RO119366B1

RO119366B1 - Derivaţi de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14 alfa, 17 alfa

Info

Publication number: RO119366B1
Application number: RO97-01062A
Authority: RO
Inventors: Kalus Schollkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans Peter Muhn
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2004-08-30
Also published as: LT97106A; CZ292696B6; PL320799A1; CN1109689C; US5827842A; MX9704774A; CN1171115A; BG101554A; SK78897A3; NO310198B1; WO1996020209A2; EP0799238B1; RU2169153C2; SI9520137A; NZ298770A; ES2151612T3; US5973172A; US6147065A; HUP0600457A2; NO972927D0

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14 alfa, 17 alfa, reprezentaţi de formula generală I: , la compoziţia farmaceutică care îi conţine şi la utilizarea acestora pentru obţinerea de medicamente, având o acţiune gestagenă foarte bună chiar în cazul administrării perorale, comparativ cu compuşii cunoscuţi. De asemenea, invenţia descrie intermediari pentru obţinerea derivaţilor revendicaţi. ŕ

Description

Invenția se referă la derivați de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14a, 17a, la o compoziție farmaceutică care îi conține, la intermediari pentru obținerea acestora, precum și la utilizarea acestora în fabricarea de medicamente.

Derivații de 19-nor-progesteron, cu formula generală I sunt cunoscuți, fiind descriși în numeroase lucrări.

14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diona, compusul cunoscut reprezentat prin formula generală I, a fost descris deja de A.J. Solo și J.N.Kapoor în J.Med. Chem. 16 ,270 (1973). Acest compus posedă, în testul de transformare a endometriului (testul Clauberg) asupra acțiunii gestagene după aplicare subcutanată, o acțiune bună, după administrarea orală, însă numai o acțiune redusă. Raportul dintre acțiunea subcutanată și acțiunea perorală se află, conform literaturii citate, la peste 20.

în plus față de efectul gestagen foarte ridicat în testul de menținere a gravidității care în cea mai mare parte depășește chiar pe acela al compusului cunoscut, compușii conform invenției cu formula generală I arată, spre deosebire de compusul deja cunoscut 14, 17etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă, în cea mai mare parte și după administrare orală un efect gestagen bun. Raportul dintre acțiunea subcutanată și cea perorală se află pentru compușii conform invenției la circa 3 până la 5. Deci compușii conform invenției se deosebesc de compusul cunoscut printr-un spectru de activitate mult îmbunătățit.

Aceiași autori descriu în Steroids, voi. 18, nr. 3, sinteza derivaților de 19-nor-14a, 17a-etano-16a-carbometoxi-pregn-4en-3,20-dionă, care, administrați subcutanat, prezintă, conform testului Clauberg, o activitate cu cel puțin 16% mai pronunțată decât progesteronul, fiind de 25 ori mai activi decât 14a, 16a-etano-16a-carbometoxipregn-4-en-3,20-dionă.

în South Africam Journal of Chemistry, voi. 44, nr. 3, autorii descriu o cale de obținere a 3-metoxi-14a, 17a-etano-19.norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onei, urmărind influența punții etanice asupra desulfonilării reductive a derivaților 17-substituiți ai 16a-fenilsulfonil14a,17a-eteno-19-norsteroizilor precum și asupra cis-hidroxilării derivaților 17-substituiți ai 14a, 17a-eteno-19-norsteroizilor.

Journalof PharmaceuticalSciences prezintă un studiu asupraefectului substituenților din inelul D ai derivaților de 19-norprogesteron cu punte etanică 14a, 17a.

-------Problema pe care o rezolvă invenția constă în obținerea unor compuși prin a căror administrare, singuri, să garanteze îmbunătățirea efectului gestagenic, iar în combinație cu estrogeni, îmbunătățirea efectului contraceptiv.

RO 119366 Β1

Derivații de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14,17 conform invenției au formula generală I:

în care:

R³ reprezintă un atom de oxigen, o grupă hidroxiimino sau doi atomi de hidrogen,

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor, clor sau brom sau un radical alchil C,-C₄în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁷ reprezintă atomi de hidrogen, sau

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor clor sau brom sau un radical alchil C_rC₄în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁷ reprezintă o legătură suplimentară comună,

R⁷ reprezintă un radical alchil C,-C₄ în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁶reprezintă atomi de hidrogen, sau

R⁶ și R⁷ împreună reprezintă o grupă metilen în poziția a sau β și R⁶ reprezintă un atom de hidrogen sau

R⁶ și R⁶ împreună reprezintă o grupă etilen sau metilen și R⁷ reprezintă un atom de hidrogen,

R⁹ și R¹⁰ reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună, R¹¹ și R¹² reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună, reprezintă o grupă etil sau metil, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil reprezintă independent unul de altul un atom de hidrogen, un radical alchil

R¹³

R¹⁵

R¹⁶ și R¹⁶

C^Ca sau un radical alchenil C₂-C₄ sau împreună o grupă alchiliden C_rC₃ sau

R¹⁵ și R¹⁶ împreună reprezintă un inel cu formula:

în care n=1 și 2 și X este o grupă metilen sau un atom de oxigen și R¹⁶ este un atom de hidrogen,

R¹⁷¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C,-C₃

R¹⁷² reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil 0,-03 ^sau un radical alchenil 95

C₂-C₄, ___

R¹⁷¹ și R¹⁷² reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o legătură comună,

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil Ο_ΓΟ₃

RO 119366 Β1

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil C^Cg sau o grupă hidroxi, cu1 excepția compusului 14, 17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă.I

Următorul obiect al invenției este o compoziție farmaceutică, conținând cel puțin unulI din compușii cu formula generală I, într-o cantitate eficientă terapeutic, precum și o substanță purtătoare, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Un alt obiect al invenției constă în utilizarea compușilor având structura conform formulei generale I, pentru prepararea de medicamente.

Invenția se referă, de asemenea, la următoarele obiecte.

Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, conform invenției,ț având formula generală II:

în care:

R¹³ =-C₂H₅; R²¹= hidrogen, alchil C^Cg sau

R¹³ =-CH₃; R²¹= hidrogen, alchil C^-CgȘi

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil C^-Cg,

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură.

Intermediarii pentru prepararea derivaților cu formula generală I, conform invenției, au formula generală III:

în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H₅,

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil C^Cg, R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură, K= o grupă de protecție cetalică, — R²'= hidrogen, alchil Cj-Cg.

RO 119366 Β1

150

Intermediarii pentru prepararea derivaților cu formula generală I, conform invenției, au formula generală IV:

155

160 în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H₅,

R¹⁶=-COOalchil, în care alchil este un radical alchil C_rC₄, sau -CH₂OH, sau CHO, sau metilen, 165

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul, reprezintă hidrogen sau alchil C,-^, R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună,o legătură, K=un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică, R²¹= hidrogen, alchil

Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, conform invenției, 170 având formula generală V:

(V)

175

180 în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H₅,

R¹⁵ și R¹⁶ = formează împreună un inel cu formulele

185

Y c¹⁶·— □ c¹⁶—o

190

C^1!U_o c^is

X

195 rwriyoooB!

în care:

X și Y= independent unul de altul reprezintă câte un atom de oxigen sau doi de hidrogen și R^m= alchil C,-C₃, sau

R¹⁵ și R¹⁶= fiecare o grupă -OH sau

R¹⁵ și R¹⁶= formează împreună o legătură și R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil 0,-03,

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură,

K=un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil 0,-03.

Intermediarii pentru prepararea derivaților cu formula generală I, conform invenției,

în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H₅, r15 șj _Rie_ _{câte un atom de 0X}jg_{en sau} formează împreună o legătură,

R¹⁵ = hidrogen, alchil C,-C₃,

R¹⁶ =-COOalchil, în care alchil este un radical alchil C,-C₄, sau -CH₂OH, sau OHO, sau alchil C,-C₃,

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil C,-C₃R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură, K= un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil C,-C₃.

Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:

- derivații revendicați au un spectru de activitate mult îmbunătățit;

- au o eficiență comparabilă în cazul administrării perorate cu cea subcutanată;

- pot fi formulați în oricare dintre variantele de administrare cunoscute: orală, parenterală, vaginală sau transdermală.

Derivații de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14a, 17a au formula generală I:

(i) i

RO 119366 Β1 în care:

R³ reprezintă un atom de oxigen, o grupă hidroxiimino sau doi atomi de hidrogen, R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor, clor sau brom sau un radical alchil C₅-C₄în poziția a sau β, în care apoi R® și R⁷ reprezintă atomi de hidrogen, sau 250

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor clor sau brom sau un radical alchil în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁷ reprezintă o legătură suplimentară comună,

R⁷ reprezintă un radical alchil CrC₄ în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R® reprezintă atomi de hidrogen, sau

R⁶ și R⁷ împreună reprezintă o grupă metilen în poziția a sau β și R® reprezintă un 255 atom de hidrogen sau

R® și R® împreună reprezintă o grupă etilen sau metilen și R⁷ reprezintă un atom de hidrogen,

R⁹ și R¹⁰ reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună,

R¹¹ și R¹² reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună, 260

R¹³ reprezintă o grupă etil sau metil,

R¹⁵ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C_rC₃

R¹⁶ și R¹® reprezintă independent unul de altul un atom de hidrogen, un radical alchil

C_rC₃ sau un radical alchenil C₂-C₄ sau împreună o grupă alchiliden 0,-0^ sau

Ris șj r!6 împreună reprezintă un inel cu formula: 265

270 în care n=1 și 2 și X este o grupă metilen sau un atom de oxigen și R¹® este un atom de hidrogen,

R¹⁷¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil Ο_ΓΟ₃ 275

R¹⁷² reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil sau un radical alchenil

C₂-C₄,

R¹⁷¹ și R¹⁷² reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o legătură comună, ,R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C^-Cj

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil C-|-C₃ sau o grupă hidroxi, cu 280 excepția compusului 14, 17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă.

Liniile șerpuite din formulele generale ale invenției indică faptul că, substituentul respectiv se poate găsi în poziția a sau β al atomului de carbon corespunzător.

Grupele alchilțC^C^, menționate anterior drept substituenți posibili, pot fi: o grupă metil, etil, n-propil sau /-propil, iar grupele alchiKC^CJ pot fi, suplimentar o grupă n-butil, /- 285 butii sau te/ț-butil. în general se preferă o grupă metil sau etil.

Radicalului alchenil(-C₂-C₄), pentru R¹⁶, R¹⁶' și/sau R¹⁷, este ales dintre un radical vinii, alil sau but-3-enil, fiind preferat radicalul vinii.

Dintre derivații conform invenției sunt preferați compușii cu formula generală I, în care: 290

R³ reprezintă un atom de oxigen sau doi atomi de hidrogen și/sau

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil(C₁-C₄) în poziția a sau β, atunci când R⁶ și R⁷ reprezintă atomi de hidrogen, sau

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, clor sau brom sau un radical alchilțC^CJ, atunci când R⁶ și R⁷ reprezintă o legătură suplimentară comună și/sau 295

RO 119366 Β1

Rie șj r¹⁶'reprezintă câte un atom de hidrogen, câte o grupă metil sau unul din acești doi substituenți reprezintă o grupă alchiKC,-^) sau o grupă vinii și celălalt din acești doi substituenți reprezintă un atom de hidrogen, sau ambii formează împreună o grupă alchiliden(C₁-C₃) și /sau

R¹⁷¹ și R^{17 2} reprezintă independent unul de altul un atom de hidrogen sau o grupă metil și/sau

Rⁱ⁷<t) șj Ri7<2) reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună și/sau

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchi^C,-^) precum și R²¹' reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi, precum și ceilalți substituenți pot avea toate semnificațiile date în formula I.

Se preferă conform invenției compușii menționați mai jos:

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dionă

-hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

-hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

17¹- metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

17²- metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă 17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă 15P,16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă 6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă; 6-clor-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă; 6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

15β, 16a-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

6-clor-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

16a, 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

-hidroxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16-a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

5?

RO 119366 Β1 (17¹R)-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă 345 (17¹S)-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă (17¹R)-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (17¹S)-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (17²R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă (17²R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă 350 (17²R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (17²R)-17², 21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă (17²R)-17², 21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (17²R)-17², 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dionă

16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă 355

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă; 360

21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă; 365 (21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

(21 S)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă 370

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă 375

-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (21 R)-21 -hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă (21 R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionă (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20-dionă 380 (21R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionă (21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20-dionă în testul de legare la receptorul de gestagen asupra acțiunii gestagene, la utilizarea de citosol din omogenat de uter de iepure de casă și de ³H-progesteron ca substanță de referință, noii compuși au o afinitate foarte puternică față de receptorul de gestagen. în testul 385 de menținere a gravidității la șobolan, compușii conform invenției, cu formula generală I, au o eficacitate gestagenă foarte ridicată.

Compușii cu formula generală I au și acțiuni și asupra altor receptori de steroizi.

Pe baza eficacității lor gestagene ridicate, noii compuși cu formula generală I se pot utiliza fie singuri, fie în combinație cu estrogeni, în preparate pentru contracepție. Dar și 390 toate posibilitățile de utilizare pentru gestageni, cunoscute azi, se pot aplica la noii compuși.

Dozele adecvate se pot determina conform rutinei, de exemplu prin determinarea bioechivalenței față de un gestagen cunoscut pentru o anumită utilizare, de“exemplu o cantitate bioechivalentă raportată la o cantitate de 30 până la 150 pg Levonorgestrel, pentru contracepție. 395

RO 119366 Β1

Se preferă o dozare a compușilor conform invenției, în preparatele de contracepție de 0,01 până la 2 mg pe zi.

Preparatele contraceptive constituite din componentele active din punct de vedere gestagen și estrogen se administrează, de preferință, pe cale orală. Doza zilnică se administrează, de preferință, o dată pe zi.

Ca estrogeni se pot folosi, de preferință, estrogeni sintetici cum ar fi etinilestradiol, 14a, 17a, etano-1,3,5(10)-estratrien-3,17P-diol, conform cererii de brevet WO 88/01275 sau 14a, 17a-etano-1,3,5(10)-estratrien-3,16a,173-triol, conform cererii de brevet WO 91/08219.

Estrogenul se administrează într-o cantitate de 0,01 până la 0,05 mg etinilestradiol.

Noii compuși cu formula generală I se pot folosi și în preparate pentru tratamentul perturbărilor ginecologice și pentru terapia de substituție. Pe baza profilului lor de eficacitate favorabil, compușii conform invenției se pot administra pentru tratarea indispozițiilor premenstruale: dureri de cap, dispoziție depresivă, retenție de apă și mastodinie. Doza zilnică în tratamentul indispozițiilor premenstruale este de circa 1 până la 20 mg.

Noii compuși se pot folosi și drept componenți gestageni în compozițiile devenite, de curând, cunoscute pentru controlul fertilității feminine, care se remarcă prin utilizarea suplimentară a unui antagonist față de progesteron, conform H.B. Croxatto și A.M. Salvatierra în Female Contraception and Male Fertility Regulation, editura By Runnebaum, Rabe & Kiesel - voi. 2, Advances in Gynecological and Obstretic Research Series, Pathenon Publishing Group -1991, p. 245.

Dozele se aleg din intervalul indicat deja, iar componenții se pot formula la fel ca preparatele contraceptive orale (OC) convenționale. Antagoniștii competitivi ai progesteronului pot fi folosiți, în mod suplimentar, în acest caz și secvențial.

Formularea preparatelor farmaceutice utilizând compușii conform invenției are loc în modul cunoscut, și anume se prelucrează substanța activă, eventual în combinație cu un estrogen, cu substanțele utilizabile în galenică, substanțe de diluare, eventual corectori de gust etc. și se trec în forma de aplicare dorită.

