mg of the compound described under 19b) are suspended in 10 ml of dichloromethane, mixed with 0.31 ml of triethylamine, 20 mg of 4-dimethylaminopyridine and 0.21 ml of acetic anhydride and stirred for four days.

Abstract

Es werden die neuen 10,11β-C2-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel (I), worin R?1, R2, R3, R6, R6', R7, R13, R14, R15, R16, R17α und R17β¿, die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, beschrieben. Die neuen Verbindungen besitzen gestagene Wirksamkeit und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

10,llß-C2-überbrückte Steroide
Die vorliegende Erfindung betrifft 10,llß-C2-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
wonn
R1 und R2 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam für eine α-ständige Methylengruppe,
R3 für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffatome,
R6 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen α- oder ß-ständigen C1-C -Alkylrest, wenn R6' und R7 Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R6 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C1-C4-Alkylrest, wenn R6' und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R7 für einen α- oder ß-ständigen C1-C4-Alkylrest, wenn R6 und R6' Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R6 und R7 gemeinsam für eine α- oder ß-ständige Methylengruppe und R6' für ein Wasserstoffatom oder R6 und R6' gemeinsam für eine Ethylengruppe oder Methylengruppe und R7 für ein Wasserstoffatom,
R13 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R14, R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder
R14 für ein Wasserstoffatom sowie R15 und R16 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder ß-ständige Methylengruppe, oder
R16 für ein Wasserstoffatom sowie R14 und R15 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung,
R17ß für eine Hydroxy-, C1-C -Alkoxy- oder
Figure imgf000004_0001
und
Rl7α für ein Wasserstoffatom, für einen Rest -(CH2)nCH2Z, wobei n = 0, 1, 2 oder 3 und Z ein Wasserstoffatom, die Cyanogruppe, ein Rest CO2R18 mit R18 in der Bedeutung einer C1-C4-Alkylgruppe oder ein Rest OR19 mit R19 in der Bedeutung Wasserstoffatom, einer Cl-C4-Alkyl- oder Cl-C4-Alkanoylgruppe, ist.
für eine Gruppierung -(CH2)mC≡C-Y, wobei m = 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoffatom, ein C1-C -Alkyl- oder ein C1-C4-Hydroxyalkyrest oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom ist, für eine Gruppierung -CH=C=CR20R21, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine
Figure imgf000004_0002
bedeuten, oder
R17ß für eine CrC4-Alkanoylgruppe und R17α für eine Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkanoyloxy- oder C1-C4-Alkylgruppe, oder
R16 und R17α gemeinsam für eine -ständige Methylengruppe stehen, oder
R17α und R17ß gemeinsam
Figure imgf000004_0003
mit x = 1 oder 2 bedeuten.
Bei den vorstehend als mögliche Substituenten genannten C^-C4-Alkylgruppen kann es sich um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe handeln, vorzugsweise um eine Methylgruppe.
Als Cι-C4-Alkoxygruppen kommen die den oben genannten Alkylgruppen entsprechenden
Alkoxygruppen infrage, wobei eine Methoxygruppe bevorzugt ist.
Mögliche C^-C4-Hydroxyalkylgruppen sind die einfach hydroxylierten Alkylreste der oben explizit genannten Alkylgruppen; die Hydroxylgruppe befindet sich vorzugsweise am endständigen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe.
Für die möglichen Cι-C4-Alkanoylgruppen kann eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe stehen; in erster Linie ist dies eine Acetylgruppe. Als C1-C4-
Alkanoyloxygruppen sind die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder
Isobutyryloxygruppe möglich; eine Acetoxygruppe ist bevorzugt.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R^ für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome
R6 und R6' je für ein Wasserstoffatom oder für einen gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring, oder R6 für ein Chlor- oder Bromatom oder für einen geradkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen C1-C4-Alkylrest, oder R6' und R7 gemeinsam für eine ß-ständige Methylenbrücke oder gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung, oder R7 für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R14, R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständigen Wasserstoffatom sowie R15 und R16 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder für eine ß-ständige Methylenbrücke stehen, sowie R17ß / R17 -OH / -CH3,
-OC(O)CH3 / -CH3; -OH / -CsCH, -OC(O)CH3 / -C≡CH; -OH / -C=C-CH3, -OC(O)CH3 / -C≡C-CH3; -C(O)CH3 / -OC(O)CH3 -C(O)CH3 / -CH3 -C(O)C2H5 / -CH3
Figure imgf000006_0001
bedeuten, sowie die anderen Substituenten alle die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-no regn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-norpregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-norpregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-norρregn-4,6-dien- ' 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-chlor-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-norpregn-4,6-dien- 3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3'Η]cyclopropa[l,2]- 19-norpregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4',5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3,Η]cyclopropa[l,2]- 19-norpregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-lß,2ß,4',5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3,Η]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4, 6-dien-3 ,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-chlor-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- -en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- ,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4',5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3,Η]cyclopropa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
7-(Acetyloxy)-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 8a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
7-(Acetyloxy)-6-methyl-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 8a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-Methyl-4 ,5" ,9, 1 lα-tetrahydrocyclopenta[10,9, 1 l]-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-4\5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-4x,5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-4 5v,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20- dion;
3",4,,5',9,llα,16ß-Hexahydrocyclopenta[10,9,ll]cyclopropa[16,17]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion;
3",4,,5',9,llα,16ß-Hexahydrocyclopenta[10,9,ll]cyclopropa[16,17]-18a-homo-19-noφregn- 4-en-3,20-dion;
17ß-Hydroxy-17α-(propa-l,2-dienyl)-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en- 3-on;
3",4,,4",5,,9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2,,(5,Η)-furan]-3,5"-dion;
3",4',4",5l,9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß,2"(5,Η)-ruran]- 3,5"-dion;
3"",4,,4"",5,,6α,7α,9,llα,15α,16α-Decahydrospiro[3"H,3"Η-dicyclopropa[6,7:15,16]cyclo- penta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2 ,(5"'Η)-furan]-3,5m,-dion;
3,,",4',4"",5,,6α,7α,9,llα,15α,16α-Decahydrospiro[3,Η,3"Η-dicyclopropa[6,7:15,16]cyclo- penta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß,2"M(5"Η)-furan]-3,5""-dion;
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,ll -tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
17ß-Hydroxy-17α-(l-proρinyl)-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on; 7ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr- -en-3-on;
7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;
7ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;
7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien- -on;
7ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra- ,15-dien-3-on.
Im Gestagengezeptor-Bindungstest auf gestagene Wirkung unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von ^H-Progesteron als Bezugssubstanz zeigen die neuen Ver¬ bindungen eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor. Sie sind im Schwangerschaftserhaltungs- Test an der Ratte nach subkutaner Applikation gut wirksam.
In der folgenden Tabelle werden die Kompetitionsfaktoren Kp im Gestagenrezeptorbindungstest angegeben. Der Kompetitionsfaktor Kp als Maß für die Bindungsstärke ist definiert als das Ver¬ hältnis der Konzentration der Prüfsubstanz zur Konzentration des Standards (Progesteron), bei der beide Verbindungen eine gleich große Verdrängung von ^H-Progesteron vom Progesteron- Rezeptorkomplex zeigen, so daß ein niedriger Kp-Wert große Bindungsstärke (hohe Affinität) anzeigt.
Gestagenrezeptor - Bindungstest
Verbindung Kp (Gestagen)
A 0.8
B 0.6
C 0.53
D 0.4
E 0.5
F 0.5
A 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on B 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4,,5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9)ll]estr-4-en-3-on C 17-(Acetyloxy)-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion D 17-Methyl-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion E 17,21-Dimethyl-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion
3",4,,4",5',9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2"(5"H)-furan]-3,5M- dion
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen auch Wirkungen an anderen Steroidrezep- toren. So zeigen einige Verbindungen interessante antiandrogene Wirkungen.
Aufgrund ihrer hohen gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogenen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugs¬ weise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vor¬ zugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verab¬ folgt.
Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-l,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano- l,3,5(10)-estratrien-3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) in Betracht.
Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol ent¬ spricht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres gün¬ stigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstim-mungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemen¬ strueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gege¬ benenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikations-form überführt.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die partenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch kontinuierlich durch ein intrauterines Freisetzungssystem (IUD) appliziert werden; die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung(en) wird dabei so gewählt, daß die täglich freigesetzte Dosis innerhalb der bereits angegebenen Do¬ sierungsbereiche liegt.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzu¬ arbeiten und sie damit transdermal zu. applizieren.
Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Ein¬ satz kommen (H.B. Croxatto und A.M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).
Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konven-tio- nellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteron-an- tagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.
Die Zwischenverbindungen zur Gewinnung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß wie in nachstehendem Schema veranschaulicht ist, hergestellt.
Die Zwischenverbindungen 6, 7, 8, 11 und 12, zusammengefaßt als Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Ilb, gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung:
Figure imgf000012_0001
Ha: A und B bedeuten jeweils ein Wassers to ff atom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung und Kl7 steht für ein freies oder in Form eines Ketals geschütztes Ketosauerstoffatom; Hb: K^ steht für ein in Form eines Ketals geschütztes Ketosauerstoffatom;
R steht in beiden Fällen für eine Methyl- oder Ethylgruppe und K^ und YL^ bedeuten vorzugsweise eine l,2-Ethandiylbis(oxy)-oder auch eine 2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)- Schutzgruppe.
Folgende Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Ilb sind erfindungsgemäß bevorzugt:
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5,,9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3-on;
l7,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-5-en-17-on;
4',5,,9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3,17-dion;
4,,5',9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3,17-dion;
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra-l,4- dien-3-on;
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3- on;
3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-5-en-17- on;
4,,5',9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra-l,4-dien-3,17-dion;
4,,5',9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3,17-dion. Darstellung des Grundgerüstes
Variante I:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
R = Methyl, Ethyl;
Anstelle der l,2-Ethandiylbis(oxy)-Schutzgruppe am Sauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 17 sind auch andere Ketoschutzgruppen wie beispielsweise die 2,2-Dimethyl-l,3- propandiylbis(oxy)-Gruppe erfindungsgemäß geeignet.
Figure imgf000015_0001
8
Figure imgf000015_0002
10
Figure imgf000015_0003
11
Anstelle der l,2-Ethandiylbis(oxy)-Schutzgruppe am 3-Ketosauerstoffatom sind auch andere Ketoschutzgruppen wie beispielsweise die 2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)-Gruppe erfindungsgemäß geeignet. Variante II:
Figure imgf000016_0001
12
Figure imgf000016_0002
13
R = Methyl, Ethyl;
Anstelle der l,2-Ethandiylbis(oxy)-Schutzgruppe am Sauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 17 sind in der Verbindung 6 auch andere Ketoschutzgruppen wie beispielsweise die 2,2-Dimethyl- l,3-propandiylbis(oxy)-Gruppe erfindungsgemäß geeignet.
Variante III:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
13
R = Methyl, Ethyl;
Anstelle der l,2-Ethandiylbis(oxy)-Schutzgruppe am Sauerstoffatom des Kohlenstoffatoms 17 sind in der Verbindung 5 auch andere Ketoschutzgruppen wie beispielsweise die 2,2-Dimethyl- l,3-propandiylbis(oxy)-Gruppe erfindungsgemäß geeignet. Variante IV:
Figure imgf000018_0001
8
16
R = Methyl, Ethyl;
Außer Ethanol sind auch andere Alkohole, wie beispielsweise Methanol oder Propanol, für den selektiven Schutz der 3-Carbonylgruppe in Form des Enoläthers erfindungsgemäß verwendbar.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Ila und Ilb zu den gestagen wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann wie nachstehend im allgemeinen experimentellen Teil beschrieben erfolgen:
Gemäß Schema 1 wird das zum Beispiel in den europäischen Patentanmeldungen 0 110434
13 und 0 127 864 beschriebene Epoxid 1, in dem R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht und K für eine Ketalschutzgruppe, in mehreren Schritten in das Vinylestronderivat 2 überfuhrt (E. Napolitano, R. Fiaschi und R.N. Hanson, Gaz. Chim. Ital. 120, 323 (1990)). Schutz der Carbonylfunktion von 2 zu dem Ketal 3 gelingt zum Beispiel durch Umsetzung mit Ethylen- glycol in Dichlormethan und ortho-Estern in Gegenwart von p-ToluoIsulfonsäure [siehe zum Beispiel A.J. v.d. Broek, A.I.A. Broess, MJ. v.d. Heuvel, H.P. de Jongh, J. Leemhuis, K.H. Schönemann, J. Smits, J. de Visser, N.P. van Vliet und FJ. Zeelen, Steroids 30, 481 (1977)]. Die Überführung der llß-Vinylverbindung 3 in die Hydroxyethylverbindung 4 gelingt beispielsweise durch Hydroborierung mit Boran-Dimethylsulfid Komplex oder 9-Bora- bicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran und nachfolgende Oxidation mit Wasserstoffsuper¬ oxid/Natriumhydroxid [siehe zum Beispiel Z. Paryzek und K. Blasczyk, Can. J. Chem. 65, 229 (1987); E J. Corey und D.-C. Ha, Tetrahedron Lett. 29, 3171 (1988)]. Der Alkohol 4 läßt sich nach literaturbekannten Verfahren, wie zum Beispiel durch Umsetzung mit Tetrabrommethan/ Triphenylphosphin in das korrespondierende Bromid 5 überführen [siehe zum Beispiel EJ. Corey und D.-C. Ha, Tetrahedron Lett. 29, 3171 (1988)]. In einer baseninduzierten intramolekularen Cyclisierung wird aus dem Bromid 5 das Spirodienon 6 erhalten [siehe zum Beispiel C. Iwato, T. Tanaka, T.Fusaka und N. Maezaki, Chem. Pharm. Bull. 32, 447 (1984); D. Hobbs-Mallyon und D.A. Whiting, J. Chem. Soc. Perkin I, 2277 (1991)]. Der nächste Schritt ist gegebenenfalls die selektive Hydrierung der 1,2-Doppelbindung des Dienons 6 zum Enon 7. Sie gelingt durch homogene katalytische Hydrierung an Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)- chlorid in einer Mischung aus Methanol oder Ethanol mit Benzol oder Toluol [siehe zum Beispiel C. Djerassi und J. Gutzwiller, J. Am. Chem. Soc. 88, 4537 (1966); KL Atsumi, T. Yokoshima, S. Ohyabu und N. Fukasaku, J. Labelled Compd. Rad. 23, 1005 (1986)].
Die Verbindungen 6 oder 7 können nach literaturbekannten Verfahren in das 3-geschützte 17-Keton 11 überführt werden: So wird zum Beispiel aus 7 nach saurer Ketalspaltung das Endion 8 erhalten, dessen selektive Reduktion mit Natriumborhydrid in Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan oder Tetrahydrofuran im Gemisch mit niederen aliphatischen Alko¬ holen, vorzugsweise Methanol, bei Temperaturen zwischen -78 und -30 °C Verbindung 9 ergibt [siehe zum Beispiel K. Atsumi, T. Yokoshima, S. Ohyabu und N. Fukasaku, J. Labelled Compd. Rad. 23, 1005 (1986); D.E. Ward, C.K. Rhee und W.M. Zoghaib, Tetrahedron Lett. 29, 517 (1988)]. Nach bekannten Verfahren wird Verbindung 9 ins Ketal 10 überführt und anschließend in üblicher Weise zum Keton 11 oxidiert. Verbindung 11 läßt sich in einer ähnlichen Sequenz aus dem Dienon 6 darstellen. Hierzu wird das Steroid 6 durch Behandlung mit Säure in das Diendion 12 überführt, nach oben angegebenen Verfahren zum 17-Hydroxysteroid 13 reduziert und dann, ebenfalls wie oben angeführt, die 1,2-Doppelbindung hydriert, wobei Verbindung 9 erhalten wird. Verbindung 11 kann ferner erhalten werden, indem man Verbindung 5 mittels saurer Ketal- spaltung ins Keton 14 überführt, anschließend mit komplexen Hydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid (s.o.) zum 17ß-Hydroxysteroid 15 reduziert und dieses - wie oben für Verbindung 5 beschrieben - baseninduziert zum Steroid 13 cyclisiert, aus dem via 9 und 10 das 17- Keton 11 zugänglich ist.
Das 3,17-Dion 12 kann nach in-situ-Schutz mit Titantetrakis(dimethylamid) regioselektiv mit Nukleophilen an der 17-Ketogruppe umgesetzt werden [siehe A. Müller, R. Beckert, B. Schönecker, D. Weiß, Liebigs Ann. Chem. 1279 (1993)].
Ferner ist der selektive Schutz der 3-Carbonylgruppe des Endions 8 durch Reaktion mit Orthoestem, den korrespondierenden Alkoholen und p-Toluolsulfonsäure zu den entsprechenden Δ3>5-Dien-3-olen wie Verbindung 16 möglich [siehe zum Beispiel C.W. Marshall, J.W. Ralls, F.J. Saunders und B. Riegel, J. Biol. Chem. 228, 339 (1957)].
Die Verbindungen 6, 7, 8, 11 und 12 sind Ausgangsprodukte bei der Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die nächsten Schritte beinhalten dann gegebenenfalls Funktionalisierungen im D-Ring. Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung (R und R bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913) der entsprechenden Enolverbindungen des Ketons 11. Gegebenenfalls kann die Doppelbindung nach Position 14 isomerisiert werden. Hierzu behandelt man die 15,16-en- Verbindungen mit Kieselgel Triethylamin [S. Scholz, H. Hofmeister, G. Neef, E. Ottow, C. Scheidges und R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 151 (1989)].
Für Beispiele in denen R1 und R eine gemeinsame ß-ständige Methylengruppe darstellen, erfolgt die Einführung dieser Methylengruppe zum Beispiel durch Umsetzung der entspre¬ chenden Δ -17-Ketone mit Dimethylsulfoxoniummethylid [siehe zum Beispiel Deutsche Auslegeschrift 1183500, Deutsche Offenlegungsschrift 2922500, EP-A 19690, USP 4291029, E.J. Corey und M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)].
Nach erfolgter D-Ring-Modifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R und R1 am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren [zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Teφenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition an das C-17-Keton.
Im Falle von leicht enolisierbaren 17-Ketonen, wie zum Beispiel den 14, 15-en- Verbindungen, werden Nucleophile gegebenenfalls unter Zusatz von Cersalzen eingeführt. [T. Imamoto, N. Takiyana, K. Naka ura und Y. Sugiura, Tetrahedron Lett. 25, 4233 (1984)].
Die Einführung des Substituenten C≡C-Y als R mit den genannten Bedeutungen für Y erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen.
Die Einführung von 3-Hydroxy-l-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), zum Beispiel mit dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxy- funktion geschützten Derivaten, wie zum Beispiel der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propins.
Die Hydroxypropyl-Verbindungen können aus den Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropylkette erfolgt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.
Die Einführung der Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen [EJ. Corey und R.H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); H.P. On, W. Lewis und G. Zweifel, Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis und J.F. Normant, Tetrahedron Lett. 3013 (1978); P.E. Eaton, G.F. Cooper, R.C. Johnson und R.H. Mueller, J. Org. Chem. 37, 1947 (1972)].
Auch die Einführung verzweigter und homologer Hydroxyalkin- und Hydroxyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich.
17α-l,2-Alkdienyl-substituierte Steroide sind beispielsweise durch Umsetzung der optional als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, Alkyl- oder Arylsulfonate geschützten 17α-(3-Hydroxy-l- alkin)-substituierten Verbindungen mit komplexen Hydriden in aliphatischen oder alicyclischen Ethern [siehe zum Beispiel A. Burger, J.-P. Roussel, C. Hetru, J.A. Hoffmann und B. Luu, Tetrahedron 45, 155 (1989); A. Claesson, L.-I. Olsson und C. Bogentoft, Acta Chem. Scand. 27, 2941 (1973); L.-I. Olsson und A. Claesson, Acta Chem. Scand. B31,614 (1977)] aber auch nach anderen literaturbekannten Verfahren [siehe zum Beispiel Deutsche Auslegeschrift 1958533; Deutsche Offenlegungsschrift 1668679] zugänglich.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxids mit HCN, zum Beispiel gemäß K. Ponsold, M. Hübner, H. Wagner und W. Schade, Z. Chem. 18, 259 (1978).