Pentru administrarea orală preferată se pot folosi mai ales tablete, drageuri, capsule, pilule, suspensii sau soluții.

Pentru administrarea parenterală sunt adecvate soluții uleioase, ca, de exemplu, soluții în ulei de susan, ulei de ricin și ulei de semințe de bumbac. Pentru mărirea solubilității se pot adăuga diluanți ca, de exemplu, benzoat de benzii sau alcool benzilic.

Compușii cu formula generală I pot fi administrați și în mod continuu, printr-un sistem de punere în libertate intrauterin (IUD) viteza de eliberare a compusului activ sau a compușilor activi se alege în acest caz astfel, încât zilnic să fie eliberată doza din cadrul intervalelor de dozare deja stabilite.

O ultimă variantă posibilă este încorporarea compușilor conform invenției într-un sistem transdermal, iar administrarea are loc transdermal.

Compușii inițiali necesari pentru obținerea compușilor cu formula generală I, obținuți conform schemei de sinteză care urmează:

RO 119366 Β1

440

Schema 1:

445

450

455

460

465

470

R¹³ = -CH3, -C2H5; R²¹ = hidrogen, alchilțC^Cj); A și B = independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil(C.|-C3).

Conform schemei 1, un compus cunoscut cu formula generală I, descris în 475 DE 4326240 A1, se poate transforma prin adiția anionului unei alchine terminale în compusul cunoscut cu formula generală 2. Acesta reacționează cu un acid, de exemplu acid sulfuric, acid clorhidric, acid p-toluen-sulfonic, acid formic sau acid acetic în prezența sau în absența unor solvenți inerți, de exemplu toluen, tetrahidrofuran sau diclormetan într-un compus cu formula generală 3 (descris de D.K. Phillips, P.P. Wickham, G.O. Potts și A. Arnold, în J. 480 Med. Chem., 11, 924 (1968). în cazul în care se dorește, un compus cu formula generală 3 se poate trece cu nucleofili potriviți, de exemplu compuși de dialchilcupru, urmată de o oxidare, de exemplu printr-o oxidare modificată Saegusa, conform I. Minami și colab., Tetrahedron 42, 2971 (1986) sau EP-A 0299913, într-un compus cu formula generală 4, B reprezentând apoi un radical alchil. în afară de aceasta, B reprezintă hidrogen.

485

RO 119366 Bl

Compusul cu formula generală 4 poate fi trecut apoi cu etenă sub presiune și la temperatură ridicată, conform procedeelor cunoscute, printr-o cicloadiție, într-un compus cu formula generală 5. Acesta se poate trece apoi, conform procedeelor cunoscute, printr-o hidrogenare a legăturii duble 17¹, 17² (atomul de carbon 17¹, respectiv 17², sunt atomii de carbon, substituiți cu grupările R¹⁷¹, respectiv R^{17 2}, în prezența de catalizatori metale prețioase cum ar fi, de exemplu, platina sau paladiul, într-un compus cu formula generală 6. Compușii cu formula generală 5 și 6, în care R²¹ reprezintă un atom de hidrogen, mai pot fi și alchilați conform procedeelor cunoscute, fiind transformați în compușii corespunzători, cu formulele generale 5 și 6, în care R²¹ reprezintă o grupă alchil(C₁-C₃), conform R. Bloch Tetrahedron, 39,639 (1983). Compușii cu formula generală 5 se pot cetaliza, prin procedee cunoscute la compuși cu formula generală 7, care, prin hidrogenare, formează compușii cu formula generală 8. Acești compuși se pot obține și prin cetalizarea compușilor cu formula generală 6. în acest caz, grupa de protecție 1,2-etandiilbis(oxi) de pe atomul de carbon 20, poate fi înlocuită cu alte grupe de protecție ceto, ca de exemplu grupa 2,2-dimetil-1,3propandiilbis(oxi), conform invenției. Alte grupe de protecție, care se pot utiliza în cadrul invenției de față, se pot prelua din Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Peter G.N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, pag. 178-210.

Compușii cu formula generală 5 și 6, în care R¹³ este o grupă etil și R²¹ este un atom de hidrogen sau o grupă alchil(C1-C3) sau R¹³ este o grupă metil și R²¹ este o grupă alchil(C.|-C3), fac parte dintre compușii intermediari cu formula generală II, care constituie un alt obiect al invenției:

(II)

tRO 119366 Β1 în care: 535

R¹³ = -C2H5; R²¹ = hidrogen, alchil(C1-C₃) sau

R¹³ = -CH3; R²¹ = alchil(C.|-C3) și

R¹⁷¹ și R¹⁷² = independent unul de altul, hidrogen sau alchilțC^Ca),

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau reprezintă împreună o legătură .

Compușii cu formulele generale 7 și 8 obținute prin cetalizarea compușilor cu for- 540 mulele generale 5, respectiv 6, sunt noi și fac parte dintre compușii intermediari cu formula generală III, obiect al invenției:

545

550

555 în care:

R¹³ = CH₃, -c₂h₅,

R¹⁷¹ și R¹⁷² = independent unul de altul, hidrogen sau alchil(C₁-C₃), 560

R^{17 r} și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură,

K = o grupă de protecție cetalică,

R²¹ = hidrogen, alchil(C₁-C₃)

R¹³ = -CH3, -C2Hs, R²¹ = hidrogen, alchil(C1-C₃); A și B = independent unul de altul hidrogen sau alchilțC^CJ. 565

Conform schemei 2, reacția unui compus cu formula generală 4 are loc, după procedeele cunoscute, cu fenilvinilsulfonă în solvenți inerți, obținându-se un compus cu formula generală 9, fiind descrisă de J.R. Bull și R.l. Thomson, în S.Afr.J. Chem. 44, 87 (1991). Reducerea acestui compus cu metale, cum ar fi nichel Raney sau magneziu în alcooli inferiori, cum ar fi metanol sau etanol, conduce la formarea compușilor cu formulele generale 570 6 și 10, care prin procedee de oxidare, respectiv de reducere, de exemplu cu bicromat de piridiniu sau în condițiile unei oxidări Oppenauer, respectiv cu borhidrură de sodiu sau hidrură de litiu-aluminiu, se pot transforma unul în celălalt.

Obținerea compușilor conform invenției, care sunt substituiți în pozițiile 15 și/sau 16, are loc prin reacția unui compus cu formula generală 4 cu olefine adecvate, ca, de exemplu, 575 2-metilpropenă, 2-butenă, ciclopentenă, ciclohexenă sau 2,5-dihidrofuran și eventual prin hidrogenarea legăturii duble 17¹,17² rezultate. Celelalte reacții ale compușilor astfel obținuți au loc în mod analog cu celelalte reacții ale compușilor cu formula generală 6.

Pentru obținerea compușilor conform invenției, care au în poziția 16 un radical de alchil sau alchenil, are loc reacția unui compus cu formula generală 4 și cu un ester al 580 acidului acrilic cu formula H₂C=CH-COOalchil, în care alchil este alchil Cf-C,,, conform schemei 3.

RO 119366 Β1

Schema 3

R¹³ = -CH3, -C2H5, R²¹ = hidrogen, alchiKC^Ca); A și B = independent unul de altul, hidrogen sau alchil(C1-C₃).

Compușii astfel obținuți, cu formula generală 11, se transformă după cetalizarea grupei ceto din poziția 20 și hidrogenarea legăturii duble formate 17¹, 17², în compușii cu formula generală 12, care pot reacționa cu hidrură de litiu-aluminiu formând compușii 16hidroximetil cu formula generală 13.

Compușii cu formula generală 13 pot fi transformați prin procedee cunoscute, după cum au arătat J. Hooz și S.S. Gilani, în Can. J. Chem. 46, 86,1968, în compușii corespunzători 16-brommetil, care sunt apoi reduși în condițiile unei reduceri Birch în compușii 16metil. în acest caz, se reduce și inelul aromatic A cu formarea structurii 2,5(10)-dien.

Compușii cu formula generală 13 se pot trece prin oxidare, prin procedeele cunoscute, de exemplu cu bicromat de piridiniu, în aldehidele-16 corespunzătoare, care, după tratare cu fosforilide corespunzătoare, duc la formarea compușilor alchenil-16, care, prin hidrogenare, se pot trece în compușii alchil-16.

Aldehidele -16 pot fi transformate, prin încălzire cu arilhidrazine, după procedeele cunoscute, arată M. Pieper și colab., în LiebigsAnn. Chem. 1334 (1986) în arilhidrazone, care, prin tratare cu baze în sensul reacției Shapiro, respectiv Bamford-Stevens, se fragmentează în compușii 16-exometilen. în mod alternativ, aldehidele -16 se pot trece prin reacție cu derivați de acid sulfonic, cum ar fi halogenurile acidului sulfonic sau anhidridele acidului sulfonic, în prezența unor baze, cum ar fi diizopropilamida de litiu sau/și hexametildisilazida de potasiu, în solvenți inerți, cum ar fi, de exemplu, tetrahidrofuran, în esterii acidului enolsulfonic, care trec prin scindare reducătoare, de exemplu prin tratare cu formiat de amoniu în prezența unor cantități catalitice ale unui catalizator de paladiu (II), cum ar fi acetatul de paladiu (II), în solvenți potriviți, de exemplu acetonitril, în compusul 16-exometilen.

Compușii cu formulele generale 11,12,13 împreună cu derivații descriși în text sunt toți noi și fac parte drept compuși intermediari dintre compușii cu formula generală IV, constituind un alt obiect al invenției:

RO 119366 Β1

(IV)

635

în care:

R¹³ = CH₃, -C₂H₅, 645

R¹⁶ = COOAIchil, în care alchil este un radical alchiKC^C^, sau CH₂OH, sau -CHO sau metilen,

Ri7i șj pi7 2 _ independent unul de altul, hidrogen sau alchilțC^-Cg),

K = un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică, 650

R²¹ = hidrogen, alchilțC^Cg).

Compușii cu formula generală 12 prin hidroliză alcalină formează acizii carboxilici corespunzători, care prin decarboxilare și oxidare, de exemplu prin încălzire cu tetracetat de plumb și acetat de cupru II în toluen, conform J.D. Bacha și J.K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968), care duc la derivați cu o legătură dublă în pozițiile 15, 16. Derivații cu punte 655 etanică în pozițiile 14,17 și o legătură dublă în pozițiile 15,16 pot fi obținuți și pe alte căi, și anume:

1. Reacția unui compus cu formula generală 4 cu anhidrida acidului maleic, obținându-se produsul Diels-Alder, urmată de hidrogenarea catalitică a legăturii duble din pozițiile 17¹,17², conduce, după încălzire cu bistrifenilfosfinnicheldicarbonil, în solvenți adecvați 660 cum ar fi diglyme, la derivatul corespunzător cu legătură dublă în pozițiile 15, 16, fiind descrisă de K. Wiesner și colab., în Can. J. Chem. 52,640 (1974). în mod alternativ, pornind de la anhidrida saturată 17¹,17², în prezență de baze cum ar fi leșia apoasă de hidroxid de sodiu, se ajunge la acidul 15,16-dicarboxilic, care poate fi trecut, prin decarboxilare dublă, în derivatul corespunzător, cu legătură dublă 15,16, arată C.M. Cimarusti și J. Wolinsky, în 665 J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968). De exemplu, acidul dicarboxilic se încălzește cu tetraacetat de plumb în solvenți adecvați, de exemplu piridină, la temperaturi de 30...100°C.

Aductul Diels-Alder se poate folosi și pentru sinteza altor derivați; reducerea produsului Diels-Alder la lactonă cu agenți de reducere adecvați, ca de exemplu borhidrură de sodiu, conform D.M. Bailey și R.F. Johnson, în J. Org. Chem. 35, 3574 (1970), oxidarea 670 alcoolului format în poziția 20, de exemplu cu clorocromat de piridiniu și protecția cetonei ca cetal duce, după reducerea lactonei cu agenți de reducere adecvați, cum ar fi, de exemplu, hidrura de litiu-aluminiu, la compusul 15, 16-bishidroximetil. Funcțiunile hidroxi se pot condensa, de exemplu în condiții potrivite, la un eter ciclic. Acest lucru se realizează, de preferință, în condiții bazice, ca, de exemplu, prin tratare cu derivați de acid sulfonic cum ar 675 fi halogenurile acidului sulfonic sau anhidridele de acid sulfonic în prezența unor baze ca, de exemplu, piridină.

R¹³ = -CH₃, - C₂H₅; R²¹ = hidrogen, ălchilțC^Cs); A și B = independent unul de altul, reprezintă hidrogen sau alchilțC,-^).

RO 119366 Β1

2. Reacția unui compus cu formula generală 4 cu carbonat de vinilen, (reacțiile DielsAlder cu carbonat de vinilen, sunt descrise de Y. Shizuri și colab., în J. Chem. Soc., Chem. Commun. 292 (1985) sau G.H. Posner și colab., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) în sensul unei reacții Diels-Alder, conform schemei 4, conduce la un produs de cicloadiție cu formula 14. După hidrogenarea legăturii duble 17¹,17² și scindarea carbonatului ciclic conform procedeelor cunoscute precum reacția carbonatului într-un solvent potrivit, de exemplu metanol cu o bază ca, de exemplu, carbonatul de potasiu, se obține un diol cu formula 17. Este indiferent dacă se hidrogenează mai întâi și apoi se scindează carbonatul sau invers.

Pentru transformarea diolilor vicinali în olefine, poate fi aleasă orice metodă dintre cele cunoscute, descrise de M. Ando și colab., în Chemistry Letters (1986). De exemplu, un diol cu formula generală 17 poate reacționa cu un ortoester ca, de exemplu, trimetilortoformiat în cataliză acidă, de exemplu cu paratoluensulfonat de piridiniu, într-un solvent adecvat, de exemplu diclormetan, sau fără solvent, obținându-se ortoesterul corespunzător, care la încălzire în solvenți adecvați, de exemplu acetanhidridă, se fragmentează într-o olefină cu formula generală 18.

RO 119366 Β1

Compușii cu formulele generale 14, 15, 16, 17 și 18 împreună cu derivații descriși în text sunt noi, fiind definiți drept compuși intermediari cu formula generală V și constituie 730 un alt obiect al invenției.

735

H₃CO

(V)

740

745 în care

R¹³ = CH₃, - C₂H₅

R¹⁵ și R¹⁶ = formează împreună un inel cu formulele parțiale

—o

750

755 în care:

X și Y = independent unul de altul reprezintă câte un atom de oxigen sau doi atomi 760 de hidrogen

Și

R^m = alchilțC^-C;,), sau

R¹⁵ și R¹⁶ reprezintă fiecare pentru sine o grupă -OH sau

R¹⁵ și R¹⁶ reprezintă împreună o legătură 765

Și

R¹⁷¹ și R¹⁷² reprezintă independent unul de altul hidrogen sau alchilțC^C,),

R¹⁷¹' și R¹⁷²’ reprezintă fiecare hidrogen sau împreună o legătură,

K = un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹ = hidrogen sau alchilțC^Cg). 770

Alte modele de substituție în inelul D al steroizilor cu punte atomică 14,17 se pot obține, de exemplu, pornind de la produsele Diels-Alder cu formula 19, care se pot produce prin reacția unei diene cu formula generală 4 cu un alchilester de acid acetilencarboxilic, în care alchil este alchil (C^CJ, conform schemei 5:

RO 119366 Β1

Schema 5

R¹³ = CH₃, - C₂H₅; R²¹ = hidrogen, alchiliC^Ca); A și B = independent unul de altul hidrogen sau alchilțC^Cg); R¹⁵ = hidrogen, alchilțC^Ca).

Cetalizarea produsului de cicloadiție 19 formează un compus reprezentat de formula generală 21. Reducerea selectivă a legăturii duble 15,16 se realizează cu magneziu într-un solvent adecvat, de preferință într-un alcool cum ar fi metanol, formând un compus cu formula 23, în care R¹⁵ este reprezentat de un atom de hidrogen. Adițiile 1,4 în compușii cu formula 21 se realizează apoi conform unor procedee cunoscute. Astfel, reacția cu dimetilcupru în solvenți adecvați, de exemplu tetrahidrofuran dă un compus cu formula generală 23, în care R¹⁵ este reprezentat de o grupă de metil. Prin hidrogenarea catalitică pe catalizatori de metale prețioase se poate îndepărta selectiv, după necesitate, pe fiecare treaptă intermediară, legătura dublă 17¹,17² în mod selectiv. Gruparea de ester la C¹⁶ se poate modifica în multe feluri. în plus față de posibilitățile deja descrise pentru chimia cicloadiției cu ester ai acidului acrilic, se mai menționează următoarele.

Esterii saturați α, β, de exemplu compușii cu formulele generale 23 și 24, dau, după reducere cu hidrură de litiu-aluminiu și trecerea alcoolului format într-o grupă de plecare, de exemplu un ester de acid sulfonic, care, de exemplu, prin reacție cu o halogenură de acid sulfonic, cu utilizarea unor baze potrivite, de exemplu piridina, cu sau fără ajutorul unui solvent inert, cum ar fi diclormetan, și urmată de reducere cu agenți de reducere potriviți, de exemplu borhidrura de litiu-trietil, derivații 16-metil.

RO 119366 Β1

Esterii nesaturați α, β, de exemplu compușii cu formulele 21 și 22, dau, la tratarea cu agenți de reducere adecvați, de exemplu hidrură de diizobutilaluminiu, eventual cu ajutorul acizilor Lewis, de exemplu clorura de zinc, derivații 15,16-nesaturați de 16- 825 hidroximetil. Transformarea în esterii acizilor carboxilici corespunzători, respectiv în esterii acidului sulfonic, se realizează conform procedeelor cunoscute. De exemplu, alcoolul alilic reacționează cu clorură de acetil în piridină, formând esterul corespunzător de acid acetic, în condițiile unei reduceri Birch, se obține apoi derivatul de 16-metil 15,16-nesaturat, reducerea Birch a acetaților de alil fiind descrisă de R.T. Jacobs și colab., J. Org. Chem. 55, 830

4051 (1990). în acest caz se reduce și inelul aromatic A, cu formarea structurii 2,5(10)-dien.

Compușii cu formulele generale 19, 20, 21, 22, 23 și 24, împreună cu derivații descriși în text, sunt noi și fac parte, drept compuși intermediari cu formula generală VI, din obiectul invenției:

835

840

845 în care:

R¹³ = CH₃, - C₂H₅

R^1S și R¹⁶ = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură,

R^{15 =} hidrogen sau alchil(C₁-C₃), 850

R¹⁶ = -COOAIchil, în care alchil este un radical de alchilțC^CJ, sau -CHO, sau un radical de alchil(C,-C₃),

R¹⁷¹ și R¹⁷² = independent unul de altul, hidrogen sau alchilțC^Ca),

R^{17 r} și R¹⁷²' câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură,

K = un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică, 855

R²¹ = hidrogen sau alchilțC^Ca).

în compușii precedenți, cu formulele generale III, IV, V și VI, K, dacă este vorba despre o grupă de protecție cetalică, aceștia reprezintă, de preferință, o grupă 1,2-etandiilbis (oxi)-sau 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi).

Reducerea compușilor astfel obținuți cu formula generală 6, 7, 8 și 9, precum și a 860 derivaților respectivi, care sunt substituiți în pozițiile 15, 16, 17¹ sau 17² și sunt supuși condițiilor cunoscute pentru reducerea Birch, conform J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 1-60, duce la derivații corespunzători 3-metoxi-A-2, Δ-5 (10). Aceștia pot fi transformați prin reacție cu acizi minerali diluați și, eventual, apoi prin oxidarea grupei 20-hidroxi, conform procedeelor cunoscute, de 865 exemplu cu bicarbonat de piridiniu, în A-4-3-cetone cu formula generală I. Derivații 3-metoxiΔ-2, Δ-5(10) pot însă să fie transformați și în A-5(10)-3-cetone, conform procedeelor cunoscute, descrise de D. Burn și V. Petrow, în J. Chem. Soc. 364 (1962); aceste Δ-5(10)-3cetone se pot trece, printr-o bromurare-dehidrobromurare și eventual urmată de o oxidare a grupei 20-hidroxi, în A-4-A-9-3-cetone cu formula generală (I), (conform J. Fried, J.A. 870 Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972,

RO 119366 Β1 pag.265-374). Cetalizarea Δ-4, A-9-3-cetonelor conform procedeelor cunoscute conduce la Δ-5(10) Δ-9(11)-3-cetali, care se pot scinda în condiții ușor acide, de exemplu cu acid acetic în soluție apoasă, formând Δ-5(10) A-9(11)-3-cetone. Deconjugarea Δ-4, A-9-3-cetonelor se poate realiza eventual și prin tratare cu acizi, de exemplu cu acid clorhidric în soluție apoasă cu adaosul unui dizolvant, cum ar fi, de exemplu, acetona. Brevetul DE 2748250 descrie reacția dienonelor deconjugate obținute cu agenți de oxidare, de exemplu 2,3-diclor5,6-diciano-p-benzochinona în solvenți adecvați, de exemplu în diclormetan, duce după îndepărtarea grupelor de protecție eventual încă prezente la Δ-4, Δ-9, Δ-Ι-3-cetone cu formula generală I.

Treptele următoare sunt, de regulă, destinate formării radicalilor R⁶, R⁶' și R⁷. Introducerea unei legături duble 6,7 se realizează printr-o dienoleterbromurare urmată de scindarea acidului bromhidric, (descrisă de J. Fried, J. A. Edwards, în Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 265-374, sau/și prin reacție cu cloranil sau 2,3-diclor-5,6-diciano-p-benzochinonă.

Dienoleterbromurarea poate avea loc, în mod similar celei descrise în Steroids 1,233 (1964). Scindarea acidului bromhidric se realizează prin încălzirea compusului 6-brom cu agenți bazici, de exemplu bromură de litiu sau carbonat de litiu în solvenți aprotici, cum ar fi dimetilformamida, la temperaturi de 50...150°C, sau prin încălzirea compușilor de 6-brom în colidină sau lutidină.

Pentru compuși cu o grupare 6,7-metilen, introducerea are loc, de asemenea, din dienonă prin reacție cu metilidă de dimetilsulfoxoniu, formându-se, firește, un amestec de izomeri a și β (raportul depinde de substraturile utilizate fiind de circa 1:1), care se pot separa, de exemplu, prin cromatografie în coloană.

Compușii în care R⁷ este reprezentat de alchil se obțin din 4,6-dien-3-one prin adiție

I. 6, conform procedeelor descrise de J.Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, pag. 75-82 sau A. Hosomi și H. Sakurai în

J. Am Chem. Soc. 99, 1673 (1977). Introducerea grupelor 7-alchil are loc în acest caz, de regulă, prin compușii de dialchilcupru-litiu.

Compușii în care R⁶ reprezintă un atom de clor și R^6, și R⁷ formează o legătură comună suplimentară, se obțin, de asemenea, pornind de la compușii 4,6-dien-3-one. Pentru aceasta, se epoxidează mai întâi legătura dublă 6,7 cu utilizarea unor peracizi organici cum ar fi, de exemplu, acidul metaclorperbenzoic în clorură de metilen, eventual în prezența unei soluții de bicarbonat de sodiu, se arată de W. Adam, J. C. Liu și O. Rodriguez, în J. Org. Chem. 38, 2269 (1973). Deschiderea acestui epoxid și eliminarea grupei 7a-hidroxi formată primar are loc, de exemplu, prin reacție cu acid clorhidric gazos în acid acetic glacial (conform brevetelor DE-A 1158966 și 4006165).

Introducerea unei grupe de 6-metilen poate avea loc, de exemplu, pornind de la un derivat de 3-amino-3,5-dienă prin reacție cu formalină în soluții alcoolice, cu formarea unei grupe de 6a-hidroximetil urmată de separarea acidă de apă, de exemplu cu acid clorhidric în dioxan/apă. Scindarea apei mai poate avea loc și prin aceea că mai întâi se introduce o grupă mobilă, care apoi se elimină. Ca grupe mobile, sunt potrivite, de exemplu, mesilatul, tosilatul sau benzoatul, conform brevetelor DE-A-3402329, EP-A-150157, US 4584288(86);

K. Nichisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger și R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 (1991).

O altă posibilitate pentru obținerea compușilor 6-metilen constă în reacția directă a 3-cetonelor nesaturate 4(5) cu acetali ai formaldehidei în prezența acetatului de sodiu cu, de exemplu, fosforoxiclorură sau fosforpentaclorură în solvenți adecvați cum arti cloroform, (descrisă de K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent și R. Wiechert în Synthesis 34, (1982).

RO 119366 Β1

Brevetul WO 90/12027 indică o posibilitate suplimentară de introducere a grupei 6- 920 metilen, care constă în reacția unei A-4-3-cetone la un dienoleter, reacția lui cu dimetilformamidă și fosforoxiclorură la aldehidă și reducerea acesteia cu borhidruri complexe, urmată de separarea prin scindare a apei cu acizi minerali, conform procedeelor cunoscute.

Compușii 6-metilen se pot folosi pentru obținerea de compuși cu formula generală I, în care R⁶ este metil și R⁶ și R⁷ formează o legătură suplimentară comună. 925

Pentru aceasta se poate utiliza, de exemplu, un procedeu descris de D. Burn, D. N. Kirk și V. Petrowîn Tetrahedron 21,1619 (1965), în care se ajunge la o izomerizare a legăturii duble, prin încălzirea compușilor 6-metilen în etanol cu 5% paladiu-cărbune drept catalizator, care se tratează în prealabil fie cu hidrogen, fie prin încălzire cu o cantitate mică de ciclohexenă. Izomerizarea poate avea loc și cu un catalizator care nu a fost tratat în prea- 930 labil, dacă se adaugă la amestecul de reacție o cantitate mică de ciclohexenă. Apariția unor cote părți mici de produse hidrogenate se poate împiedica prin adaosul unui exces de acetat de sodiu.

Obținerea de derivați de 6-metil-4,6-dien-3-onă poate însă să aibă loc și direct, (conform K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent și R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, 935 (1983).

Se pot obține compuși, în care R⁶ reprezintă o funcție α-metil, prin hidrogenarea în condiții potrivite. Cele mai bune rezultate (hidrogenare selectivă a funcției exo-metilen) se obțin prin hidrogenarea de transfer, arată E. A. Brande, R. P. Linstead și P. W. D. Mitchell în J. Chem. Soc. 3578 (1954). Dacă se încălzesc derivații de 6-metilen într-un solvent adec- 940 vat, de exemplu etanol, în prezența unui donator de hidrură, de exemplu ciclohexenă, și a unui catalizator de metal prețios, de exemplu platină sau paladiu, se ajunge la derivați de 6a-metil cu randamente foarte bune. Mici cote părți de compuși ββ-metil se pot izomeriza acid, (arată D. Burn, D. N. Kirk și V. Petrow, în Tetrahedron 21, 1619 (1965)).

Alchilarea derivaților 17-acetil la cetonele omoloage poate avea loc nu numai la corn- 945 pușii cu inel A aromatic, așa cum s-a descris mai sus, ci și în cursul desfășurării în continuare a sintezei, la derivații protejați în mod adecvat.

Introducerea unui substituent 21-OH are loc la compuși 20-ceto protejați în mod adecvat conform procedeelor cunoscute în sine, cum ar fi oxidarea directă a unui enolat, (conform E. Vedejs, D. A. Engler și J. E. Telschow, în J. Org. Chem. 43, 188 (1978) și J. C. 950 Anderson și S. C. Smith, Synlett 1990,107, sau prin reacția enolatului, pentru aducerea sa în iodura corespunzătoare, substituția iodurii prin acetat și hidroliza acetatului. Amestecurile de diaștereomeri ce se formează, eventual, în acest caz, pot fi separate prin cromatografie.

După introducerea tuturor radicalilor, grupele de protecție încă prezente se scindează conform procedeelor standardizate. 955

Compușii cu formula generală I, obținuți, cu R³ reprezentând oxigen, se pot trece, dacă se dorește, prin reacția cu clorhidrat de hidroxilamină în prezență de amine terțiare, la temperaturi între -20 și +40°C în oxime (formula generală I) cu R³ având semnificația N-OH, grupa hidroxi fiind fie în poziția sin, fie în poziția anti).

Conform brevetului DE-A-2805490, îndepărtarea grupei 3-oxo prin obținerea unui 960 produs final cu formula generală I, cu R³ reprezentând doi atomi de hidrogen, poate avea loc prin scindarea reducătoare a tioacetalului.

în continuare, se prezintă 60 de exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. 14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionâ

a) 3-metoxi-19-norpregna-1,3,5( 10), 14,16-pentaen-20-onă 965

84,2 g 3-metoxi-19-nor-17a-pregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-in-17p-0l, conform J. Med. Chem., 11,924 (1968) se încălzesc în 875 ml acid formic 86% sub agitare la 110°C. După 2 h se lasă să se răcească prin adaos de 1000 ml apă. Substanța solidă precipitată se filtrează, se usucă și se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 47,8 g de compus 1a).

Punct de topire: 152 -155° C.

970 ¹H-RMN (CDCI₃): δ = 1,22 ppm(s, 3H, H-18); 2,35(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 6,08(m, 1H, H-15); 6,68(d, J=3Hz, 1H; H-4); 6,74(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,23(d, J=9Hz, 1H, H-1); 7,27(d, J=3Hz, 1H, H-16)

b) 3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

O soluție de 200 g compus 1a) în 2,5 I benzen se încălzește în prezența etilenei introdusă cu o presiune de 300 bar, timp de 240 h la 160°C. După răcire, amestecul de reacție se concentrează și reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 175 g de compus 1b).

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,91 ppm(s, 3H, H-18); 2,22(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 6,07 și 6,14(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,65(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9, 3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J = 9Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-/1,2-etandiilbis(oxi)-3-metoxl· 14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 1,0)-trienă

La o soluție de 25 g a compusului descris la 1b) în 175 ml diclormetan, se adaugă, la temperatura camerei, sub agitare, 75 ml etilenglicol, 63 ml ortoformiat de trimetil și 1,25 g de acid p-toluensulfonic. După 90 min se adaugă 15 ml trietilamină și 100 ml diclormetan, și amestecul de reacție se spală de trei ori cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă peste carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 31 g de compus 1c).

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,98 ppm(s, 3H, H-18); 1,37(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,05(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97 și 6,01 (2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,65(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22(d,J=9Hz, 1H, H-1)

d) 20,20[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)-dienă

La 221 de amoniac lichid se adaugă la -70°C o soluție din 31 g de compus 1 c) într-un amestec din 400 ml tetrahidrofuran și 70 ml tert-butanol. La acest amestec se adaugă treptat sub agitare 16 g de litiu. Se lasă să se încălzescă la -40’C, se picură după 5,5 h 350 ml etanol, se lasă apoi amestecul să se încălzească la temperatura camerei, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Se obțin 23,1 g de compus 1d) cristalin, care se utilizează fără altă purificare în treptele următoare.