Produkte, in denen R17α / R17ß für
Figure imgf000022_0001
mit x=l oder 2 steht, lassen sich zum Beispiel aus den 17α-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17α-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon- Reagenz darstellen. Produkte mit einem fünfgliedrigen Spirolacton lassen sich auch durch Umsetzung der 17-Ketone mit Allyltetramethylphosphordiamidat und Butyllithium [siehe Frz. Patent Nr. 2594830 (1986)] darstellen.
Produkte, in denen R / R für
Figure imgf000022_0002
mit x=l oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktionen der entsprechenden (Z)-17α-(3- Hydroxy-1-propenyl)- bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-l-butenyl)-17ß-hydroxy-Verbindungen oder den entsprechenden in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.
Produkte, in denen R / R für
^ steht, lassen sich ausgehend von den 17-Ketonen nach literaturbekannten Verfahren darstellen [siehe D. Gange, P. Magnus, J. Am. Chem. Soc. 100, 7747 (1978); EP-A 582338 A2].
Die Synthese 16,17-α-Methylen-17ß-alkanoyl-substituierter Verbindungen erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen Δ -17-Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die in Gegenwart von Übergangs¬ metallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen gekuppelt werden können [siehe zum Beispiel M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, 767 (1987); P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1889 (1990)]. Saure Hydrolyse der Kupplungsprodukte ergibt die Δ -17-Acetylverbindungen. Diese Enone lassen sich nach dem oben für die Cyclopropanierung der Δ -17-Ketone angebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 16,17-α- Methylen- 17ß-acetyl- Verbindungen umsetzen.
Verbindungen, in denen R α ein Alkylrest und R ein Alkanoylrest ist, lassen sich beispielsweise aus Δ -17-Alkanoylverbindungen oder 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl- Verbindungen darstellen, indem man durch Reaktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak gemischt mit Tetrahydrofuran 17-Enolatanionen erzeugt, die sich mit Alkylhalogeniden zu den gewünschten Verbindungen alkylieren lassen [siehe zum Beispiel M.J. Weiss, R.E. Schaub, G.R. Allen, Jr., J.F. Poletto, C. Pidacks, R.B. Conrow und C.J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964)].
Die Einführung einer Hydroxyprogesteronkette (R =Acetyl, R α=Hydroxy) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren.
Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17ß-Cyano-17α-hydroxyverbindung [Cyanhydrinmethode; siehe u.a. DE 3931064 AI (1989); DDR-Pat. 147669 (1981); DE 2110140 (1971); Jap. Pat. Nr. 57062296-300 (1982); J.C. Gase und L. Nedelec, Tetrahedron Lett. 2005 (1971), J.N.M. Batist, N.C.M.E. Barendse und A.F. Marx, Steroids 55,109 (1990)].
Hierbei wird das 17-Keton durch Umsetzung mit zum Beispiel Acetoncyanhydrin in geeigneten Lösungsmittelsystemen, zum Beispiel Ethanol oder Methanol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht basischen) pH- Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH oder NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann ein Auskristallisieren der 17ß-Cyanoverbindung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfuktion wird dann geschützt, und anschließend läßt man die Cyanogruppe zum Beispiel mit Methyllithium oder Methylmagnesiumhalogeniden reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur Hydroxy¬ progesteronkette zu gelangen. Durch Reaktion obiger geschützter Cyanhydrine mit anderen Alkyllithium- oder Alkylmagnesiumverbindungen und nachfolgende saure Spaltung können homologe 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl- Verbindungen erhalten werden.
Ausgehend von den 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden.
Des weiteren besonders hervorzuheben sind die Überführung von 17α-Ethinyl-17ß-nitrooxy- Verbindungen [siehe H. Hofmeister, K Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978)] bzw. von aus 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy- Verbindungen durch Umsetzung mit Phenylsulfenylchlorid generierten Aliensulfoxiden [siehe V. VanRheenen und K.P. Shephard, J. Org. Chem. 44, 1582 (1979)] in die 17α-Hydroxy-17ß-acetyl-Verbindungen.
Die nächsten Schritte gelten in aller Regel dem Aufbau der Reste R , R , R sowie R und R2.
Für Endverbindungen, in denen neben der 4,5- auch eine 1,2- und/oder eine 6,7-Doppelbindung vorliegt oder für entsprechende Zwischenprodukte in denen alle Doppelbindungen nebenein¬ ander erwünscht sind, kann ausgehend vom Δ -3-Keton über eine 2,6-Dibromierung und anschließende Eliminierung die Einführung beider Doppelbindungen gleichzeitig erfolgen [siehe zum Beispiel Deutsche Auslegeschrift 1119266).
Häufig ist es jedoch notwendig, aufgrund der anderen Funktionalitäten im Molekül die beiden Doppelbindungen nacheinander einzuführen. Hierbei findet in aller Regel zunächst die Einfüh¬ rung einer 6,7-Doppelbindung statt. Diese Einführung gelingt über eine Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung [siehe zum Beispiel J. Fried, JA. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374] oder auch durch Umsetzung mit Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon.
Die Dienoletherbromierung kann zum Beispiel analog der Vorschrift in Steroids 1, 233 (1965) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Brom-Verbindung mit basischen Mitteln, wie zum Beispiel Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 - 120 °C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in Collidin oder Lutidin erhitzt werden.
Die Einführung einer 1,2-Doppelbindung kann je nach gewünschter Endverbindung direkt nach Einführung der 6,7-Doppelbindung oder auch auf einer späteren Zwischenstufe erfolgen. Diese Dehydrierung gelingt vorzugsweise auf chemischem oder auch mikrobiologischem Weg nach prinzipiell literaturbekannten Verfahren [siehe zum Beispiel DE 3402329 AI und EP-A 150157].
Die chemische Dehydrierung erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, tert. Butanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel.
Die Einführung der 1,2-Doppelbindung kann aber auch durch eine modifizierte Saegusa-Oxi- dation [I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0299913] der entsprechenden Enolverbindungen des 3-Ketons erfolgen.
Verbindungen, die eine l,2α-Methylenfunktion tragen, werden aus den 1,2-ungesättigten Verbindungen durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid analog zur Darstellung der 15,16ß-Methylenverbindungen (siehe oben) dargestellt. Hierbei ist eine selektive Einführung der l,"2-Methylenfunktion auch in Gegenwart der 4,6-Dien-3-on-Einheit möglich [siehe zum Beispiel Deutsche Auslegeschrift 1183500].
Für Verbindungen mit einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt die Einführung ebenfalls aus dem Dienon durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei hier allerdings ein Gemisch der α- und ß-Isomeren auftritt (das Verhältnis ist abhängig von den verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1:1), die zum Beispiel über Säulenchromatographie getrennt werden können.
Verbindungen mit R gleich Alkyl werden aus den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt [J. Fried, JA. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, Seiten 75 bis 82; A. Hosomi und H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)]. Die Einführung der 7-Alkyl-Funktionen erfolgt hierbei in der Regel über die Dialkylkupferlithium-Verbindungen.
Verbindungen, in denen R ein Chloratom darstellt und R und R eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on- Verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organischer Persäuren, wie zum Beispiel meta-Chloφerbenzoesäure in Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonatlösung, epoxidiert [siehe W. Adam, J.-C. Liu und O. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)]. Die Öffnung dieses Epoxids und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig [siehe u.a. DE-AS 1158966 und DE 4006165 AI]. Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino- 3,5-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischen Lösungen unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung, zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wasser, erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst eine Fluchtgruppe eingeführt und dann eliminiert wird. Als Flucht¬ gruppen sind zum Beispiel das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet [siehe DE 3402329 AI, EP-A 150157, US 4.584.288 (86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittier, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger und R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)].
Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphoφentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform [siehe zum Beispiel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34, (1982)].
Die 6-Methylen- Verbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen f. f.1 1
Formel I, in denen R gleich Methyl ist und R und R eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.
Hierzu kann man zum Beispiel ein von D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow in Tetrahedron 21,1619 (1965) beschriebenes Verfahren nutzen, bei dem eine Isomerisierung der Doppel¬ bindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5 % Palladium-Kohle als Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erreicht wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen [siehe K Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, (1983)].
Verbindungen, in denen R eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Methylen- Verbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht [EA. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)]. Erhitzt man die 6-Methylen-Derivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie zum Beispiel Cyclo-hexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methyl-Derivaten. Geringe Anteile an 6ß-Methyl-Verbindungen können sauer isomerisiert werden [siehe zum Beispiel D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)].
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Alkyl-Verbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4(5) ungesättigten 3-Ketone zum Beispiel mit Ethylenglycol und Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, (zum Beispiel p-Toluol- Sulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5(6). Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt zum Beispiel durch Verwendung organischer Persäuren in geeigneten Lösungsmitteln wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von zum Beispiel Hexachloraceton oder 3-Nitrotri- fluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung von zum Beispiel Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithium-Verbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-"Ketoschutzgruppe kann unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0 °C) unter Erhalt der 5α-Hydroxy-Funktion erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxy- Funktion zum Beispiel mit verdünnter wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en- Verbin¬ dungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entspre¬ chenden 6α-Alkylverbindungen.
Nach Einführung aller Reste werden noch vorhandene Schutzgruppen nach Standardverfahren abgespalten.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = Sauerstoff können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tert.
Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40 °C in die Oxime überführt werden (allgemeine
FFoorrmmeell II m mit R in der Bedeutung von N-OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann).
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit RJin der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A-2805490 ange¬ gebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1
17α-Ethinyl-17ß-hvdroxy-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estr-4-en-3-on
a) 3-(Acetyloxy)- 17, 17- [l,2-ethandiylbis(oxy)]- 11 ß-ethenylestra- 1,3,5( 10)-trien [3]
Unter einer Argonatmosphäre gibt man zu einer Lösung von 12,3 g 3-(Acetyloxy)-llß ethenylestra-l,3,5(10)-trien-17-on in 120 ml Dichlormethan unter intensivem Rühren 440 m Ethylenglycol, 12 ml Trimethylorthoformiat und 100 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt intensi für 48 h. Anschließend gießt man auf 1 1 gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösun und extrahiert zweimal mit Dichlormethan. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigte wäßriger Natrimchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i Vakuum eingeengt. Man erhält 13,8 g la) als schwach gelbes Harz.