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,96 ppm(s, 3H, H-18); 1,33(s, 3H, H-21); 3,55(s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-4,03(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63-4,67(m, 1H, H-2); 5,93 și 6,07(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

e) 14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

O soluție de 2,7 g din compusul 1d) în 30 ml tetrahidrofuran și 150 ml acetonă se tratează cu 7,8 ml acid clorhidric 4-normal. După 2 h, solventul se îndepărtează și reziduul se recristalizează din diizopropileter. Se obțin 1,72 g de compus 1e).

Punct de topire: 139-143’C ¹H-RMN (CDCI3): d=0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18(s, 3H, H-21); 5,88 (lățimea s, 1H, H-4); 6,04(s, 2H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 2. 14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

a) 3-etoxi-14,17-eteno-19-norpregna-3,5-dien-20-onă

La o soluție de 2,02 g de compus descris la punctul 1e) în 80 ml tetrahidrofuran se adaugă sub agitare 6,1 ml etanol, 6,1 ml ortoformiat de trietil și 145 mg acid p-toluen-sulfonic. După 2 h la temperatura camerei se adaugă 2,5 ml trietilamină, se diluează cu soluție de bicarbonat de sodiu și amestecul se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și soluție de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concen trează. Se obțin 3,3 g de compus 2a) sub forma de ulei incolor, care reacționează în treapta următoare, fără altă purificare.

_ 1020

RO 119366 Β1

1025

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionâ

O soluție de 3,3 g de compus descris la 2 a) în 41 ml dioxan și 10 ml apă se tratează cu 16 ml dintr-o soluție de acetat de sodiu 10% și apoi la 0°C sub agitare cu 890 mg de 1,3dibrom-5,5-dimetilhidantoină. După 15min, amestecul de reacție se toarnă pe apă cu gheață și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu și se filtrează într-o suspensie din 2,4 g carbonat de litiu și 3,4 g bromură de litiu în 120 ml dimetilformamidă. Amestecul se încălzește la 150‘C, distilând acetatul de etil. După o oră se lasă să se răcească, se diluează amestecul de reacție cu apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice, cu un amestec din n-hexan și acetat de etil. Se obțin 880 mg de compus 2b).

Punct de topire: 150-152° C [a]D20 = +172,3°(CHCI₃; c=0,510)

Ή-RMN (CDCI₃): d=0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19(s, 2H, H-21); 5,82(lățime s, 1H, H4); 5,92 și 6,04(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,20-6,32(m, 2H.H-6 și H-7)

Exemplul 3. β-metil-l4,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionâ

O suspensie din 1,9 g cupru (l)-iodură în 25 ml dietileter este amestecată la 0°C, picătură cu picătură cu 8,5 ml soluție 1,6-molar de metillitiu în dietileter. După 30 min de agitare la 0°C, se adaugă 40 ml tetrahidrofuran și apoi, la -40°C, se adaugă prin picurare 1,23 ml trifluorură-eterat de bor și apoi o soluție din 340 mg din compusul de la punctul 2b) în 15 ml tetrahidrofuran. Se lasă să se încălzească timp de 4 h la temperatura camerei, se agită încă 72 h și se toarnă amestecul de reacție în 100 ml soluție de clorură de amoniu. Amestecul se extrage de patru ori cu acetat de etil, fazele organice reunite se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. După cromatografiere pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan se obțin 46 mg de compus 3).

Punct de topire: 133-135’C.

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07(d, J=7,5 Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20(s, 3H, H-21); 5,83(lățime s, 1H, H-4); 6,05(s, 2H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 4. 14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) 14,17-eteno-19-norpregna-5(10)-en-3,20-dionă

La o suspensie de 3,0 g din compusul descris la 1d) în 60 ml acetonă se adaugă, prin picurare la temperatura camerei, o soluție de 2,1 g dihidrat de acid oxalic în 30 ml apă. După 2 h se tratează cu 150 ml de soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 1,51 g de compus 4a).

Punct de topire: 96-110°C [a]_D ²⁰ = +231,6°(CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20(s, 3H, H-21); 2,72 și 2,82 (lățimea 2d, J=20 Hz, câte 1H, H-4); 6,04 și 6,10(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

O soluție de 500 mg de compus descris la 4a în 6,5 ml piridină se tratează sub agitare cu 530 mg bromură-perbromură de piridiniu, se agită o oră la temperatura camerei și apoi încă 2 h la 50° C. După răcire amestecul de reacție se înglobează prin agitare în acid clorhidric 6-normal (20 ml) și se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu apă și soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 0,31 g de compus 4bt—

1030

1035

1040

1045

1050

1055

1060

1065

RO 119366 Β1

Punct de topire: 152-158’C [a]_D ²⁰ = -2OO’(CHCI₃, c=0,496) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20(s, 3H, H-21); 5,72(lățime s, 3H, H-4) 6,03(s, 2H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 5. 21 hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 3,3; 20,20-bis[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)enă

La o soluție de 3,2 g din compusul descris la 1e) în 30 ml toluen se adaugă sub agitare 2,08 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diol, 2,7 ml ortoformiat de trimetil și 190 mg de acid ptoluensulfonic. După 2 h se tratează cu 5 ml de trietilamină, se diluează cu acetat de etil, se spală de cinci ori cu apă și o dată cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se crpmatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 3,85 g 5a) sub formă de spumă.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,72, 0,88, 0,94,1,07 și 1,19ppm(5s, 15H, cetal-CH₃și H-18); 1,43(s, 3H, H-21); 3,17-3,78(m, 8H, cetal-OCH₂); 5,88 și 5,95(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

b) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-20-onă

O soluție din 3,85 g din compusul descris la 5a) în 50 ml diclormetan se amestecă cu 11 g gel de silice (0,063-0,2 mm) și 1,1 ml soluție concentrată de acid oxalic și se agită intens timp de 30 min. Se adaugă leșie de sodă caustică 1-normală și 100 ml diclormetan, se agită 5 min, se lasă să decanteze, se filtrează, se spală reziduul cu diclormetan, se spală fazele organice reunite cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 1,93 g de compus 5b) sub formă de spumă.

¹H-RMN (CDCLj): d = 0,85 și 0,88 ppm(2s, 6H, cetal-CH₃); 1,08(s, 3H, H-18); 2,18(s, 3H, H-21); 3,42-3,70(m, 4H, cetal-OCH₂); 5,98 și 6,07(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

c) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)]-21-iod-14,17-eteno-19-nor-pregn-5( 10)-en20-onă

La o soluție de 1,9 ml N-ciclohexilizopropilamină în 10 ml tetrahidrofuran se picură la -40°C, 3,9 ml dintr-o soluție 1,6 molară de n-butillitiu în hexan. După 15 min de agitare, se adaugă prin picurare o soluție de 1,93 g de compus descris la 5b), în 15 ml tetrahidrofuran. După 30 min de agitare la -30’C, soluția se răcește la -50°C și apoi se pompează printr-un furtun deteflon într-o soluție răcită la -50°C din 1,37 g iod în 10 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se încălzește timp de 2 h la temperatura camerei, apoi se toarnă pe soluție de clorură de amoniu și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu soluție de tiosulfat de sodiu concentrată și bicarbonat de sodiu concentrat, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Se obțin 2,6 g din produsul 5c) sub formă de rășină galben deschisă, care se supune reacției în treapta următoare fără altă purificare.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,88 ppm(s, 6H, cetal-CH₃); 1,08(s, 3H, H-18); 3,42-3,70(m, 4H, cetal-OCH₂); 3,90 și 3,99(2d, J=12Hz, câte 1H, H-21); 6,07-6,18(m, 2H, H-17¹ și H-17²).

d) 21-(acetiloxi)-3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)J-14,17-eteno-19-norpregn5( 10)-en-20-onă

O soluție de 2,6 g din substanța descrisă la 5c) în 10 ml dimetilformamidă se tratează cu 4,9 g acetat de potasiu, se răcește 80 min la 80°C; după răcire, se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Se obțin 1,99 g de compus 5d) sub formă de rășină incoloră, care se supune reacției în treapta următoare, fără altă purificare.

RO 119366 Β1 ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,88 ppm(s, 6H, cetal-CH₃); 1,08(s, 3H, H-18): 2,17(s, 3H, acetiloxi-CH₃); 3,42-3,72(m, 4H, cetal-OCH₂); 4,67 și 4,85(2d, J=15Hz, câte 1H, H-21); 5,99 și 6,12(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și 17²)

e) 21-(acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dionă

O soluție de 1,99 g din substanța descrisă la 5d) în 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 100 ml acid acetic 70% și se agită timp de 60 min la temperatura camerei și apoi 60 min la 40°C. Amestecul de reacție se toarnă în apă, se neutralizează cu leșie de hidroxid de sodiu și se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 1,15 g de compus 5e).

Punct de topire: 126-128’C [a]_D ²⁰ = +199,6’(CHCI₃, c=0,500) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,90 ppm(s, 3H, H-18); 2,18(s, 3H, acetiloxi-CH₃); 4,67 și 4,84(2d, J=16Hz, câte 1H, H-21); 6,02 și 6,14(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

f) 21-(acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

O soluție de 500 mg din substanța descrisă la 5e) în 25 ml acetonă se tratează cu acid clorhidric 4-normal soluția fiind de 1 ml, se agită timp de 30 min la temperatura camerei și apoi se concentrează până la sec. Se obțin 500 mg de compus 5f) sub formă de spumă, care se supune reacției în treapta următoare fără purificare.

¹H-RMN (CDCIg): d=0,93 ppm(s, 3H, H-18); 2,18(s, 3H, acetiloxi-CH₃); 4,68 și 4,83(2d, J=16Hz, câte 1H, H-21); 5,86(lățime s, 1H, H-4); 6,02 și 6,10(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

g) 21-hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

O soluție de 500 mg din compusul descris la 5f) în 15 ml metanol se tratează cu

1,8 ml soluție apoasă de carbonat de potasiu 10%, se agită 30 min la temperatura camerei și apoi se toarnă în apă. Se acidulează cu acid clorhidric 1-normal la pH 5, se extrage de trei ori cu acetat de etil, se spală fazele organice reunite cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 282 mg de compus 5g).

Punct de topire: 160-163’C [a]_D ²⁰ = +162,3’(CHCI₃, c=0,510) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,95 ppm(s, 3H, H-18); 3,32(t, J=5Hz, 1H, OH); 4,23 și 4,42(2dd, J=16Hz și 5Hz, câte 1H, H-21); 5,87(lățimea s, 1H, H-4); 5,87 și 6,10(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 6. 21-hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) 21-(acetiloxi)-14,17-eteno-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dionă

540 mg din substanța descrisă la 5e) se aduce în reacție conform metodei descrise în exemplul 4b). Se obțin 292 mg de compus 6a).

Punct de topire: 182-184°C [a]_D ²⁰ = -106,6°(CHCI₃, c=0,495) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,04 ppm(s, 3H, H-18); 2,19(s, 3H, acetiloxi-CH₃); 4,69 și 4,83(2d, J=16Hz, câte 1H, H-21); 5,72(lățime s, 1H, H-4); 6,02 și 6,10(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

b) 21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

270 mg din substanța descrisă la 6a) se aduce în reacție conform metodei descrise în exemplul 5g). Se obțin 159 mg 6b).

Punct de topire: 143-146“C [a]_D ²⁰ = -171,4°(CHCI₃, c=0,505) ¹H-RMN (CDCIj): d=1,04 ppm(s, 3H, H-18); 3,33(lățimea s, 1H, OH); 4,24 și 4,43 (lățimea 2d, J=16Hz, câte 1H, H-21); 5,72(lățimea s, 1H, H-4); 5,95 și 6,10(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²).

1115

1120

1125

1130

1135

1140

1145

1150

1155

1160

RO 119366 Β1

Exemplul 7. 21-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 3-metoxi-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

La o soluție de 1,5 ml diizopropilamină în 15 ml tetrahidrofuran se adaugă, prin picurare la -20‘C, 6,6 ml o soluție 1,6-molară de n-butillitiu în hexan, se agită apoi încă 30 min la 0°C, se picură apoi la -30’C o soluție din 2,4 g din substanța descrisă la 1b) și 0,78 ml de 1,3-dimetilimidazolin-2-onă în 46 ml tetrahidrofuran și se lasă să se agite încă 30 min la -30‘C. Apoi se adaugă prin picurare 0,66 ml iodură de metil și se lasă să se încălzească la 0’C. Se înglobează prin agitare amestecul de reacție în soluție concentrată de clorură de amoniu, se diluează cu apă, se extrage de trei ori cu acetat de etil, se spală fazele organice reunite cu soluție de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cristalizează din diizopropileter. Se obțin 2,12 g de compus 7a).

Punct de topire: 94’C [a]_D ²⁰ = +170,8’(CHCI₃, c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,89 ppm(s, 3H, H-18); 1,08(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 6,05și6,12(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-20-01-3-onă

1,9 g din compusul descris la 7a) se aduce în reacție conform metodei descrise în exemplul 1 d). Produsul brut se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 750 mg de produs intermediar, care se aduc în reacție conform metodei descrise la exemplul 1e). După cromatografie pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan, se obțin 317 mg de compus 7b).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,89(0,92)ppm(s, 3H, H-18); 1,05(1,03)(t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 3,70(dd, J=8 și 3Hz, 1H, H-20); 5,83(5,85) (lățimea s, 1H, H-4); 5,89 și 5,94(5,96 și 6,02) (2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

c) 21-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

La o suspensie de 1,67 g bicromat de piridiniu în 15 ml dimetilformamidă se adaugă sub agitare o soluție de 300 mg de compus descris la 7b) în 40 ml diclormetan. Amestecul se agită o oră la temperatura camerei, apoi se tratează cu 50 ml acetat de etil, se agită încă o oră și apoi se filtrează. Filtratul se spală de cinci ori cu apă și apoi cu o soluție de clorură de sodiu concentrată, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin HPLC. Se obțin 100 mg de compus 7c).

Punct de topire: 140-149“C [a]_D ²⁰= +147,0°(CHCI₃; c=0,510) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,90 ppm(s, 3H, H-18); 1,06(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (lățimea s, 1H, H-4); 6,02(S, 2H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 8. 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-31-metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)trienă

La o soluție de 21,3 g din compusul descris la 7a), în 250 ml toluen se adaugă, la temperatura camerei, sub agitare, 62 ml etilenglicol, 52 ml ortoformiat de trimetil și 1,0 g de acid p-toluen-sulfonic. Se încălzește timp de 8 h la 60°C. După răcire se adaugă 15 ml trietilamină și 250 ml acetat de etil și amestecul se spală de trei ori cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe carbonat de potasiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 27 g de compus 8a), care se utilizează în treapta următoare, fără altă purificare.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,94 ppm(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96(s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,18(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98(s, 2H, H-17¹ și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9, 3Hz, 1H, 1H, H-2); 7,21(d,~JS9Hz, 1H, H-1)

RO 119366 Β1

1215

b) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)dienă g din substanța descrisă la 8a) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 18,9 g de compus 8b) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,93 ppm(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95(s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCH3); 3,95-4,10(m, 4H,20-OCH₂CH₂O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92(s, 2H, H-17¹ și H-17²)

c) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-5( 10)-en-3-onă

O soluție din 18,2 g din substanța descrisă la 8b) în 700 ml tetrahidrofuran se tratează sub agitare cu 250 ml soluție concentrată de clorură de amoniu și cu 18 ml soluție concentrată de acid oxalic și se agită timp de 6 h. Apoi se diluează cu apă și se extrage de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 11,0 g de compus 8c, sub formă de spumă.