[&]D 20=+31,8°(CHCl3;c=0.50)
1H-NMR (CDC13): δ= 7.10 ppm d (J=7.5 Hz, 1H, H-l); 6.80 dd (J=7.5, 2 Hz, 1H, H-2); 6.78 (breit) (1H, H-4); 5.73 ddd (J=15, 10, 7.5 Hz, 1H, Ethenyl-H); 5.03 ddd (J=15, 1, 1 Hz, 1H Ethenyl-H); 4.95 ddd (J=10, 1, 1 Hz, 1H, Ethenyl-H); 3.88-4.00 m (4H, Ketal); 2.28 s (3H CH3); 0.93 s (3H, CH3)
b) 17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-llß-(2-hydroxyethyl)estra-l,3,5(10)-trien-3-ol [4]
Zu einer Lösung von 13 g der unter la) beschriebenen Substanz in 175 ml Tetrahydrofura werden bei 20°C unter Argonatmosphäre binnen 15 min 220 ml einer 0.5 molaren Lösung vo 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran getropft und anschließend 4 h gerührt. Unte Kühlung im Eisbad werden dann nacheinander 130 ml 2.5 normale wäßrige Natronlauge und 75 ml wäßrige 30%ige Wasserstoffsuperoxidlösung zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird für 2 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die erkaltete Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Bei 40°C wird im Vakuum bis auf ca. 100 ml eingeengt. Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Ethylacetat gewaschen. Man erhält 7,48 g lb). Säulenchromatographie der Mutterlauge an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergibt weitere 2,46 g lb).
Fp=223-232°C; [ ]D 20=+102,3°(CH3OH;c=0.505) iH-NMR (DMSO-d6): δ= 8.92 ppm s (breit)(lH, OH); 6.95 d (J=7.5 Hz, 1H, H-l); 6.55 dd (J=7.5, 2 Hz, 1H, H-2); 6.42 m (1H, H-4); 4.20 t (J=6 Hz, 2H, CH2O); 3.78-3.90 m (4H, Ketal); 0.96 s (3H, CH3)
c) llß-(2-Bromethyl)-17,17-[l,2-ethandiylbis(oxy)]estra-l,3,5(10)-trien-3-ol [5]
Unter einer Argonatmosphäre gibt man zu einer Suspension von 9,9 g der unter lb) beschriebenen Verbindung in 1,3 1 Dichlormethan 100 ml Pyridin und rührt bis eine klare Lösung entsteht. Zu dieser Lösung gibt man 7,9 g Triphenylphosphin und 11,8 g Tetrabrommethan und rührt 1 h. Anschließend werden weitere 7,9 g Triphenylphosphin und 11,8 g Tetrabrommethan hinzugegeben und 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei 30°C im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 9,98 g lc).
Fp=185-188°C; [α]D 20=+63,6°(CHCl3;c=0.495)
!H-NMR (CDC13): δ= 7.06 d (J=7.5 Hz, 1H, H-l); 6.67 dd (J=7.5, 2 Hz, 1H, H-2); 6.54 d (J=2 Hz, 1H, H-4); 4.71 s (1H, OH); 3.88-4.00 m (4H, Ketal); 3.38-3.60 m (2H, CH2Br); 1.00 s (3H, CH3)
d) 17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4\5N,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3-on [6]
Unter einer Argonatmosphäre löst man 9,9 g der unter lc) beschriebenen Verbindung in 550 ml tert-Butanol unter Erwärmen auf 50°C, gibt zu der klaren Lösung 3,15 g Kalium-tert-butylat und rührt 1 h bei 50°C. Die erkaltete Reaktionsmischung wird auf Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergibt 7,3 g ld).
Fp=163-167°C; [α]D 20=-0,6°(CHCl3;c=0.50)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.08 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.19 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.16 s (breit)(lH, H-4); 3.80-3.97 m (4H, Ketal); 1.09 s (3H, CH3) e) 17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on [7]
Zu einer Lösung von 6,95 g der unter ld) beschriebenen Verbindung in 570 ml Toluol und 16 ml Ethanol gibt man 1,89 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, spült die Apparatur mi Wasserstoff und rührt anschließend 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre. Danach wird für min ein schwacher Argonstom durch die Lösung geleitet; anschließend wird im Vakuum da Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylaceta und Hexan chromatographiert. Man erhält 6,72 g le) als schwach braunen Feststoff.
Fp=152-154°C; [α]D 20=+98,5°(CHCl3;c=0.535)
!H-NMR (CDC13): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 3.80-3.98 m (4H, Ketal); 1.06 s (3H, CH3)
f) 4 ,5\9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3,17-dion [8]
Zu einer Lösung von 6,7 g der unter le) beschriebenen Verbindung in 250 ml Aceton tropft ma 4 ml viernormale wäßrige Salzsäure, läßt 30 min bei Raumtemperatur rühren, gießt dann au zweimolare wäßrige Natriumcarbonatlösung und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Nac Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird filtriert und da Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 5,84 g lf) als hellbraunes Harz das au Diisopropylether kristallisiert.
Fp=118-120°C; [α]D 20=+201,6°(CHCl3;c=0.535)
!H-NMR (CDC13): δ= 5.82 ppm s (breit)(lH, H-4); 1.08 s (3H, CH3)
g) 3-Ethoxy-4v ,5\9, 1 lα-tetrahydrocyclopenta[10,9, 1 l]estra-3,5-dien- 17-on [16]
Zu einer Lösung von 5,8 g der unter lf) beschriebenen Verbindung in 200 ml Dichlormethan gibt man 1,25 ml Ethanol, 19,5 ml Triethylorthoformiat und dann bei 0°C 25 mg p- Toluolsulfonsäure. Die Reaktionsmischung wird 5 h bei 0°C gerührt. Zu der tief violetten Lösung werden dann 5 ml Pyridin und nach 5 min 100 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Die Phasen werden getrennt; die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 7,1 g lg) als hellbraunes Harz, das sofort weiter umgesetzt wird.
h) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4 ,5v,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on
700 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Ethingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 100 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 7,1 g der unter lg) beschriebenen Substanz in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran binnen 30 min zugetropft. Man läßt 2 h bei 0°C nachrühren und quencht dann mit 50 ml Wasser. Anschließend werden 100 ml sechsnormale wäßrige Salzsäure zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 3,78 g lh) als weißen Feststoff.
Fp=208-211°C; [α]D 20=+73,0°(CHCl3;c=0.515)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 2.64 s (1H, Ethin-H); 1.06 s (3H, CH3)
Beispiel 2
17ß-Hvdroxy-17α-ri-propinvπ-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10,9.11]estr-4-en-3-on
100 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Propingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 15 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 0,82 g der unter lg) beschriebenen Substanz in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran binnen 15 min zugetropft. Man läßt 1 h bei 0°C nachrühren und quencht dann mit 50 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man engt die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein, nimmt in 20 ml Tetrahydrofuran auf, setzt 5 ml fünfnormale wäßrige Salzsäure zu und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 0,46 g 2) als weißen Feststoff.
Fp=218-222°C; [α]D 20=+63,6°(CHCl3;c=0.511)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.81 ppm s (breit)(lH, H-4); 1.89 s (3H, Propin-CH3); 1.05 s (3H, CH3)
Beispiel 3
17- AcetvIoxyV4\5\9.11 -tetrahvdrocyclopenta[10.9.11]-19-noφregn-4-en-3.20-dion
a) [17(21)S,21(R)]- und [17(21)S,21(S)]-21-(Phenylsulfinyl)-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta- [10,9,ll]-19-noφregn-4,17(20),20-trien-3-on
Zu einer Lösung von 0,36 g der unter lh) beschriebenen Verbindung in 7 ml Dichlormethan und 1 ml Triethylamin tropft man bei -70°C unter Argon eine Lösung aus 275 mg Phenylsulfenylchlorid in 0,7 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man auf -40°C erwärmen und 2,5 h bei dieser Temperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit einnormaler wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 0,46 g 3a) als weißen Feststoff.
3-H-NMR (CDC13): δ= 7.60-7.68 ppm m (2H, Aromat); 7.45-7.57 m (3H, Aromat); 6.15 (6.12) t (J=3.5 Hz, IH, Allen); 5.81 s (breit)(lH, H-4); 1.06 (1.12) s (3H, CH3) (Signale des epimeren Sulfoxids in Klammern)
b) 17-Hydroxy-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion
Zu einer Lösung von 0,44 g der unter 3a) beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Argon 4 ml einer einmolaren Lösung von Natriummethylat in Methanol und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man auf Wasser, extrahiert viermal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird in 10 ml Methanol suspendiert, mit 2 ml Triethylphosphit versetzt und für 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 10 ml Aceton und 2 ml zweinormale wäßrige Salzsäure zu, rührt 15 min bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 168 mg 3b) als blaßgelben Feststoff.
Fp=248-255°C; [α]D 20=+115,8°(CHCl3;c=0.500)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.81 ppm s (breit)(lH, H-4); 2.27 s (3H, CH3); 0.89 s (3H, CH3)
c) 17-(Acetyloxy)-4x ,5 ,9, 1 lα-tetrahydrocyclopenta [10,9, 11]- 19-noφregn-4-en-3 ,20-dion
Man suspendiert 160 mg der unter 3b) beschriebenen Verbindung in 4 ml Essigsäure und tropft bei 10°C unter Rühren 1 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur sowie nach einer weiteren Stunde Rühren werden nochmals je 0.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugesetzt. Nach insgesamt 4 h Rühren engt man bei Raumtemperatur im Vakuum ein, nimmt den verbleibenden Rückstand in Dichlormethan auf, extrahiert mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat , filtriert und engt im Vakuum ein. Das zurückbleibende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 72 mg 3c) als weißen Feststoff.
Fp=196-200°C; [α]D 20=+103,7°(CHCl3;c=0.505)
!H-NMR (CDC13): δ= 5.82 ppm s (breit)(lH, H-4); 2.12 s (3H, CH3); 2.05 s (3H, CH3); 0.80 s (3H, CH3)
Beispiel 4
17-(AcetyloxyV4\5\9.11α-tetrahvdrocyclopenta[10.9.11]-19-noφregna-4.6-dien-3.20-dion
100 mg der unter 3c) beschriebenen Verbindung werden in 8 ml tert-Butanol suspendiert, mit 175 mg Chloranil versetzt und das Gemisch unter einer Argonatmosphäre für 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, zweimal mit einnormaler Natronlauge und wiederum Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan gereinigt. Man erhält 29 mg 4) als hellbraunen Feststoff.
Fp=229-233°C
1-H-NMR (CDC13): δ= 6.18 ppm s (breit)(2H, H-6 und H-7); 5.73 s(breit) (1H, 4-H); 2.09 s (3H, CH3); 2.02 s (3H, CH3); 0.80 s (3H, CH3)
Beispiel 5
17-(Acetyloxy')-6-methylen-4 .5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]-19-noφregn-4-en-3.20- dion
Zu einer Lösung von 315 mg der unter 3c) beschriebenen Verbindung in 8 ml Tetrahydrofuran gibt man unter einer Argonatmosphäre 0,82 ml Triethylorthoformiat, 0,82 ml Ethanol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt für 30 min bei 40°C. Anschließend fügt man bei Raumtemperatur 0,25 ml N-Methylanilin und 0,28 ml 37%ige wäßrige Formalinlösung hinzu und rührt 1 h bei 40°C. Wiederum bei Raumtemperatur addiert man 0,8 ml sechsnormale Salzsäure, rührt 3 h, gießt auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung, extrahiert zweimal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 111 mg 5) als blaßgelben Feststoff.
Fp=171-173°C; [α]D 20=+208,4°(CHCl3;c=0.495)
iH-NMR (CDC13): δ= 6.02 ppm s (breit)(lH, H-4); 5.22 m (1H, exo-Methylen); 4.99 m (1H, exo-Methylen); 2.14 s (3H, CH3); 2.05 s (3H, CH3); 0.78 s (3H, CH3) Beispiel 6
17-(AcetyloxyV6-chlor-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopentafl0.9.11]-19-noφregna-4.6-dien-3.20- dion
a) 17-(Acetyloxy)-7α-brom-6ß-chlor-4 5 ,9,llα-tetrahydrocyclopta[10,9,ll]-19-noφregn-4- en-3,20-dion
Unter einer Argonatmosphäre gibt man bei 0°C zu 1,5 ml einer 0,04%igen Lösung von Mehansulfonsäure in Propionsäure 0,3 g der unter 4) beschriebenen Verbindung und 115 mg Lithiumchlorid. In diese Suspension trägt man binnen fünf min 120 mg l,3-Dibrom-5,5- dimethylhydantoin ein, läßt für 3 h bei 0°C rühren, gibt dann 15 ml Wasser zu, rührt 30 min nach und saugt anschließend über einen Cellulosenitratfilter ab. Das auf dem Filter zurückbleibende Material wird in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält 0,39 g eines hellgelben Harzes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
*H-NMR (CDC13): δ= 6.07 ppm s (1H, H-4); 4.92 d (J=3 Hz, 1H, H-6); 4.48 m (1H, H-7); 2.16 s (3H, CH3); 2.08 s (3H, CH3); 0.90 s (3H, CH3)
b) 17-(Acetyloxy)-6-chlor-4 ,5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien- 3,20-dion
Zu einer Lösung von 0,39 g der unter 6a) beschriebenen Verbindung in 3 ml Toluol gibt man 120 μl l,5-Diazabicyclo[3.4.0]non5-en und erhitzt das Gemisch unter einer Argonatmosphäre für 15 min unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen nimmt man in Dichlormethan auf, wäscht mit einnormaler wäßriger Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 0,17 g 6b) als weißen Feststoff.
Fp=222-227°C
iH-NMR (CDCI3): δ= 6.41 ppm s (breit)(2H, H-4 und H-7); 2.13 s (3H, CH3); 2.07 s (3H, CH3); 0.82 s (3H, CH3) Beispiel 7
17- AcetyloxyV6-chlor-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]-19-norpregna-1.4.6-trien- 3.20-dion
Zu einer Lösung von 110 mg der unter 6b) beschriebenen Verbindung in absolutem Dioxan gib man 86 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-2,5-cyclohexadien-l,4-dion, erhitzt für 90 min unte Rückfluß, fügt erneut 86 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-2,5-cyclohexadien-l,4-dion zu, erhitzt fü weitere 90 min unter Rückfluß und engt dann im Vakuum ein. Man reinigt das Rohproduk durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan un erhält 19 mg 7) als weißen Feststoff.
Fp=206°C (Zers.)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.18 ppm d (J=10 Hz, 1H, H-l); 6.75 s (breit)(lH, H-7); 6.30 d (J=2 Hz 1H, H-4); 6.25 dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-2); 2.12 s (3H, CH3); 2.08 s (3H, CH3); 0.86 s (3H, CH3)
Beispiel 8
17-(AcetyloxyV7 -methyl-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]-19-noφregn-4-en-3.20- dion
a) 17-(Acetyloxy)-7α-methyl-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-5-en-
3,20-dion
Zu einer Suspension von 3,18 g Kupfer(I)iodid in 40 ml Diethylether tropft man unter einer Argonatmosphäre bei 0°C binnen 30 min 18 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether, läßt noch 30 min nachrühren, setzt 70 ml Tetrahydrofuran zu, kühlt auf -40°C und tropft binnen 15 min eine Lösung aus 0,64 g der unter 4) beschriebenen Verbindung in in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 30 min kühlt man auf -50°C und versetzt die Reaktionsmischung unter Rühren mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Nach dem Auftauen wird mit Wasser verdünnt, mit 5 ml 25%igem wäßrigem Ammoniak versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt im Vakuum ein und erhält 0,66 g 8a) als weißen Feststoff, der sofort weiter umgesetzt wird.
Fp=174-178°C 1H-NMR (CDCI3): δ= 5.49 ppm dd (J=6, 2 Hz, 1H, H-5); 2.14 s (3H, CH3); 2.07 s (3H, CH3); 0.88 d (J=6 Hz, 1H, CH3); 0.78 s (3H, CH3)
b) 17-(Acetyloxy)-7α-methyl-4\5 ,9, 1 lα-tetrahydrocyclopenta[10,9, 1 l]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion
Zu einer Lösung von 0,64 g der unter 8a) beschriebenen Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und erhitzt das Gemisch unter einer Argonatmosphäre für 3 h unter Rückfluß. Anschließend engt man im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan. Man erhält 0,42 g 8b) als weißen Feststoff.
Fp=226-229°C
3-H-NMR (CDCI3): δ= 5.84 ppm s (breit)(lH, H-4); 2.14 s (3H, CH3): 2.05 s (3H, CH3); 0.83 d (J=6 Hz, 1H, CH3); 0.81 s (3H, CH3)
Beispiel 9
17α-Ethinyl-17ß-hvdroxy-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estra-1.4-dien-3-on
a) 4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3,17-dion [12]
2 g der unter ld) beschriebenen Verbindung werden in 80 ml Aceton gelöst und mit 6 ml viernormaler Salzsäure versetzt. Man läßt 30 min rühren, gießt auf gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 1,73 g 9a) als weißen Feststoff.
Fp=138-141°C
iH-NMR (CDCI3): δ= 7.07 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.21 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.18 s (breit)(lH, H-4); 1.10 s (3H, CH3) b) 17ß-Hydroxy-17α- [(2-trimetylsilyl)ethiny l]-4\5* ,9,11 α-tetrahydrocyclopenta[10,9, 1 l]estra- l,4-dien-3-on
Lösung A: Man tropft bei -10°C unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von 5 ml Trimethylsilylacetylen in 60 ml Tetrahydrofuran 23 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt 15 min bei -10°C nachrühren.
Lösung B: Zu einer Lösung aus 1,3 g der unter 9a) beschriebenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran tropft man unter einer Argonatmosphäre bei -25°C 1,04 ml Tetrakis(dimethylamino)titan und rührt bei -25°C 1 h nach.
Zur auf -35°C gekühlten Lösung B wird binnen 15 min die auf -35°C gekühlte Lösung A getropft. Man läßt 3 h bei -35°C rühren, versetzt dann mit eiskalter wäßriger zweinormaler Salzsäure, verdünnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 0,86 g 9b) als weißen Schaum.
[ ]D 20=-15,4°(CHCl3;c=0.500)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.12 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.20 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.18 s (breit)(lH, H-4); 1.08 s (3H, CH3); 0.16 s (9H, SiCH3)
c) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4\5\9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3-on
Zu einer Lösung von 0,55 g der unter 9b) beschriebenen Verbindung in 35 ml Tetrahydrofuran gibt man 3,5 g Tetrabutylammoniumfluorid Hydrat und läßt für 2 h rühren. Anschließend nimmt man in Ethylacetat auf, wäscht mit einnormaler wäßriger Salzsäure und gesättigter wäßriger • Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 0,35 g 9c) als weißen Feststoff.
Fp=193-195°C; [α]D 20=-24,6°(CHCl3;c=0.515)
iH-NMR (CDCI3): δ= 7.10 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.20 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.18 s (1H, H-4); 2.62 s (1H, Ethin-H); 1.10 s (3H, CH3) Beispiel 10
17α-EthinvI-17ß-hvdroxy-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estra-4.15-dien-3-on
a) llß-(2-Bromethyl)-3-hydroxyestra-l,3,5(10)-trien-17-on [14]
38 g der unter lc) beschriebenen Verbindung werden in 1,9 1 Aceton gelöst und mit 90 ml einnormaler wäßriger Salzsäure versetzt. Man läßt 4 h rühren, neutralisiert dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natrium¬ chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 31,7 g 10a) als weißen Feststoff.
Fp=178-180°C; [α]D 20=+153,9°(CHCl3;c=0.510)
iH-NMR (DMSO-d6): δ= 6.98 ppm d (J=10 Hz, 1H, H-l); 6.57 d (breit)(J=10 Hz, 1H, H-2); 6.47 s (breit)(lH, H-4); 3.62-3.72 m (1H, CH2Br); 3.48-3.58 m (1H, CH2Br); 0.96 s (3H, CH3)
b) llß-(2-Bromethyl)-estra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol [15]
Eine Lösung von 31 g der unter 10a) beschriebenen Verbindung in 1,41 Dichlormethan und 1,4 1 Methanol wird bei 0°C portionsweise mit 12,4 g Natriumborhydrid versetzt und dann noch 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend gießt man unter Rühren in eiskalte einnormale wäßrige Salzsäure, verdünnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 29,9 g 10b) als weißen Schaum.