[a]_D ²⁰ =+169,6’(CHCI₃; c=0,510) ¹H-RMN (CDCI3): d = 0,92 ppm(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97(s, 3H, H-18); 2,72 și 2,82 (lățimea 2d, J=20Hz, câte 1H, H-4); 3,95-4,12(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-2, H-17¹ și H-17²)

d) 21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă g din substanța descrisă la 8c) se lasă să reacționeze conferiri metodei descrise în exemplul 4b). Se obțin 3,75 g de 8d).

Punct de topire: 145-146‘C [a]_D ²⁰ = -180,Γ(ΟΗΟΙ₃; c=0,510) ¹H-RMN (CDCI3): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s, lat, 3H, H-4); 6,03(s, 2H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 9. 21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11-trien-3,20-dionă

a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)J-21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-5( 10), 9(11)-dien-20-onă

La o soluție de 3,5 g din compusul descris la 8d) în 30 ml diclormetan se adaugă sub agitare 2,87 g 2,2-dimetilpropan-1,3-diol, 1,4 ml ortoformiat de trimetil și 100 mg de acid p-toluensulfonic. După 3 h se diluează cu diclormetan, se spală cu apă și cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 3,84 g de compus 9a) sub formă de spumă.

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,82 și 0,89 ppm(2s, 6H, cetal-CH₃); 1,09(s, 3H, H-18); 1,09(t, J=7, 5Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52(m, 2H, cetal-OCH₂); 3,57-3,68(m, 2H, cetal-OCH₂); 5,455,53(m, 1H, H-11); 6,03 și 6,12(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

b) 21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-5( 10), 9(11 )-dien-3,20-dionă

500 mg din compusul descris la 9a) se dizolvă prin intermediul ultrasunetelor în 25 ml acid acetic 70% și 5 ml tetrahidrofuran și apoi se agită la temperatura ambiantă 4 h. Apoi se neutralizează cu soluție de bicarbonat de sodiu concentrată. Se extrage de trei ori cu acetat de etil, se spală fazele organice reunite cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 480 mg 9b), care se trec în reacția treptei următoare fără altă purificare.

¹H-RMN (CDCI3): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08(t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s lat, 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-11); 6,07 și 6,13(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

1220

1225

1230

1235

1240

1245

1250

1255

RO 119366 Β1

b) 21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4, 9,11-trien-3,20-dionă

480 mg de compus descris la 9b) se dizolvă în 40 ml diclormetan și se tratează cu 600 mg de 2,3-diclor-5,6-dician-p-benzochinonă. Se agită 4 h la temperatura ambiantă, se filtrează, se spală filtratul cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu, soluție concentrată de tiosulfat de sodiu și din nou cu soluție de bicarbonat de sodiu concentrată, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și ciclohexan. Se obțin 206 mg de 9c).

Punct de topire: 117-119’C [a]_D ²⁰ = - 278,8°(CHCI₃; c=0,500)

Ή-RMN (CDCI₃): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J=7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s lat, 3H, H-4); 5,99 și 6,08 (2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,04(d, J=12Hz, 1H, H-11); 6,44(d, J=12Hz, 1H, H-12)

Exemplul 10. 17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 3-metoxi-16-metil-19-norpregna-1,3,5( 10), 14,16-pentaen-20-onă

O suspensie de 15,2 g iodură de cupru (I) în 50 ml dietileter se picură la 0°C peste 90 ml soluție 1,6-molară de metillitiu în dietileter. După 30 min de agitare se adaugă la -70°C sub formă de picături 12 ml trietilamină și apoi 11 ml trimetilclorsilan. Apoi se adaugă, prin picurare, o soluție din 15 g de compus descris la 1a) în 220 ml tetrahidrofuran. Se menține sub agitare încă 2 h la -70°C, se adaugă apoi 100 ml de soluție concentrată de clorură de amoniu, se încălzește la temperatura camerei, se omogenizează cu 400 ml acetat de etil, se filtrează componentele solide și se extrage faza apoasă din nou cu acetat de etil. Fazele organice reunite se spală de patru ori cu soluție semiconcentrată de clorură de amoniu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se dizolvă cu ajutorul ultrasunetelor în 500 ml acetonitril. La soluție se adaugă 10,9 g de acetat de paladiu (I) și se încălzește 20 h la 80*C. După răcire se adaugă 400 ml acetat de etil, se asipiră prin Celite și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și n-hexan. Se obțin 5,03 g de compus 10a).

Punct de topire: 166-167’C [a]_D ²⁰ = +459,2’ (CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI3): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37 și 2,40(2s, 6H 16-CH₃ și H-21); 3,80(s, (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J=2Hz, 1H, H-15); 6,68(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,75(dd, J= 9,3Hz, 1H, H-12); 7,25(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 3-metoxi-17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

5,0 g de compus descris la 10a) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1b). Se obțin 3,38 g de compus 10b) sub formă de spumă.

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74(slat, 17¹-CH3); 2,20(s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67(s lat, H-17²); 6,66(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9,3Hz, 1H, H2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

500 mg din compusul descris la 10b) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1c), 1d) și 1e).

Punct de topire: 137’C [a]_D ²⁰ = +109,6° (CHCI₃; c=0,500) ¹H-RMN (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70(s lat, 17¹-CH₃); 2,16(s, 3H, H-21); 5,58 (s lat, 1H, H-17²); 5,84(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 11. 17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

250 mg de compus descris la 10c) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 2a) și 2b). Se obțin 102 mg de compus 11).

Punct de topire: 132-136°C ¹H-RMN (CDCI3): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69(s lat, 17¹-CH3); 2,17(s, 3H, H-21); 5,47 (s lat, 1H, H-1/²); b;80(s lat, 1H, H-4); 6,17-6,30(m, 2H, H-6 și H-7)

RO 119366 Β1

Exemplul 12. (17¹R)- 17¹-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 3-metoxi-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10)-trien-20-onă

2,75 g din compusul descris la 10b) se dizolvă, într-un vas prevăzut cu agitator vibrator, în 125 ml tetrahidrofuran. Se adaugă 765 mg paladiu pe cărbune activ (10%), se conectează aparatura la o sursă de hidrogen și se agită până la terminarea preluării de hidrogen. După filtrarea soluției peste Celite se concentrează în vid. Se obțin 2,9 g de compus 12a) sub formă de spumă.

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,88(0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J=7,5 Hz, 3H, 17¹CH3); 2,08(2m11)(s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1) (semnale ale diastereomerului 2 în paranteze)

1))(17^)- 17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3,20-dionă

2,9 g din compusul descris la 12a) se lasă să reacționeze conform metodelor descrise în exemplele 1c) 1d) și 8c). Se obțin 209 mg de compus 12b), 310 mg din cei din epimeri C-17¹ ale 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)en3,20-dionei, precum și 1,36 ale celor doi epimeri ai 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-17¹-metil14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-onă.

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J=7,5 Hz, 3H, 17¹-CH3); 2,06(s, 3H, H-21)

c) (17¹R)- 17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

190 mg de compus 12b reacționează conform metodelor descrise în exemplul 1e). Se obțin 105 mg 12c).

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05(d, J=7,5 Hz, 3H, 17¹-CH3); 2,07(s, 3H, H-21); 5,81 (lățime s, 1H, H-4)

Exemplul 13. (17¹S)- 17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

300 mg din amestecul descris la 12b) din ambii epimeri c-17¹ ai 20,20-(1,2-etandilbis(oxi)]-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-onei și (17¹S)-17¹-metil-14,17-etano19-norpregn-5(10)en-3,20-dionei reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 77 mg de compus 12c) și 122 mg de compus 13).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,68 ppm(dd, J=6Hz și 13Hz, 1H, H-17²); 0,92(s, 3H, H-18);

0,96(d, J=7,5Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,08(s, 3H, H-21); 5,82(s lat, 1H, H-4)

Exemplele 14 și 15.

14: (17¹R)~17¹-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

15: (17¹S)~ 17¹-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

1,30 g din amestecul descris la 12b) din ambii epimeri C-17¹ ai 20,20-(1,2etandiilbis(oxi)]-17¹-metil-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-en-3-onei reacționează conform metodelor descrise în exemplele 4b) și 1e).

Se obțin 200 mg de compus 14) și 120 mg de compus 15).

14) : ¹H-RMN (CDCI3): d = 1,04 ppm(s, 3H, H-18); 1,06(d, J=7,5Hz, 3H, 17¹-CH3); 2,07(s, 3H, H-21); 5,65(s lat, 1H, H-4)

15) : ¹H-RMN (CDCI3): d = 0,76 ppm(dd, J=5Hzși 12Hz, 1H, H-17²); 0,95(d, J=7,5Hz, 3H, 17¹-CH3); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09(s, 3H, H-21); 5,66(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 16. 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) 3-metoxi-16a-fenilsulfonil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

Un amestec din 14,7 g din substanța descrisă la 1a) și 24,0 g fenilvinilsulfonă se încălzește în 100 ml benzen 10 zile la 155°C. După răcire, amestecul de reacție se concentrează și reziduul se cromatografiază pe gel de silice mai întâi cu diclormetan și apoi cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 14,9 g 16a).

1305

1310

1315

1320

1325

1330

1335

1340

1345

1350

RO 119366 Β1

Punct de topire: 178-179’C ¹H-RMN (CDCI3): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30(s, 3H, H-21); 3,77(s, 3H, 3-OCH3); 4,58(dd, J=8,4Hz, 1H, H-16); 6,48 și 6,50(2d, J=5Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,18(d, J=9Hz, 1H, H-1); 7,52-7,87(m, 5H, SO2C₆H_s)

b) 3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-0l

120 g nichel Raney umezit cu apă se spală de mai multe ori cu etanol și în cele din urmă se suspendă în 900 ml etanol. La această suspensie se adaugă substanța descrisă la 16a) și se încălzește la reflux timp de 16 h. După răcire se decantează de nichelul Raney, se mai spală mai multe ori cu etanol și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și ciclohexan. Se obțin 1,40 g de 3-metoxi-14,17etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă cu un punct de topire de 140-142'C și 2,70 g de 16b).

Punct de topire: 90 - 100’C ¹H-RMN (CDCI₃): δ = 0,88 și 0,92 ppm(2s, 3H, H-18); 1,12 și 1,18(2s, J=6Hz, 3H, H21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,95(q, J=6Hz, 1H, H-20); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-0l

5,50 g din compusul descris la 16b) se lasă să reacționeze conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 5,50 g de compus 16c).

¹H-RMN (CDCI₃): δ = 0,87 și 0,90 ppm(2s, 3H, H-18); 1,10 și 1,16 (2d, J=6Hz, 3H, H-21); 3,55(s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98(m, 1H, H-20); 4,65(m, 1H, H-2) ' ’

d) 14,17-etano-19-norpregn-5( 10)-en-20-0l-3-onă

1,70 g din compusul descris la 16c) reacționează conform metodei descrise în exemplul 4a). Se obțin 0,80 g de compus 16d).

Punct de topire: 103-117’C ¹H-RMN (CDCI₃): δ = 0,87 și 0,90 ppm(2s, 3H, H-18); 1,11 și 1,16(2d, J=6Hz, 3H, H21); 2,69 și 2,78(2d, J=20 Hz, câte 1H, H-4); 3,85-3,98(m, 1H, H-20)

e) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-20-0l-3-onă

La o soluție de 0,16 ml brom în 10 ml piridină se adaugă prin picurare sub răcire cu gheață și agitare o soluție de 0,80 g din compusul descris la 16d) în 10 ml piridină. După 3 h amestecul de reacție se toarnă în acid clorhidric 2-normal și se reglează la o valoare pH între 4 și 5. Se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 0,22 g de 16e).

’H-RMN (CDCI₃): δ = 0,01 și 1,07 ppm(2s, 3H, H-18); 1,12 și 1,15 (2d, J=6Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00(m, 1H, H-20); 5,67(s lat, 1H, H-4)

f) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

La o o soluție de 220 mg a compusului descris la 16e) în 20 ml diclormetan se adaugă sub răcire cu gheață 360 mg de clorocromat de piridiniu.

Amestecul se agită 2 h la temperatura ambiantă și apoi se filtrează. Filtratul se concentrează și se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 130 mg de compus 16f) sub formă de spumă.

[a]_D ²⁰ = -255,3° (CHCI₃, c=0,600) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,04 ppm(s, 3H, H-18); 2,12(s, 3H, H-21); 5,67(s lat, 3H, H-4) Exemplul 17. 14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

a) 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

5,50 g din compusul descris· la 16c) reacționează conform metodelor indicate în exemplele 1e) și 16f). Se obțin 2,80 g de compus 17a).

RO 119366 Β1

Punct de topire: 140-145’C [a]_D ²⁰ = +67,6’ (CHCI₃, c=0,550) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,94 ppm(s, 3H, H-18); 2,10(s, 3H, H-21); 5,83(s lat, 1H, H-4) b) 14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

326 mg din compusul descris la 17a) reacționează conform metodelor indicate în exemplele 2a) și 2b). Se obțin 160 mg 17c).

Punct de topire: 126-132’C [a]_D ²⁰ = +31,8’ (CHCI₃, c=0,575) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,96 ppm(s, 2H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78(s lat, 1H, H-4); 6,14-6,23(m, 2H, H-6 și H-7)

Exemplul 18. 21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 1-metoxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

133 g din compusul descris la 1b) se dizolvă într-un vas prevăzut cu agitare în 21 de acetat de etil. Se adaugă 13 g de paladiu pe cărbune activ (10%), se conectează instalația la o sursă de hidrogen și se menține sub agitare până la terminarea preluării de hidrogen. După filtrarea soluției pe Celite se concentrează. După cristalizare din acetat de etil se obțin 129 g de compus 18a).

Punct de topire: 146-147’C [a]_D ²⁰ = +66,7’ (CHCI₃; c=0,490) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,90 ppm(s, 3H, H-18); 2,23(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH_3i); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 3-metoxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

5,00 g din compusul descris la 18a) reacționează conform metodei indicate în exemplul 7a). Se obțin 4,4 g de compus 18b) sub formă de spumă.

[a]_D ²⁰ = +71,3’ (CHCI₃; c=0,545) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,89 ppm(s, 3H, H-18); 1,03(t, J=7Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50(m, 2H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 3-metoxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-dien-20-0l

2,70 g din compusul descris la 18b) se aduc în reacție conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 1,75 g de compus 18c).

Punct de topire: 137-143°C ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,86 ppm(s, 3H, H-18); 0,98(t, J=7Hz, 3H, H-22); 3,55(s, 3H, 3-OCH₃); 4,66(s lat, 1H, H-2)

d) 21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-enă-20-0l-3-onă

356 mg din compusul descris la 18c) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 300 mg de 18d).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,91 ppm(s, 3H, H-18); 0,98(t, J=7Hz, 3H, H-22); 3,55-3,63(m, 1H, H-20); 5,81 (s lat, 1H, H-4)

e) 21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

300 mg din compusul descris la 18d) reacționează conform metodei date în exemplul 14f). Se obțin 200 mg de compus 18e).

Punct de topire: 123-128’C [a]_D ²⁰ = +63,8’ (CHCI₃; c=0,525) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,93 ppm(s, 3H, H-18); 1,00(t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,82(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 19. 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

770 mg din compusul descris la 18c) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 4a), 4b) și 16f). Se obțin 170 mg de compus 19).

Punct de topire: 130°C [a]_D ²⁰ = -251,2’ (CHCI₃; c=0,470) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,02 ppm(t, J=7Hz, H-22); 1,05(s, 3H, H-18); 5,68(s lat, 1H,

1405

1410

1415

1420

1425

1430

1435

1440

1445

H-4)

1450

RO 119366 Β1

Exemplul 20. 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

370 mg din compusul descris la 18d) reacționează conform metodelor date în exemplele 2a), 2b) și 16f). Se obțin 120 mg de compus 20).