[α]D 20=+91,6°(CHCl3;c=0.470)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.16 ppm d (J=8 Hz, 1H, H-l); 6.65 dd (J=8, 2 Hz, 1H, H-2); 6.56 d (J=2 Hz, 1H, H-4); 3.75 t (J=7.5 Hz, 1H, H-17); 3.52-3.58 m (1H, CH2Br); 3.28-3.46 m (1H, CH2Br); 0.93 s (3H, CH3) c) 17ß-Hydroxy-4 5 9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3-on [13]
Unter einer Argonatmosphäre löst man 29 g der unter 10b) beschriebenen Verbindung in 1,7 1 tert-Butanol unter Erwärmen auf 50°C, gibt zu der klaren Lösung 9,6 g Kalium-tert-butylat und rührt 2 h bei 40°C und 2 h bei 60°C. Die erkaltete Reaktionsmischung wird auf Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösug gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat ergibt 21,1 g 10c).
[α]D 20=+l,3°(CHCl3;c=0.510)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.08 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.19 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.16 s (breit)(lH, H-4); 3.67 1 (breit)(J=7.5 Hz, 1H, H-17); 1.00 s (3H, CH3)
d) 17ß-Hydroxy-4 ,5 ,9,11 α-tetrahydrocycloρenta[10,9, 1 l]estr-4-en-3-on [9]
Zu einer Lösung von 18,6 g der unter 10c) beschriebenen Verbindung in 1,8 1 Toluol und 0,46 1 Ethanol gibt man 5,7 g Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, spült die Apparatur mit Wasserstoff und rührt anschließend 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre. Danach wird für 5 min ein schwacher Argonstom durch die Lösung geleitet; anschließend wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an -Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 15,8 g lOd) als schwach braunen Feststoff.
Fp=177-180°C; [α]D 20=+135,8o(CHCl3;c=0.525)
iH-NMR (CDCI3): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 3.63-3.70 m (1H, H-17); 0.97 s (3H, CH3)
e) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-5-en-17ß-ol [10]
Eine Lösung von 15,7 g der unter lOd) beschriebenen Verbindung in 1,8 1 Toluol wird mit 50 ml Ethylenglycol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und für 3 h am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 17,6 g lOe) als weißen Feststoff.
Fp=185-187°C; [α]D 20=+40,l°(CHCl3;c=0.515)
1H-NMR (CDC13): δ= 5.40-5.44 ppm m (1H, H-5); 3.92-4.00 m (4H, Ketal); 0.88 s (3H, CH3)
f) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4\5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-5-en-17-on [ll]
In ein Gemisch aus 50 ml Pyridin und 350 ml Dichlormethan trägt man bei 0°C 14,7 g Chrom(VI)oxid ein und rührt für 30 min bei 0°C. Anschließend läßt man binnen 10 min eine Lösung von 8,5 g der unter lOe) beschriebenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan zufließen, rührt noch für 1 h bei 0°C, verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht zweimal mit 5 %iger wäßriger Natronlauge und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 7,8 g lOf) als weißen Feststoff.
Fp=167°C; [ ]D 20=+94,8°(CHCl3;c=0.507)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.45-5.49 ppm m (1H, H-5); 3.92-4.04 m (4H, Ketal); 0.98 s (3H, CH3)
g) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]-4 ,5\9,llα-tetrahydrocyclopenta-
[10,9, 1 l]estra-5, 16-dien
Unter einer Argonatmosphäre werden 100 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml einer zweimolaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt und auf -70°C gekühlt. Dazu tropft binnen 15 min eine Lösung aus 2,52 g der unter lOf) beschriebenen Verbindung in 40 ml Tetrahydrofuran, läßt 90 min nachrühren, tropft dann 1,76 ml Trimethylchlorsilan zu und erwärmt anschließend binnen 1 h auf 0°C. Man gießt die Reaktionsmischung auf eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 3,0 g 10g) als hellgelben Schaum, der sofort weiter umgesetzt wird. iH-NMR (CDCI3): δ= 5.45-5.49 ppm m (1H, H-5); 4.44 m (1H, H-16); 3.92-4.02 m (4H, Ketal); 0.94 s (3H, CH3); 0.21 s (9H, SiCH3)
h) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4%5\9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]estra-5,15-dien-17-on
Zu einer Lösung von 2,99 g der unter 10g) beschriebenen Verbindung in 200 ml Acetonitril gibt man unter einer Argonatmosphäre 1,78 g PalIadium(II)acetat und läßt 4 h rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 1,0 g 10h) als weißen Feststoff.
Fp=152-158°C; [α]D 20=-18,4°(CHCl3;c=0.500)
!H-NMR (CDC13): δ= 7.49 ppm dd (J=6, 2 Hz, 1H, H-15); 6.03 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5.48- 5.52 m (1H, H-5); 3.92-4.04 m (4H, Ketal); 1.18 s (3H, CH3)
i) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-4 5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-5,15- dien-17ß-ol
55 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Ethingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6,1 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 200 mg der unter 10h) beschriebenen Substanz in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran binnen 15 min zugetropft. Man läßt 1 h bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Diisopropylether digeriert und abgesaugt. Man erhält 190 mg lOi) als weißen Feststoff.
Fp=194°C; [α]D 20=-149,4°(CHCl3;c=0.500)
!H-NMR (CDC13): δ= 5.97 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5.41-5.45 m (1H, H-5); 3.88-4.04 m (4H, Ketal); 2.66 s (1H, Ethin-H); 1.02 s (3H, CH3) j) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4%5 9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
170 mg der unter lOi) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst, mit 0,25 ml einnormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 8 h gerührt. Man saugt anschließend vom ausgefallenen Produkt ab, engt die Mutterlauge im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein, saugt erneut ab, digeriert die vereinigten Kristallisate mit Diisopropylether, saugt ab und erhält 132 mg lOj) als weiße Kristalle.
Fp=244-246°C; [α]D 20=-74,0°(CHCl3;c=0.505)
!H-NMR (CDC13): δ= 6.02 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.84 s (breit)(lH, H-4); 5.76 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 2.68 s (1H, Ethin-H); 1.12 s (3H, CH3)
Beispiel 11
17ß-Hvdroxy-17α-('l-propinylV4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estra-4.15-dien-3-on
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-4\5%,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]- estra-5,15-dien-17ß-ol
55 ml absolutes Tetrahydrofuran werden mit Propingas bei 0°C über 30 Minuten gesättigt. Anschließend addiert man unter Argon 6,1 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 200 mg der unter 10h) beschriebenen Substanz in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran binnen 15 min zugetropft. Man läßt 1 h bei 0°C nachrühren und quencht dann mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Diisopropylether digeriert und abgesaugt. Man erhält 194 mg Ila) als weißen Feststoff.
Fp=211-215°C; [α]D 20=-161,8°(CHCl3;c=0.495)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.94 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5.44-5.48 m (1H, H-5); 3.90-4.05 m (4H, Ketal); 1.90 s (3H, Propin-CH3); 1.00 s (3H, CH3) b) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4%5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3- on
180 mg der unter Ila) beschriebenen Verbindung werden in 12 ml Aceton gelöst, mit 0,3 ml einnormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 10 h gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 137 mg Ilb) als weißen Feststoff.
Fp=173-176°C; [α]D 20=-98,l°(CHCl3;c=0.499)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.96 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.83 s (breit)(lH, H-4); 5.72 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 1.91 s (1H, Propin-CH3); 1.08 s (3H, CH3)
Beispiel 12
17-Methyl-4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]-19-noφregn-4-en-3.20-dion
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4 ,5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-17|-carbo- nitril
Eine Lösung von 2 g der unter lOf) beschriebenen Verbindung in 20 ml tert-Butanol und 80 ml 1,2-Dimethoxyethan wird binnen 15 min mit 6,5 g Kalium-tert-butylat und anschließend binnen 15 min mit einer Lösung aus 2,28 g (p-Toluolsulfonyl)methylisocyanid in 10 ml 1,2- Dimethoxyethan versetzt und für 30 min nachgerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan gereinigt. Man erhält 1,40 g 12a) als weißen Feststoff.
!H-NMR (CDC13): δ= 5.41-5.45 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.05 m (4H, Ketal); 1.05 (0.95) s (3H,
CH3)
(Signal des epimeren Nitrils in Klammern) b) 3,3- [l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-methyl-4 ,5 ,9, 1 lα-tetrahydrocyclopenta[10,9, 1 l]estr-4-en- 17ß-carbonitril
Unter einer Argonatmosphäre werden 20 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml einer zweimolaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt und auf -78°C gekühlt. Dazu tropft man binnen 15 min eine Lösung aus 1 g der unter 12a) beschriebenen Substanz in 10 ml Tetrahydrofuran, läßt 90 min nachrühren, kühlt auf -90°C, tropft dann 0,8 ml Methyliodid binnen 30 min zu und läßt binnen 12 h auf 20°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,68 g 12b) als weißen Feststoff.
Fp=186°C (Zers.); [α]D 20=+40,8°(CHCl3;c=0.500)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.40-5.44 ppm m (1H, H-5); 3.92-4.04 m (4H, Ketal); 1.29 s (3H, CH3); 1.16 s (3H, CH3)
c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17-methyl-4N,5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-nor- pregn-5-en-20-on
Eine Suspension von 0,5 g der unter 12b) beschriebenen Substanz in 30 ml Diethylether wird unter einer Argonatmosphäre bei -30°C tropfenweise mit 9,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Diethylether versetzt, anschließend binnen 1 h auf -10°C erwärmt und bei dieser Temperatur noch 4 h gerührt. Anschließend tropft man binnen 15 min 30 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zu, extrahiert dreimal mit Ethylacetat und engt die organischen Phasen im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 6,6 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 0,53 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung versetzt und für 2 h intensiv gerührt. Anschließende Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit Ethylacetat, Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergeben das Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt wird. Man erhält 0,39 g 12c) als weißen Schaum.
[α]D 20=+44,5°(CHCl3;c=0.505) iH-NMR (CDCI3): δ= 5.42-5.46 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.02 m (4H, Ketal); 2.12 s (3H, CH3); 1.05 s (3H, CH3); 0.78 s (3H, CH3)
d) 17-Methyl-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion
190 mg der unter 12c) beschriebenen Verbindung werden in 13 ml Aceton gelöst, mit 0,27 ml zweinormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 8 h gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 128 mg 12d) als weißen, amoφhen Feststoff.
[α]D 20=+133,9°(CHCl3;c=0.495)
XH-NMR (CDCI3): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 2.12 s (3H, CH3); 1.14 s (3H, CH3); 0.87 s (3H, CH3)
Beispiel 13
17.21-Dimethyl-4\5 .9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]-19-norpregn-4-en-3.20-dion
a) 17,21-Dimethyl-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-4 ,5 ,9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]-19- noφregn-5-en-20-on
Unter einer Argonatmosphäre werden 2 ml Tetrahydrofuran mit 0,31 ml einer zweimolaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran versetzt und auf -30°C gekühlt. Dazu tropft man binnen 15 min nacheinander eine Lösung aus 160 mg der unter 12c) beschriebenen Substanz in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 46 μl l,3-Dimethylimidazolidin-2-on, läßt 30 min nachrühren, tropft dann 40 μl Methyliodid zu und läßt binnen 2 h auf 0°C erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 144 mg 13a) als weißen amoφhen Feststoff. !H-NMR (CDCI3): δ= 5.40-5.44 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.00 m (4H, Ketal); 1.12 s (3H, CH3); 1.06 t (J=7.5 Hz, 3H, CH3); 0.75 s (3H, CH3)
b) 17,21-Dimethyl-4 ,5 9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion
140 mg der unter 13a) beschriebenen Verbindung werden in 9 ml Aceton gelöst, mit 0,19 ml zweinormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 8 h gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 85 mg 13b) als weißen, amoφhen Feststoff.
iH-NMR (CDCI3): δ= 5.81 ppm s (breit)(lH, H-4); 1.12 s (3H, CH3); 1.06 t (J=7,5 Hz, 3H, CH3); 0.82 s (3H, CH3)
Beispiel 14
3^.4\4^.5 .9.11α-Hexahvdrospirorcvclopenta[10.9.11]estr-4-en-17ß.2 Y5^m-furan]-3.5 - dion
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3NN,4\4^,5v,9,llα-hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estr-5-en- 17ß,2"(5"H)-furan]-5 -on
Bei -50°C gibt man zu 10 ml Tetrahydrofuran 9 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan, tropft dann eine Lösung aus 1,3 ml Allyl-N,N,N\N -tetramethylphosphordiamidat in 6 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 30 min bei -50°C nach und tropft dann eine Lösung von 343 mg der unter lOf) beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man läßt innerhalb 1 h auf 20°C erwärmen und rührt 48 h bei dieser Temperatur nach. Die Reaktionsmischung wird in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 155 mg 14a) als weißen Feststoff.
Fp=238°C; [α]D 20=+8,6°(CHCl3;c=0.500) 1H-NMR (CDC13): δ= 5.40-5.44 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.02 m (4H, Ketal); 1.06 s (3H, CH3)
b) 3 ,4 ,4^,5\9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2^(5 H)-furan]-3,5 dion
140 mg der unter 14a) beschriebenen Verbindung werden in 12 ml Aceton gelöst, mit 0,34 m zweinormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 4 h gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigte organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durc Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 110 mg 14b) als weißen Feststoff.
Fp=173-175°C; [ ]D 20=+97,9°(CHCl3;c=0.490)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 1.14 s (3H, CH3)
Beispiel 15
3 \4\4^\5 .9.11 -Hexahvdrospiro cvclopenta[10.9.11]estra-4.15-dien-17ß.2vΥ5N H^furan]- 3,5 -dion
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-3^,4\4^,5 9,llα-hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estra- 5,15-dien-17ß,2 (5vΗ)-furan]-5 -on
Bei -50°C gibt man zu 13 ml Tetrahydrofuran 11,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan, tropft dann eine Lösung aus 1,65ml Allyl-N,N,N\NV- tetramethylphosphordiamidat in 8 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 30 min bei -50°C nach und tropft dann eine Lösung von 435 mg der unter 10h) beschriebenen Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man läßt innerhalb 1 h auf 20°C erwärmen und rührt 48 h bei dieser Temperatur nach. Die Reaktionsmischung wird in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 133 mg 15a) als weißen Feststoff.
Fp.= 216°C (Zers.) !H-NMR (CDCI3): δ= 5.96 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.75 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-14); 5.46-5.50 m (1H, H-5); (3.90-4.03 m (4H, Ketal); 1.10 s (3H, CH3)
b) 3x ,4 ,4 ,5%9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß,2^(5^H)-furan]- 3,5 -dion
133 mg der unter 15a) beschriebenen Verbindung werden in 11 ml Aceton gelöst, mit 0,29 ml einnormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 4 h gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 55 mg 15b) als weißen Feststoff.
Fp=189-193°C
iH-NMR (CDCI3): δ= 5.98 ppm d (breit)(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.84 s (breit)(lH, H-4); 5.78 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-14); 1.18 s (3H, CH3)
Beispiel 16
17ß-Hvdroxy-17α- 3-hvdroxypropylV4\5\9,llα-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estr-4-en-3-on
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(2-propenyl)-4\5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr- 5-en-17ß-ol
Zu 9 ml einer zweimolaren Lösung von Allylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C unter einer Argonatmosphäre eine Lösung aus 1,36 g der unter lOf) beschriebenen Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 1 h bei 0°C rühren, gießt auf Wasser, extrahiert ' dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 1,51 g 16a) als weißen Schaum.
[α]D 20=+33,0°(CHCl3;c=0.505)
iH-NMR (CDCI3): δ= 5.93-6.05 ppm m (1H, Vinyl-H); 5.41-5.45 m (1H, H-5); 5.12-5.21 m (2H, Vinyl-H); 3.92-4.02 m (4H, Ketal); 1.04 s (3H, CH3) b) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(3-hydroxypropyl)-4N,5\9,llα-tetrahydrocyclopenta-
[10,9,ll]estr-5-en-17ß-ol
Zu einer Lösung von 1,50 g der unter 16a) beschriebenen Substanz in 22 ml Tetrahydrofuran werden bei 20°C unter Argonatmosphäre binnen 15 min 23 ml einer 0.5 molaren Lösung von 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan in Tetrahydrofuran getropft und anschließend 4 h gerührt. Unter Kühlung im Eisbad werden dann nacheinander 15 ml 2.5 normale wäßrige Natronlauge und 9 ml 30%ige wäßrige Wasserstoffsuperoxidlösung zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird für 2 h bei 70°C gerührt. Anschließend wird die erkaltete Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,2 g 16b).
Fp=220-228°C; [α]D 20=+20,3°(CHCl3;c=0.510)
iH-NMR (CDC13): δ= 5.40-5.45 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.02 m (4H, Ketal); 3.80 m (1H, OH); 3.65-3.73 m (2H, CH2O); 1.02 s (3H, CH3)
c) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropyl)-4 ,5%9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3- on
250 mg der unter 16b) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml Aceton suspendiert, mit 0,3 ml viernormaler Salzsäure versetzt, 2 h bei Zimmertemperatur und dann 1 1/2 h bei 40°C gerührt. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 218 mg 16c) als amoφhen Feststoff.
iH-NMR (CDCI3): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 3.63-3.75 m (2H, CH2O); 1.09 s (3H, CH3) Beispiel 17
4\4 \5\5 \9.11α-Hexahvdrospiro[cvclopenta[10.9.11 estr-4-en-17ß.2vΥ3^H)-furan]-3-on
Zu einer Lösung aus 160 mg der unter 16c) beschriebenen Verbindung in 9 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C 1,1 ml Triethylamin und 245 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid und läßt bei Zimmertemperatur 5 h rühren. Man versetzt mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 144 mg 17) als weißen Feststoff.
Fp=125-129°C; [α]D 20=+83,4o(CHCl3;c=0.495)
Ifl-NMR (CDC13): δ= 5.80 ppm s (breit)(lH, H-4); 3.68-3.85 m (2H, CH2O); 1.07 s (3H, CH3)
Beispiel 18
3'\4v.4v\5\9.11α-Hexahvdrospiro[cvclopenta[10.9.11 estra-1.4-dien-17ß.2>Υ5^m-furan]- 3.5 -dion
Lösung A: Zu einer Lösung aus 250 mg der unter 9a) beschriebenen Verbindung in 3,5 ml Tetrahydrofuran tropft man unter einer Argonatmosphäre bei -25°C 0,2 ml Tetrakis- (dimethylamino)titan und rührt bei -25°C 1 h nach.
Lösung B: Bei -50°C gibt man zu 8 ml Tetrahydrofuran 7,4 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan, tropft dann eine Lösung aus 1,1 ml Allyl-N,N,N\N -tetramethyl- phosphordiamidat in 6 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 30 min bei -50°C nach.
' Zur auf -35°C gekühlten Lösung A wird binnen 15 min die auf -35°C gekühlte Lösung B getropft. Man läßt 3 h bei -35°C rühren, versetzt dann mit eiskalter zweinormaler wäßriger Salzsäure, verdünnt mit Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Man erhält 18 mg 18) als amoφhen Feststoff. iH-NMR (CDCI3): δ= 7.07 ppm d (J=10 Hz, 1-H, H-l); 6.20 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.18 s (breit)(lH, H-4); 1.18 s (3H, CH3)
Beispiel 19
17-rAcetyloxyV4\5\9.11α-tetrahvdrocvcloρenta[10.9.11]-19-noφregna-1.4-dien- 3.20-dion
a) [17(21)S,21(R)]- und [17(21)S,21(S)]-21-(Phenylsulfinyl)-4 ,5N,9,llα-tetrahydrocyclopenta- [10,9,ll]-19-noφregna-l,4,17(20),20-tetraen-3-on
Zu einer Lösung von 2 g der unter 9c) beschriebenen Verbindung in 40 ml Dichlormethan und 5,6 ml Triethylamin tropft man bei -70°C unter Argon eine Lösung aus 1,5 g Phenylsulfenylchlorid in 4 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man auf -40°C erwärmen und 45 min bei dieser Temperatur rühren. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit einnormaler wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 2,04 g 19a) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDC13): δ= 7.64-7.70 ppm m (2H, Aromat); 7.45-7.60 m (3H, Aromat); 7.08 (7.05) d (J=10 Hz, 1H, H-l); 6.12-6.22 m (3H, Allen, H-2 und H-4); 1.16 (1.11) s (3H, CH3) (Signale des epimeren Sulfoxids in Klammern)
b) 17-Hydroxy-4x,5N,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregna-l,4-dien-3,20-dion
Zu einer Lösung von 2 g der unter 19 a) beschriebenen Verbindung in 24 ml Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Argon 20 ml einer einmolaren Lösung von ' Natriummethylat in Methanol und rührt 4 h bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man auf Wasser, extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird in 40 ml Methanol suspendiert, mit 9 ml Triethylphosphit versetzt und für 30 min unter Rückfluß erhitzt. Man engt im Vakuum weitestgehend ein, nimmt den Rückstand in 40 ml Aceton auf, setzt 10 ml zweinormale wäßrige Salzsäure zu, rührt 1 h bei Raumtemperatur und noch 1 h bei 40°C und engt dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 1,13 g 19b) als weißen Feststoff.