Punct de topire: 155-158’C [a]_D ²⁰ = +20,0’ (CHCI₃; c=0,490) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,96 ppm(s, 3H, H-18); 1,02(t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,78(s lat, 1H, H-4); 6,15-6,23(m, 2H, H-6 și H-7)

Exemplul 21. 21,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) 3,3-[2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)]-21 -metil· 14,17-etano-19-norpregna-5(10), 9(11 )-dienă-20-onă

18,3 g din compusul descris la 18c se aduc în reacție conform metodelor descrise la 4a), 4b), 9a) și 7c). Se obțin 1,0 g de compus 21a).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,85 și 0,90 ppm(2s, 6H, cetal-CH₃); 1,03(t, J=7Hz, 3H, H-22); 1,09(s_; 3H, H-18); 3,42-3,52(m, 2H, cetal-OCH₂); 3,57-3,68(m, 2H, cetal-OCH₂); 5,505,55(m, 1H, H-11);

b) 21,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

210 mg din compusul descris la 21a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 7a) și 1e). Se obțin 108 mg de compus 21b).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,01 ppm(d, J=6Hz, 6H, H-22, H-22'); 1,05(s, 3H, H-18); 5,68(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 22. 6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

a) 6-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

6,10 g din compusul descris la 17a) se transformă conform metodei descrise în exemplul 2a) în dienoleterul corespunzător, care este preluat drept produs brut în 60 ml dimetilformamidă și se tratează la 0°C cu o soluție de 5,2 ml oxiclorură de fosfor în 30 ml dimetilformamidă. După o oră amestecul de reacție se picură în soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 5,27 g din compusul de 6-formil ca produs brut, care se dizolvă în 14 ml etanol și 28 ml dimetilformamidă și se tratează în porțiuni cu 0,66 g borhidrură de sodiu. După o oră se adaugă prin picurare 7,5 ml acid sulfuric 2-normal. După 15 min amestecul de reacție se diluează cu 120 ml apă, se neutralizează cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă, cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 4,31 de compus 22a) ca produs brut.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,93 ppm(s, 3H, H-18); 2,12(s, 3H, H-21); 4,94 și 5,18 (lățime 2s, câte 1H, 6 - =CH₂, 6,11 (lățime s, 1H, H-4)

b) 6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

1,05 g paladiu pe cărbune (5%) se încălzesc la reflux în 50 ml metanol timp de 39 min, și apoi se tratează cu o soluție de 2,15 g din compusul descris la 22a) în 90 ml metanol și se încălzește 90 min la reflux. Catalizatorul se filtrează și după concentrare reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 88 mg de compus 22b).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,95 ppm(s, 3H, H-18); 1,83 (s lat, 1H, 6-CH₃); 2,12(s, 2H, H21); 5,93 și 5,99 (2s lat, 2H, H-4 și H-7)

Exemplul 23. 6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

O soluție de 2,15 g din compusul descris la 22a) în 30 ml etanol se tratează cu 3 ml ciclohexan și 0,25 g de paladiu pe cărbune (10%) și se încălzește 75 min la reflux. Catalizatorul se filtrează și după concentrare reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 140 mg de compus 23).

¹H-RMN (CDCI3): d = 0,95 ppm(s, 3H, H-18); 1,12(d, J=7Hz, 3H, 6-CH₃); 2,12(s, 3H? H-21); 5,86(s lat, 1H, H-4)

RO 119366 Β1

Exemplul 24. 21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

4,9 g din compusul descris la 17a) se aduc în reacție conform metodelor indicate în exemplele 9a), 5c), 5d), 1e) și 5g). Se obțin 253 mg de compus 24).

[a]_D ²⁰ = +65,9’ (CHCI₃; c=0,525) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,95 ppm(s, 3H, H-18); 3,35(t, J=5Hz, 1H, 21-OH), 4,24 și 4,27 (2d, J=5Hz câte 1H, H-21); 5,72(s, lat, 1H, H-4)

Exemplul 25. 21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

805 mg din compusul descris la 16f reacționează conform metodelor descrise în exemplele 9a), 5c), 5d), 1e) și 5g). Se obțin 110 mg 25).

[a]_D ²⁰ = 232,8’(CHCI₃; c=0,500) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,04 ppm(s, 3H, H-18); 3,32(t, J=5Hz, 1H, 21-OH), 4,23 și 4,27(2d, J=5Hz, câte 1H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4)

Exemplele 26 și 27

26: (21R)-21 -hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă 27: (21 S)-21 -hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă 2,00 g din compusul descris la 21a) reacționează conform metodelor indicate în exemplele 5c), 5d), 1e) și 5g). Se obțin 640 mg de amestec de epimeri, care se separă prin cromătografie pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan în 210 mg de compus 26) și 230 mg de compus 27).

26: [a]_D ²⁰ = -1,6’(CHCI₃; c=0,495) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,03 ppm(s, 3H, H-18); 1,32(d, J=6Hz, 3H, H-22), 3,60(d, J=6Hz, 1H, 21-OH), 4,37-4,46(m, 1H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4)

27: [a]_D ²⁰ = -1,0’(CHCI₃; c=0,475) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,07 ppm(s, 3H, H-18); 1,29(d, J=6Hz, 3H, H-22), 3,40(d, J=7Hz, 1H, 21-OH), 4,33-4,44(m, 1H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 28. 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 3-metoxi-20-oxo-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-trien-16-a-ester metilic al acidului carboxilic

19,4 g din compusul descris în exemplul 1 a), 37 ml metilester de acid acrilic proaspăt distilat și 200 mg hidrochinonă se lasă într-un tub închis 7 zile la 120‘C. După răcirea și distilarea tuturor componentelor volatile la presiune scăzută, reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 21,0 g de 28a).

Punct de topire: 145-146’C [aJo²⁰ = +216,4’(CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,96 ppm(s, 3H, H-18); 2,29(s, 3H, H-21); 3,60(s, 3H, CO₂CH₃); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,84(dd, J=9,5 și 4,5 Hz, H-16); 6,15 și 6,27(2d, J=6Hz câte 1 Η, H-17¹și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,19(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien16a-metilester al acidului carboxilic

20,8 g din compusul descris la 28a) reacționează conform metodei indicate în exemplul 1c). Se obțin 17,0 g de compus 20b).

Punct de topire: 128-130’C [a]_D ²⁰ = +141,2’(CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,03 ppm(s, 3H, H-18); 1,32(s, 3H, H-21); 3,38(dd, J=9,5 și 4,5Hz, 1H, H-16); 3,60(s, 3H, CO₂CH₃); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,14(m, 4H, 20OCH₂CH₂O-); 6,00 și 6,23(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4=;

6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1)

1505

1510

1515

1520

1525

1530

1535

1540

1545

RO 119366 Β1

c) 20,20-( 1,2-etandiilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(1O)-trien-16&-metanol

O soluție de 8,2 g de compus descris la 28b) în 150 ml tetrahidrofuran se picură întro suspensie răcită la 0°C de 2,84 g hidrură de litiu-aluminiu în 100 ml tetrahidrofuran. După 2 h de agitare la temperatura camerei se tratează încet cu 5 ml apă. După alte 2 h se filtrează peste Celite, se spală cu diclormetan, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Se obțin 7,1 g de compus 20c. Pentru scopuri analitice se cristalizează o probă din pentan.

Punct de topire: 162-164’C [a]_D ²⁰ = +104,2°(CHCI₃; c=0,520) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,05ppm(s, 3H, H-18); 1,48(s, 3H, H-21); 3,18-3,44(m, 2H, 16CH₂OH); 3,77(s, 3H, 3-OH₃);4,01-4,12(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95și6,04(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=î și 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-tnen16cr-metanol

7.8 g din compusul descris la 28c reacționează conform metodei indicate în exemplul 16a). Se obțin 7,4 g de compus 28d).

Punct de topire: 190-193’C [a]_D ²⁰ = +5,5’(CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,05 ppm(s, 3H, H-18); 1,43(s, 3H, H-21); 3,54(m, 1H, 16CH₂OH); 3,78(s, 3H, 3-OH₃); 3,69-4,10(m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- și 16-CH₂OH ); 6,62(2d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,70(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21(d, J=9Hz, 1H, H-1)

e) 16a-(brommetil)-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10)-trien

6.8 g din compusul descris la 28d), 7,2 g tetrabrommetan și 5,7 g trifenilfosfină se agită în 250 ml diclormetan 16 h la temperatura camerei. După concentrare se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 2,2 g de compus 28e).

Punct de topire: 176-177°C [a]_D ²⁰ = -21,7’(CHCI₃; c=0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,02 ppm(s, 3H, H-18); (s, 3H, H-21); 3,34(dd, J=10 și 12Hz, 16-CH₂Br); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06(m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- și 16-CH₂Br); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4 ); 6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1);

f) 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)dienă

1,78 g din compusul descris la 28e reacționează conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 1,1 g de compus 20f).

Punct de topire: 174-178°C [a]_D ²⁰ = +41,4‘(CHCI₃; c=0,50) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,99 ppm(s, 3H, H-18); 1,06(d, J=7Hz, 16-CH₃); 1,25(s, 3H, H21); 3,56(s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64(m, 1H, H-2) '

g) 16cr-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

1,05 g din compusul descris la 28f) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 0,7 g de compus 28g).

Punct de topire: 172-173’C [a]_D ²⁰ = +52,7°(CHCI₃; c=0,485) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,96 ppm(s, 3H, H-18); 0,96(d, J=7Hz, 16-CH₃); 2,09(s, 3H, H21); 5,81 (t, J=1Hz, H-4)

Exemplul 29. 16cr-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5, (lO)-trien-aacarbaldedehidâ

2,7 g din compusul descris la 28d) reacționează conform metodei indicate în exemplul 7c). Se obțin 2,4 g de compus 29a).

¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,02 ppm(s, 3H, H-18); 1,34(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,16(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz,1H, H-2); 7,20(d, J~9Hz, 1H, H-1); 9,88(d, J=2Hz, CHO)

RO 119366 Β1

1600

b) 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-16a-etenil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (1O)-trienă

10,7 g de bromură de metiltrifenilfosfoniu se suspendă în 70 ml de tetrahidrofuran și se picură la 0°C în 18 ml soluție 1,6 molară de /7-butillitiu în hexan. După 20 de min de agitare la O’C și agitare 1 h la temperatura ambiantă, se adaugă, prin picurare 2,6 g din compusul descris la 29a) în 40 ml tetrahidrofuran. După 2 h se filtrează pentru separarea de componentele solide și se concentrează. Reziduul se împarte între apă și acetat de etil, faza organică se spală cu soluție concentrată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. După cromatografie pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan se obțin 1,6 g de 29b).

[a]_D ²⁰ = +13,7’(CHCI₃; c=0,510) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,03 ppm(s, 3H, H-18); 1,38(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-4,03(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08(m, 2H, vinil-CH₂); 6,02-6,17(m, 1H, vinil-C H); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-16a-etil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10)trienă

1,0 g de compus descris la 29b) reacționează conform metodei indicate în exemplul 16a). Se obțin 1,0 g de compus 29c.

Ή-RMN (CDCI₃): d = 0,91 ppm(t, J=7Hz, 3H, 16-etil-CH₃); 1,00(s, 3H, H-18); 1,30(s, 3H, H-21); 3,77(s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4);

6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 29,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-16a-etil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)dienă

1,0 g din compusul descris la 29c) reacționează conform metodei indicate în exemplul 1d). Se obțin 1,07 g de compus 29d), care reaționează mai departe, ca produs brut.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 3,54 ppm(s, 3H, 3-OCH₃); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63(m, 1H, H-2)

e) 16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

0,97 g din compusul descris la 29d) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). După cromatografiere pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan, se obțin 0,56 g de compus 29e), care cristalizează din diizopropileter.

Punct de topire: 145-147°C [a]_D ²⁰ = +42,9’(CHCI₃; c=0,515) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,96 ppm(t, J=7Hz, 3H, 16-etil-CH₃); 0,96(s, 3H, H-18); 2,10(s, 3H, H-21); 5,81(t, J=1Hz, 1H, H-4)

Exemplul 30. 16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)J-16a-etenil-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)dienă

0,5 g din compusul descris la 29b) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 0,5 g de compus 30a), care se prelucrează mai departe fără purificare.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,02 ppm(s, 3H, H-18); 1,23(s, 3H, H-21); 3,56(s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,02(m, 4H, 20-OCH₂CH₂-); 4,64(m, 1H, H-2); 4,93-5,07(m, 2H, vinil-CH₂); 6,08(m, 1H, vinil-CH)

b) 16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

0,49 g de compus 30a) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). După cromatografiere pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan se obțin 0,27 g de compus 30b).

Punct de topire: 17ΓΟ [a]_D ²⁰ = +26,7°(CHCI₃; c= 0,515) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,00 ppm(s, 3H, H-18); 2,U8(s, 3H, H-21); 5,03-5,13(m, 2H, vinil-CH₂); 5,72-5,87(m, 2H, vinil-CH și H-4)

1605

1610

1615

1620

1625

1630

1635

1640

1645

RO 119366 Β1

Exemplul 31. 16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (1O)-trienă

27,86 g din compusul descris la 29a) se dizolvă în 268 ml tetrahidrofuran și se tratează la O’C cu 26,6 g de hexametildisilazidă de potasiu. După 1 h se adaugă prin picurare 17,8 ml fluorură de nonaflil (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutansulfonilfluorid). După 3 h de agitare la temperatura ambiantă se repartizează între apă și acetat de etil și faza organică se spală cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și cu soluție de sare de bucătărie. După uscarea fazei organice pe sulfat de sodiu, se filtrează, se concentrează și reziduul se preia în 546 ml dimetilformamidă. După adăugarea a 111,5 ml de trietilamină, 2,0 g b/s-(trifenilfosfin)-clorură de paladiu (II) și 19,5 ml de acid formic se încălzește 7 h la 80’C și apoi se lasă peste noapte la temperatura ambiantă. După repartizarea între acetat de etil și apă, faza organică se spală cu soluție concentrată de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 5,33 g de compus 31a).

[a]_D ²⁰ = +21,1 °(CHCI₃; c= 0,530) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,99 ppm(s, 3H, H-18); 1,44(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-4,07(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,90 ppm(s, lat, 1H, 16-metilen); 5,15(s, lat, 1H, 16metilen), 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,23(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

510 mg din compusul descris la 31a) se lasă să reacționeze conform metodelor descrise în exemplele 1d) și 1e). Se obțin 440 mg 31b), care se recristajizează din diizopropileter.

¹H-RMN (CDCI₃): d = 1,09 ppm(s, 3H, H-18); 2,22(s, 3H, H-21); 4,83(s lat, 1H,16metilen); 4,90(s lat, 1H, 16-metilen); 5,82(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 32. 16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4,9-dien-3,20-dionă

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-16-metilen-14,17-etano-19-nopregn-5( 10)-en-3-onă

6.8 g din compusul descris la 31a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1d) și 8c). După cromatografie pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan se obțin 4,9 g 32a). în afară de acestea se obțin 600 mg de 20,20-(1,2etandiilbis(oxi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-onă.

¹H-RMN (CDCI₃): pentru compusul 32a): d = 0,98 ppm(s, 3H, H-18); 1,41(s, 3H, H21); 2,68 și 2,78(2d lat, J=20 Hz, câte 1H, H-4); 3,84-4,05(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89(s lat, 1H, 16-metilen); 5,12(s lat, 1H, 16-metilen) ¹H-RMN (CDCI₃): pentru 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-16-metilen-14,17-etano-19norpregn-4-en-3-onă: d=1,00 ppm(s, 3H, H-18); 1,42(s, 3H, H-21); 3,84-4,04(m,4H, 20OCH₂CH₂O-); 4,88(s lat, 1H, 16-metilen); 5,13(s lat, 1H, 16-metilen); 5,82(s lat, 1H, H-4)

b) 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

4.9 g din compusul descris la 32a) se lasă să reacționeze conform metodelor descrise în exemplele 4b) și 1e). După cromatografie pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan și recristalizarea produsului din diizopropileter se obțin 1,52 g de compus 32b).

Punct de topire: 141 °C (descompunere) [a]_D ²⁰ = -358,8°(CHCI₃; c=0,515) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,19 ppm(s, 3H, H-18), 2,22(s, 3H, H-21); 4,84(s lat, 1H,16metilen); 4,90(s lat, 1H, 16-metilen); 5,68(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 33. 16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

600 mg 20,20-(1,2-etand iilbis(oxi)]-16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-onă din exemplul 32a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 2a), 2b) și 1e). După cromatografie pe gel de silice cu un amestec acetat de etil și hexan și recristalizarea produsului din diizopropileter se obțin 70 mg de compus 33.

¹H-RMN (CDCI3): d=1,10 ppm(s, 3H, H-18), 2,21(s, 3H, H-21); 4,86(s lat, 1H.16metilen); 4,92(s lat, 1H, 16-metilen); 5,78(s lat, 1H, H-4); 6,10-6,26(m, 2H, H-6 și H-7).

RO 119366 Β1

Exemplul 34. 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-16a-[[(metilsulfonil)oxi]-metilJ-14,17-etano-19norpregna-1,3,5(10)-trienă

11,7 g din compusul descris la 28b) dizolvat într-un amestec de 15 ml piridină și 110 ml diclormetan, se tratează la O’C încet cu 4,7 ml de clorură a acidului metansulfonic. După 24 h la temperatura camerei se tratează cu o soluție concentrată, rece ca gheața de bicarbonat de sodiu. Faza organică se spală de trei ori cu soluție concentrată, rece ca gheața de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează. Toate componentele volatile se îndepărtează sub presiune scăzută. Se obțin 14,3 g de compus 34a), care se utilizează în continuare în reacție, fără purificare.

¹H-RMN (CDCI₃): d=1,11 ppm(s, 3H, H-18), 1,31(s, 3H, H-21); 3,02(s, 3H,SO₂CH₃); 3,68(s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06(m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-), 4,12(dd, J=9 și 10Hz, 1H, 16-CH₂); 4,80(dd, J=4 și 10 Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J=9 și 3Hz și 1H, H2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi- 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10)-trienă

14,3 g din compusul descris la 34a) se suspendă în 20 ml tetrahidrofuran și se tratează cu 150 ml dintr-o soluție molară de borhidrură de trietillitiu în tetrahidrofuran. După încălzire 5,5 h sub argon se lasă la temperatura camerei și se repartizează între acetat de etil și soluție concentrată de clorură de amoniu. Faza organică se spală cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. După cromatografiere pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan, se obțin 6,0 g de compus 34b).

Punct de topire: 132-134’C ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,01 ppm(s, 3H, H-18), 1,19(d, J=7, 5Hz, 16-CH₃); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,04(m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4);

6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 3-metoxi-16- a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10)-trien-20-onă

5,96 g din compusul descris la 34b) reacționează conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 5,58 g de 34c) ca produs brut.

Punct de topire: 115-116°C [a]_D ²⁰ = +51,3’(CHCI₃; c= 0,530) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,93 ppm(s, 3H, H-18), 0,99(d, J=7, 5Hz, 16-CH₃); 2,11(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 6,62(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 3-metoxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ei-0l

5,53 g din compusul descris la 34c) se dizolvă într-un amestec de 90 ml metanol și 130 ml diclormetan și se tratează în porțiuni cu 2,37 g borohidrură de sodiu. După 2 h la temperatura camerei se tratează cu apă, se acidulează cu acid clorhidric 2-normal și faza de apă se extrage de două ori cu diclormetan. După spălarea fazei organice cu apă, soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și soluție concentrată de sare de bucătărie se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. După cromatografiere pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan, se obțin 4,28 g de compus 34d).

Ή-RMN (CDCI₃): d= 0,98 ppm(s, 3H, H-18), 1,04(1,13)(d, J=7,5 Hz, 16-CH₃); 1,24(1,22) (d, J=6,5Hz, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-3,98(m, 1H, H-20); 6,62 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21(d, J=9Hz, 1H, H-1) (semnale ale celui de al 2-lea diastereomer în paranteze)

e) 3-metoxi- 16cr-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5-( 10)-dien-20- ei-0i

4,26 g din compusul descris la 34d se aduc în reacție conform metodei descrise în exemplul 1d). Se obțin 4,45 g de compus 34e ca produs brut.

1700

1705

1710

1715

1720

1725

1730

1735

1740

1745

RO 119366 Β1 ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,94 ppm(s, 3H, H-18), 1,02(d, J=7,5 Hz, 16-CH₃); 1,20 (d J=6,5Hz, 3H, H-21); 3,53(s, 3H, 3-OCH₃); 3,84-3,96(m, 1H, H-20); 4,64 (s lat, 1H, H-2); (datele RMN sunt numai pentru diastereomerul principal)

f) 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă g din compusul descris la 34e) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1e), 2a), 2b) și 7c). Se obțin 446 mg de compus 34f).

Punct de topire: 165’C [a]_D ²⁰ = +16,4’(CHCI₃; c= 0,525) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,98 ppm(s, 3H, H-18), 1,00(d, J=7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78(s lat, 1H, H-4); 6,08-6,22(m, 2H, H-6 și H-7)

Exemplul 35. 16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

2,5 g din compusul descris la 34e) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 4a), 4b) și 7c). Se obțin 410 mg de compus 35.

Punct de topire: 125’- 126’C [a]_D ²⁰ = -300,7’(CHCI₃; c= 0,530) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,98 (d, J=7, 5Hz, 3H, 16-CH₃); 1,07ppm(s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4);

Exemplul 36. 16a-21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

3,2 g din compuși descris la 34e) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 4a), 4b), 9a), 7c), 7a) și 1e). Se obțin 308 mg 36).

[a]_D ²⁰ = -274,3‘(CHCI₃; c= 0,535) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,99 (d, J=7,5Hz, 3H, 16-CH₃); 1,04(t, J=7Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69(s lat, 1H, H-4);

Exemplul 37. 21-hidrOxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

1,25 g din compusul descris la 34e) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1e), 9a), 7c), 5c), 5d), 1e) și 5g). Se obțin 73 mg de 37).

[a]_D ²⁰ = +56,4’(CHCI₃; c= 0,250) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,97 (d, J=7, 5Hz, 3H, 16-CH₃); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22(s lat, 2H, H-21); 5,82(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 38. 17²-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 17a-etinil-3-metoxi-15-metilestra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-beta-OI

Se introduce, la 0'C, timp de 30 min, acetilenă, în 500 ml tetrahidrofuran. Apoi se adaugă prin picurare 230 ml dintr-o soluție 1,6 molară de n-butillitiu în hexan. După alte 30 min, se adaugă prin picurare o soluție de 12,1 g de 3-metoxi-15-metil-estra-1,3,5(10), 15tetraen-17-onă, conform DE 4326240 A1, în 250 ml tetrahidrofuran. După 30 min se repartizează între o soluție semisaturată de sare de bucătărie și acetat de etil, faza organică se spală cu soluție semisaturată și saturată de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. în acest timp are loc o cristalizare. Se obțin în total 12,12 g de compus 38a).

[a]_D ²⁰ = -191,4’(CHCI₃; c= 0,500) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s lat, 3H, 15-CH₃); 2,66(s, 1H, 17etinil); 3,79(s 3H, 3-OCH₃); 5,40(s lat, 1H, H-16); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 3-metoxi-17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă

12,10 g din compusul descris la 38a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1a) și 1b). Se obțin 8,95 g de compus 38b).

Punct de topire: 123,5-125°C [a]_D ²⁰ = -207,5°(CHCI₃; c= 0,520) ¹H-RMN (CDCI3): d= 0,86 ppm(s, 3H, H-18); 1,88 (s lat, 3H, 17²-CH3); 2,21 (s, 3H, H21); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 5,66(s lat, 1H, H-17¹); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,22(d, J=9Hz, 1H, H-1)

RO 119366 Β1

1800

c) 20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)-3-metoxi-17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(10)dienă

1,50 g din compusul descris la 38b) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1c) și 1d). Se obțin 1,65 g de 38c) brut.

Ή-RMN (CDCI₃): d= 0,92 ppm(s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80(s lat, 3H, 17²CH₃); 3,56(s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O); 4,65(s lat, 1H, H-2); 5,53(s lat, 1H, H-17¹)

d) 17²-metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

270 mg din compusul descris la 38c) reacționează conform metodelor descrise în exemplul 1e). Se obțin după HPLC 126 mg de 38 d).

¹H-RMN (CDCI3): d= 0,90 ppm(s, 3H, H-18); 1,82 (s lat, 3H, 17²-CH3); 2,18(s, 3H, H-21); 5,63(s lat, 1H, H-17¹); 5,85(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 39. 17²-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

1,41 g din compusul descris la 38c) reacționează după metodele descrise în exemplele 4a) și 4b). Se obțin după HPLC 178 mg de 39).

[a]_D ²⁰ = -306,2°(CHCI₃; c= 0,510) ¹H-RMN (CDCI3): d= 0,98 ppm(s, 3H, H-18); 1,73(s lat, 3H, 17²-CH3); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,67 și 5,73(s lat, câte 1H, H-4) și H-17¹⁷

Exemplul 40. (17²-R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) (17²R)-3-metoxi-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5-(10)-trien-20-onă g din compusul descris la 38b) reacționează conform metodei descrise în exmeplul 12a). Se obțin 6,97 g de compus 40a)

Punct de topire: 107,5-109,5’C ¹H-RMN (CDCI3): d= 0,94 ppm(s, 3H, H-18); 1,07(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,11(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,23(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 17²R-20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-2,5 (10)-dienă

3,5 g din compusul descris la 40a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1c) și 1d). Se obțin 4,0 g de 40b) brut, care reacționează mai departe, fără purificare.

¹H-RMN (CDCI3): d= 0,99 ppm(s, 3H, H-18); 0,99(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55(s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,00(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64(s lat, 1H, H-2)

c) (17²-R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

0,27 g din compusul descris la 40b) reacționează conform metodei descrise la exemplul 1e). Se obțin 0,14 g de compus 40c).

¹H-RMN (CDCI3): d= 0,95 ppm(s, 3H, H-18); 1,05(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s lat, 1H, H-4)

Exemplul 41. (17²R)~ 17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

1,1 g din compusul descris la 40b) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1e), 2a) și 2b). Se obțin 0,21 g de compus 41.

[a]_D ²⁰ = +117,3°(CHCI₃; c= 0,450) ¹H-RMN (CDCI3): d= 0,98 ppm(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 0,99(s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4); 6,11-6,27(m, 2H, H-6 și H-7)

Exemplul 42. (17²R)-17²-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

1,4 g din compusul descris la 40b) se supune reacției conform metodelor descrise în exemplele 4a) și 4b). Se obțin 0,56 g de compus 42.

Punct de topire: 118-110°C [a]_D ²⁰ = -270,5°(CHCI₃; c= 0,495) ¹H-RMN (CDCI3): d= 1,06 ppm ( s, 3H, H-18); 1,09 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66(s lat, 1H, H-4)

1805

1810

1815

1820

1825

1830

1835

1840

1845

RO 119366 Β1

Exemplul 43. (17²-R)-17²-21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

a) (17²R)-17²-21-dimetil-20,20-[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-5(10)en-3-onă

3,65 g din compusul descris la 40a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 7a), 1c), 1d) și 8c). Se obțin 2,33 g compus 43 a) și pe lângă acestea 0,63 g de (17²R)-17², 21-dimetil-20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-onă.

¹H-RMN (CDCI3): d= 0,86 ppm (t, J = 7,7Hz,3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,67 și 2,78(d, J=20Hz câte 2H, H-4); 3,90-4,08(m, 4H, 20OCH₂CH₂O-)

b) (17²R)-17²-21 -dîmetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă

2,33 g din compusul descris la 43a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 4b) și 1e). Se obțin 0,8 g de compus 43b) și pe lângă acestea 0,48 g (17²R)17², 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5(10), 9-(11)-dien-3,20-dionă [a]_D ²⁰ = pentru compusul 43b) =-285,4°(CHCI₃; c= 0,515) ¹H-RMN (CDCI3)pentru compusul 43b): d= 1,00 ppm (t, J = 7,5Hz,3H, H-22); 1,05(s, 3H, H-18); 1,08(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 5,67(s lat, 1H, H-4) ¹H-RMN (CDCI3) pentru (17²R)-17², 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-5(10), 9(11)-dien-3,20-dionă: d=0,86 ppm(s, 3H, H-18); 1,00(t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 1,04(d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 2,88(s lat, 2H, H-4); 5,59-5,68(m, 1H, H-11)

Exemplul 44. (17^ZR)-17², 21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,8,11,trien-3,20dionă

0,45 g din compusul descris în exemplul 43b) (17²R)-17²,21-dimetii-14,17-etano-19norpregna-5(10), 9(11)-dien-3,20-dionă se supun reacției conform metodei descrise în exemplul 9c). Se obțin 0,16 g de compus 44).

[a]_D ²⁰ = -48,Γ(ΟΗΟΙ₃; c= 0,455) ¹H-RMN (CDCI3): d= 1,00ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J=7,5Hz, 3H, 17²-CH3); 1,03(t, J=7,5Hz, 3H, H-22); 5,76(s lat, 3H, H-4); 6,44(d, J=12Hz, 1H, H-11); 6,48(d, J=12Hz, 1H, H-12)

Exemplul 45. (17²-R)-17²,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă

0,62 g din compusul descris în exemplul 43a)(17²R)-17², 21-dimetil-20, 20-[1,2etandiilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-onă se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 2a), 2b) și 1e). Se obțin 0,13 g de compus 45).

¹H-RMN (CDCl3 pentru compusul 43b): d=0,93-1,02ppm (m, 9H, 17²-CH3, H-18 și H22); 5,76(s lat, 1H, H-4); 6,12-6,24(m, 2H, H-6 și H-7)

Exemplul 46. 14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

a) 15fi16^dihidro-3-metoxi[1,3]dioxolo[4', 5‘ 15, 16]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trien-2' 20-dionă g din compusul descris în exemplul 1a) se tratează cu 90,5 ml carbonat de vinilen și 50 mg hidrochinonă, și se mențin sub argon timp de 18 h la o temperatură a băii de 170°C. După îndepărtarea tuturor componentelor volatile în vid înaintat, reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin, după cristalizare dintr-un amestec de diizopropileter și acetonă, 56,04 g compus 46a).

Punct de topire; 217-217,5°C [a]_D ²⁰ = -219,8°(CHCI₃; c= 0,495) ¹H-RMN (CDCI₃): d = 0,94 ppm(s, 3H, H-18); 2,30(s, 3H, H-21); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 4,99 și 5,76(2d, J=8Hz, H-15 și H-16); 6,31 și 6,40(2d, J=6Hz câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,66(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,18(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 15β, 16fi-dihidro-3-metoxi[1,3]dioxolo[4'5':15,16]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trien-2', 20-dionă________ g din compusul descris în exemplul 46a) se lasă să reacționeze conform metodei descrise în exemplul 12a). Se obțin 56 g de compus 46b).