Fp=232-235°C; [α]D 20=+17,0°(CHCl3;c=0.500)
iH-NMR (CDC13): δ= 7.08 ppm d (J=10 Hz, 1H, H-l); 6.20 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.18 s (breit)(lH, H-4); 2.28 s (3H, CH3); 0.94 s (3H, CH3)
c) 17-(Acetyloxy)-4\5 9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregna-l,4-dien-3,20-dion
250 mg der unter 19b) beschriebenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0,31 ml Triethylamin, 20 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,21 ml Essigsäureanhydrid versetzt und für vier Tage gerührt. Dann gibt man erneut 0,31 ml Triethylamin, 20 mg 4-Di- methylaminopyridin und 0,21 ml Essigsäureanhydrid zu, rührt für weitere zwei Tage, verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht nacheinander mit einnormaler wäßriger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 118 mg 19c) als hellgelben Feststoff.
iH-NMR (CDC13): δ= 7.06 ppm d (J=10 Hz, 1H, H-l); 6.18 dd (J=10, 1 Hz, 1H, H-2); 6.16 s (breit)(lH, H-4); 2.08 s (3H, CH3); 2.04 s (3H, CH3); 0.83 s (3H, CH3)
Beispiel 20
17ß-Hvdroxy-17α-r4-hvdroxy-l-butinylV4\5\9.11α-tetrahvdrocvclopenta[10.9.11]estr-4-en-3- on
a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(4-hydroxy-l-butinyl)-4N,5\9,llα-tetrahydrocyclopenta- [10,9,ll]estr-5-en-17ß-ol
Zu einer Lösung von 1,4 g 3-Butin-l-ol in 200 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C unter einer Argonatmosphäre binnen 15 min 25 ml einer 1,6 normalen Lösung von Butyllithium in Hexan, rührt 30 min, tropft dann binnen 10 min eine Lösung von 686 mg der unter lOf) beschriebenen Substanz in 20 ml Tetrahydrofuran zu und läßt für 18 h bei Zimmertempertatur rühren. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 240 mg 20a) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDC13): δ= 5.40-5.45 ppm m (1H, H-5); 3.90-4.04 m (4H, Ketal); 3.72 t (J=6 Hz, 2H, CH2O); 2.53 t (J=6 Hz, 2H, CH2OC); 0.97 s (3H, CH3)
b) 17ß-Hydroxy-17α-(4-hydroxy-l-butinyl)-4 5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-estr-4- en-3-on
158 mg der unter 20a) beschriebenen Verbindung werden in 8 ml Aceton gelöst, mit 0,3 ml viernormaler wäßriger Salzsäure versetzt und 5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid¬ lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gereinigt. Man erhält 114 mg 20b) als Harz.
*H-NMR (CDC13): δ= 5.81 ppm s (breit)(lH, H-4); 3.73 t (J=6 Hz, 2H, CH2O); 2.53 t (J=6 Hz, 2H, CH2C≡C); 1.03 s (3H, CH3)

Claims

Patentansprüche
l.).10,llß-C2-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000055_0001
worin
R1 und R2 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam für eine α-ständige Methylengruppe,
R3 für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffatome,
R6 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen α- oder ß-ständigen Cι-C4-Alkylrest, wenn R6' und R7 Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R6 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C1-C4-Alkylrest, wenn R6' und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R7 für einen α- oder ß-ständigen C1-C4-Alkylrest, wenn R6 und R6' Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R6 und R7 gemeinsam für eine α- oder ß-ständige Methylengruppe und R6' für ein Wasserstoffatom oder R6 und R6' gemeinsam für eine Ethylengruppe oder Methylengruppe und R7 für ein Wasserstoffatom,
R13 für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R14, R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder
R14 für ein Wasserstoffatom sowie R15 und R16 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder ß-ständige Methyl engruppe, oder
R16 für ein Wasserstoffatom sowie R14 und R15 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung,
R17ß für eine Hydroxy-, CrC -Alkoxy- oder C1-C4-Alkanoyloxygruppe und
R17α für ein Wasserstoffatom, für einen Rest -(CH2)nCH2Z, wobei n = 0, 1, 2 oder 3 und Z ein Wasserstoffatom, die Cyanogruppe, ein Rest CO2R18 mit R18 in der Bedeutung einer C1-C -Alkylgruppe oder ein Rest OR19 mit R19 in der Bedeutung Wasserstoffatom, einer Cl-C4-Alkyl- oder Cl-C4-Alkanoylgruppe, ist.
für eine Gruppierung -(CH2)mCsC-Y, wobei m = 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoffatom, ein C1-C4-Alkyl- oder ein C1-C4-Hydroxyalkyrest oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom ist, für eine Gruppierung -CH=C=CR20R21, wobei R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder
R17ß für eine Cj- j-Alkanoylgruppe und R17α für eine Hydroxy-, C1-C -Alkoxy-, C1-C4-Alkanoyloxy- oder CrC -Alkylgruppe, oder
R16 und R17α gemeinsam für eine α-ständige Methylengruppe stehen, oder
Rl7α uncj Rl7ß gemeinsam
Figure imgf000056_0001
mit x = 1 oder 2 bedeuten.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R3 für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
R6 und R6' je für ein Wasserstoffatom oder für einen gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring, oder R6 für ein Chlor- oder Bromatom oder für einen geradkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen C1-C4-Alkylrest, oder R6' und R7 gemeinsam für eine ß-ständige Methylenbrücke oder gemeinsam für eine zusätzliche Doppelbindung, oder JiF für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R14, R15 und R16 je für ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständigen Wasserstoffatom sowie R15 und R16 gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder für eine ß-ständige Methylenbrücke stehen, R17ß / R17α -OH / -CH3,
-OC(O)CH3 /-CH3; -OH / -OCH,
Figure imgf000057_0001
-OH / -OC-CH3, -OC(O)CH3 / -C≡C-CH3; -C(O)CH3 / -OC(O)CH3 -C(O)CH3 / -CH3 -C(O)C2H5 / -CH3
O
O
17
bedeuten, sowie die anderen Substituenten alle die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
17-(Acetyloxy)-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-chlor-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4,6-dien- 3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3,Η]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3'Η]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß,4,,5',9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3'Η]cyclopropa[l,2]- 19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20- dion;
17-(Acetyloxy)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4,6-dien- 3,20-dion; 17-(Acetyloxy)-6α-methyl-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-4l,5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6α-chlor-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn- 4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3'Η]cyclopropa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-lß,2ß,4',5',9, 11 α-hexahydrocyclopenta[10,9, 11] [3 " H]cyclopropa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-methyl-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3"H]cyclopropa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-(Acetyloxy)-6-chlor-lß,2ß,4,,5,,9,llα-hexahydrocyclopenta[10,9,ll][3,Η]cycloproρa[l,2]- 18a-homo-19-noφregn-4,6-dien-3,20-dion;
17-Methyl-4\5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-4 ,5 ,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17-Methyl-4\5\9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20-dion;
17,21-Dimethyl-4 ,5 9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregn-4-en-3,20- dion;
3",4,,5',9,llα,16ß-Hexahydrocyclopenta[10,9,ll]cyclopropa[16,17]-19-noφregn-4-en- 3,20-dion; 3",4',5,,9,llα,16ß-Hexahydrocyclopenta[10,9,ll]cyclopropa[16,17]-18a-homo-19-noφregn- 4-en-3,20-dion;
17ß-Hydroxy-17α-(propa-l,2-dienyl)-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en- 3-on;
3,,,4,,4",5,,9,llα-Hexahydrosρiro[cyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2"(5,Η)-furan]-3,5"-dion;
3",4,,4",5',9,llα-Hexahydrospiro[cyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß,2"(5,Η)-furan]- 3,5"-dion;
3"",4,,4"",5,,6 ,7α,9,llα,15α,16α-Decahydrospiro[3"H,3"Η-dicyclopropa[6,7:15,16]cyclo- penta[10,9,ll]estr-4-en-17ß,2M"(5,,,Η)-furan]-3,5",,-dion;
3"!,,4,,4"",5,,6 ,7α,9,llα,15α,16α-Decahydrospiro[3"H,3,,Η-dicyclopropa[6,7:l5,16]cyclo- penta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß,2""(5,,,Η)-furan]-3,5m,-dion;
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5,,9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on;
17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr- 4-en-3-on;
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;
17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4',5l,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on;
17 -Ethinyl-17ß-hydroxy-4',5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien- 3-on;
17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-4,,5',9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra- 4,15-dien-3-on.
4.) Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Ila und Ilb zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
Figure imgf000061_0001
worin
A und B jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
K-1 ein freies oder in Form eines Ketals geschütztes Ketosauerstoffatom,
K3 ein in Form eines Ketals geschütztes Ketosauerstoffatom, sowie
R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
5.) Zwischenverbindungen nach Anspruch 4, nämlich:
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4*,5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3-on;
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-4-en-3-on;
3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estr-5-en-17-on;
4,,5*,9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]estra-l,4-dien-3,17-dion;
4,,5',9,llα-Tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]estr-4-en-3,17-dion;
17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5,,9,llα-tetrahydrocycloρenta[10,9,ll]-18a-homoestra- l,4-dien-3-on; 17,17-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4,,5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr- 4-en-3-on;
3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-4',5,,9,llα-tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr- 5-en-17-on;
4',5,,9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestra-l,4-dien-3,17-dion;
4',5',9,llα-Tetrahydrocyclopenta[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3,17-dion.
6.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7.) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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