RO 119366 Β1

Punct de topire: 223-224*0 [a]_D ²⁰ = -111,2°(CHCI₃; c= 0,515) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,94 ppm(s, 3H, H-18); 2,20(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 4,68 și 5,48(2dd, J=1,5 și 'Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9,3 Hz, 1H, H-2); 7,19(d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 15a, 16a-dihidroxi-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-onă g din compusul descris în exemplul 46b) se încălzesc cu 26 g carbonat de potasiu într-un amestec de 250 ml metanol, 500 ml tetrahidrofuran și 150 ml apă 6 h la fierbere. După îndepărtarea într-o măsură cât mai mare a solvenților se toarnă în 2 I de apă cu gheață, se aspiră și turta de filtrare se spală cu 1 litru de apă. Se obțin 45,80 g de compus 46c).

¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18(s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3OCH₃);3,84 și 3,93 și 4,62-4,71 (2m, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-onă

45,7 g din compusul descris în exemplul 46c) se dizolvă în 1,51 diclormetan și se tratează la 0’C cu 150 ml trimetilortoformiat, precum și cu 6 g paratoluensulfonat de piridiniu. După 6 h la temperatura camerei, amestecul se filtrează printr-o coloană de gel de siliciu și se concentrează. Reziduul rezultat după evaporare se preia în 1 I de acetanhidridă și se încălzește 5 h la fierbere. După concentrare, reziduul se repartizează între soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și diclormetan. După spălarea fazei organice cu soluție concentrată de sare de bucătărie, uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și concentrare se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 6,75 g de compus 46d). Toate fracțiunile mai polare ale cromatografiei se reunesc și se concentrează. Reziduul se încălzește cu 20 g de carbonat de potasiu în 800 ml metanol 3 h la fierbere și se toarnă în 2 I de apă cu gheață, se aspiră și turta de filtrare se spală cu 0,51 de apă. Se obțin 27,5 g din compusul descris în exmeplul 46c), din care se obțin prin metoda descrisă în exmeplul 46d) încă 4,50 g de compus 46d).

[a]_D ²⁰ = +0,5‘(CHCI₃; c= 0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23(s, 3H, H-21); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 6,22 și 6,13(2d, J= 6Hz, câte 1H, H-15 și H-16); 6,66(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

e) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-2,5-(10), 15-trienă ,4,5 g din compusul descris în exemplul 46d) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 1c) și 1d). Se obțin 5,33 g 46 e) brut.

¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32(s, 3H, H-21); 3,56(s, 3H, 3-OCH₃); 3,93-4,07(m, 4H, 20-OCH₂O-); 4,65(s lat, 1H, H-2); 5,94 și 6,03(2d, J=6Hz, câte 1H, H-15 și H-16)

f) 14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

2,0 g din compusul descris la 46e) se supun reacției conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 1,32 g 46f) brut.

Punct de topire: 131-133° [a]_D ²⁰ = +32,0°(CHCI₃; c= 0,505) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20(s, 3H, H-21); 5,85(s lat, 1H, H-4); 6,05 și 6,19(2s, J=6Hz, câte 1H, H-15 și H-16)

Exemplul 47. 14,17-etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionă

1,2 g din compusul descris în exemplul 46f) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 2a) și 2b). Se obțin 0,54 g 47).

Punct de topire: 138-140°C [a]_D ²⁰ = -28,7°(CHCI₃; c= 0,480) ¹H-RMN (CDCI3): d= 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79(s lat, 1H, H-4);

6,14 până la 6,34(m, 4H, H-6 și H-7 și H-15 și H-16)

1900

1905

1910

1915

1920

1925

1930

1935

1940

1945

RO 119366 Β1

Exemplul 48. 14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă

3,33 g din compusul descris în exemplul 46e) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 8c) și 4b). Se obțin 1,08 g 48).

[a]_D ²⁰ =-272,4’(CHCI₃; c= 0,475) ¹H-RMN (CDCI₃): d= 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70(s lat, 1H, H-4); 6,06 și 6,23(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

Exemplul 49. 21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă

a) 3,3-[1,2-etandiilbis(oxi)]-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(11), 15-tnen-20-onă

1,0 g din compusul descris în exemplul 48) se supun reacției conform metodei descrise în exemplul 1c). Se obțin 0,29 g 49 a), precum și 0,7 g din 3,20-biscetalul corespunzător.

¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,82 ppm(s, 3H, H-18); 2,22(s, 3H, H-21); 4,00(s, 4H, 3-OCH₂CH₂O-); 5,51(s lat, 1J, H-11); 6,04 și 6,22(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

b) 21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă

0,28 g din compusul descris în exemplul 49a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 5c), 5d), 1e) și 5g). Se obțin 11 mg de compus 49b).

¹H-RMN (CDCI₃): d=1,00 ppm(s, 3H, H-18); 4,33 și 4,42(2d, J=20Hz, 2H, H-21); 5,70(s lat, 1H, H-4); 6,12 și 6,15(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

Exemplul 50. 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3-onă

6.6 g din compusul descris în exemplul 46d) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 7a), 8a), 1d) și 8c). Se obțin 0,605 g 50a) precum și 3,70 de 20,20[ 1,2-etandiilbis(oxi)]-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-5(10), 15-dien-3-onă.

¹H-RMN (CDCI₃): pentru compusul 50a): d=0,93 ppm(t, J=7Hz, 3H, H-22); 0,99(s, 3H, H-18); 3,98-4,15(m,4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83(s lat, 1H, H-4); 5,96(s, 2H, H-15 și H-16) ¹H-RMN (CDCI₃): pentru 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-5(10), 15-dien-3-onă; d=0,94 ppm(t, J=7Hz, 3H, H-22); 0,96(s, 3H, H-18); 2,70 și 2,80(2d, J=20Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94 și 6,01 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

b) 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

142 mg din compusul descris în exemplul 50a) se supun reacției conform metodei descrise în exemplul 1e). Se obțin 127 g de 50b).

Punct de topire: 140-141’0 [a]_D ²⁰ = +25,4’(CHCI₃; c= 0,495) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,90 ppm(s, 3H, H-18); 1,07(t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,85(slat, 1H, H-4); 6,05 și 6,20(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

Exemplul 51. 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionă

460 mg din compusul descris în exemplul 50a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 2a), 2b) și 1e). Se obțin 210 mg de compus 51.

Punct de topire: 153,5-154°C [a]_D ²⁰ = -37,9’(CHCI₃; c= 0,490) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,93 ppm(s, 3H, H-18); 1,08(t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,80(s lat, 1H, H-4); 6,16 până la 6,36(m, 4H, H-6 și H-7 și H-15 și H-16)

Exemplul 52. 21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă

3.7 g de 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-21-metil-14,17-etano-19-nor-pregna-5(10),15dien-3-onă din exemplul 50a se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 4b) și 1e). Se obțin 2,1 g de 52).

¹H-RMN (CDCI₃): d=1,00 ppm(s, 3Η.Ή-18); 1,08(t, J=7Hz, 3H, H-22); 5,70(s lat, 1H, H-4); 6,06 și 6,24(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

RO 119366 Β1

Exemplele 53 și 54

53: (21 R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă 54: (21S)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă

1,72 g din compusul descris în exemplul 52) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 9a), 5c), 5d), 1e) și 5g).

Se obțin 198 mg de compus 53) și 250 mg de compus 54).

53: [a]_D ²⁰ = - 290,0’(CHCI₃; c= 0,520) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,95 ppm(s, 3H, H-18); (d, J=7Hz, 3H, H-22); 4,43 până la 4,56(m, 1H, H-21); 5,68(s lat, 1H, H-4); 6,15 și 6,22(2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

54: [a]_D ²⁰ = -218,4’ (CHCI₃; c= 0,515) ¹H-RMN (CDCI₃): d=0,98 ppm(s, 3H, H-18); 1,38 (d, J=7Hz, 3H, H-22); 4,41 până la 4,52(m, 1H, H-21); 5,71(s lat, 1H, H-4); 6,10 și 6,18 (2d, J=6Hz, 2H, H-15 și H-16)

Exemplul 55. 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

a) 3-metoxi-20-oxo-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-16-metilesteral acidului carboxilic g din compusul descris în exemplul 1a), 20 ml ester metilic al acidului propiolic și 50 mg hidrochinonă se mențin într-un tub închis sub argon 34 h la o temperatură a băii de 110’C. După răcire, îndepărtarea componentelor volatile și cromatografierea reziduului pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan, se obțin 12,66 g de compus 55a).

Punct de topire: 149-149,5’C [a]_D ²⁰ = -8,3' (CHCI₃; c= 0.505) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,30 ppm(s, 3H, H-18); 2,28(s, 3H, H-21); 3,73 și 3,78(2s, câte 3H, 3-OCH₃ și CO₂CH₃); 6,65(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 6,76 și 7,02(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1); 7,58(s, 1H, H-15)

b) ester metilic acidului 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-eteno-19norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-16-carboxilic

10,83 g din compusul descris în exemplul 55a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplul 1c). Se obțin 11,46 de compus 55b).

Punct de topire: 147-147,5’C [a]_D ²⁰ = -14,7’ (CHCI₃; c= 0,530) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,28 ppm(s, 3H, H-18); 1,55(s, 3H, H-21); 3,73 și 3,78 ( 2s, câte 3H, 3-OCH₃ și CO₂CH₃); 3,95 până la 4,11(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 6,67 și 6,80(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1); 7,50(s, 1H, H-15

c) metilester al acidului 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)-3-metoxi-14,17-etano-19norpregna-1,3,5(10),15-tetraen-16-carboxilic

250 g din compusul descris în exemplul 55b) se hidrogenează pe 100 mg paladiu pe cărbune (10%) într-un amestec din câte 250 ml metanol și acetat de etil la presiune normală, până când este preluat 1 echivalent de hidrogen. După filtrarea catalizatorului, concentrare și cromatografie pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan, se obțin 1,99 g de compus 55c).

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,97 ppm(s, 3H, H-18; 1,54(s, 3H, H-21); 3,73 și 3,78(2s, câte 3H, 3-OCH₃ și CO₂CH₃); 3,90 până la 4,06(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J=3Hz, 1H, H4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 6,92(s, 1H, H-15); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10), 15tetraen-16-metanol

2,52 g din compusul descris în exemplul 55c), dizolvat în 40 ml tetrahidrofuran se tratează cu 157 mg clorură de zinc. La -78°C se adaugă prin picurare 24 ml dintr-o soluție 1,2 molară de hidrură de diizobutilaluminiu în toluen. Apoi se lasă la această temperatură 3,5 h, se tratează cu apă, se dezgheață și se extrage cu acetat de etil, faza organică se spală cu

1995

2000

2005

2010

2015

2020

2025

2030

2035

2040

RO 119366 Β1 soluție concentrată de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. După cromatografie pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan se obțin 1,46 g de compus 55 d).

¹H-RMN (CDCI₃): d=0,98 ppm(s, 3H, H-18); 1,39(s, 3H, H-21); 3,24 până la 3,32(m, 1H, 16-CH₂); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,94 până la 4,13(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,18 până la 4,26(m, 1H, 16-CH₂); 6,00(s lat, 1H, H-15); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1)

e) 16[(acetiloxi)metil]-20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxh14,17-etano-19-norpregna1,3,5(10), 5-tetraen

1,475 g din compusul descris în exemplul 55d) în 60 ml piridină se tratează la 0’C sub formă de picături cu 1,3 ml clorură de acetil. După 1,5 h la temperatura ambiantă se toarnă pe soluție concentrată, rece ca gheața de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Faza organică se spală mai întâi cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și apoi cu soluție concentrată de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Se obțin 1,85 g de compus 55e) brut.

¹H-RMN (CDCI3): d=0,97 ppm(s, 3H, H-18); 1,33(s, 3H, H-21); 2,09(s, 3H, acetat); 3,77(s, 3H, 3-OCH3); 3,92 până la 4,12(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,74 și 4,85 (2d, J=1,5 și 20 Hz, câte 1H, 16-CH₂); 5,95(s lat, 1H, H-15); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1)

f) 16-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

1,73 g 55e)brut se supun reacției conform metodelor descrise la exemplele 1d) și 1e). Se obțin 34 mg de 55f) și 92 mg din compusul descris în exmeplul 31 b).

¹H-RMN (CDCI3): d=0,96 ppm(s, 3H, H-18); 1,77(s lat, 3H, I6-CH3); 2,17(s, 3H, H21); 5,62(s lat, 1H, H-15); 5,84(s lat, 1H, H-4)

Exemplul 56. 15β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

a) 20,20-[1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-15fi-metii-14,17-eteno-19-norpregna1,3,5(10)-trien-16a-metilester al acidului carboxilic

La 30,47 g de iodură de cupru (I) în 420 ml dietileter, se adaugă prin picurare la 0'C 200 ml dintr-o soluție molară de metillitiu în dietileter. După 30 min de menținere la această temperatură, se diluează cu 500 ml tetrahidrofuran. După răcire la -50’C se adaugă prin picurare 7,0 g din compusul descris în exemplul 55b) în 200 ml tetrahidrofuran. După încălzire la 0°C se menține la această temperatură. După un adaos de soluție concentrată de clorură de amoniu la -20°C se repartizează între apă și acetat de etil, faza organică se spală în mod succesiv cu soluție de amoniac, apă și soluție concentrată de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, se concentrează și reziduul se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec de acetat de etil și hexan. Se obțin 5,47 g de compus 56a).

¹H-RMN (CDCI3): d=1,18ppm(d, J=7Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20(s, 3H, H-18); 1,30(s, 3H, H-21); 3,14(d, J=5Hz, 1H, H-16); 3,62(s, 3H, CO₂CH₃); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,79 până la 4,13(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 și 6,30(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²); 6,64(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,20(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 15β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

2,0 g din compusul descris în exemplul 56a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 28c), 34a), 1d) și 1e). Se obțin 303 mg de 56b).

[a]_D ²⁰ = +99,8° (CHCI₃; c= 0,510) ¹H-RMN (CDCI3): d=0,88 și 1,05 ppm(2d, J=7Hz câte 3H, 15-CH₃și 16-CH₃); 1,04(s, 3H, H-18); 2,14(s, 3H, H-21); 5,85(s lat, 1H, H-4); 6,01 și 6,20 (2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹și H-17²)

Exemplul 57. 15β, 16a-dimetil-14,17.etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă

1,48 g din compusul descris în exemplul 56a) reacționează conform metodelor descrise în exemplele 28c), 34a), 34b), 55c), 1d) și 1e). Se obțin 223 mg de 57).

Punct de topire: 212-214“C [a]_D ²⁰ = +21,1“ (CHCI₃; c= 0,505)

RO 119366 Β1

Exemplul 58.2\ 5' 15β, 16fi-tetrahidrofuro[3'4'15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4en-3,20-dionă

a) 15β, 16fi-dihidro-3-metoxi[2H, 5H]furo[3‘ 4' 15,16]-14,17-eteno-19-norpregna1,3,5 (10)-trien-2', 5' 20-trionă

10,0 g din compusul descris în exemplul 1a) și 10,0 g de anhidridă a acidului maleic se agită 18 h sub argon la 95’C. După îndepărtarea excesului de anhidridă a acidului maleic în vid înaintat se cristalizează reziduul din diizopropileter. Se obțin 9,8 g de compus 58a).

Punct de topire: 186-187*C (descompunere) [a]_D ²⁰ = +197,0’ (CHCI3; c= 0,500) ¹H-RMN (CDCI3): d=1,00 ppm(s, 3H, H-18); 2,35(s, 3H, H-21);3,57 și 4,47 (2d, J=8Hz, câte 1H, H-15 și H-16); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 6,41 și 6,49(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹și H-17²); 6,66(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,73(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,18(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 20,20[1,2-etandiilbis(oxi)]-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-tiien-15-a, 16cr-dimetanol

5,45 g din compusul descris în exemplul 58a) reacționează conform metodelor indicate în exemplele 34d), 7c), 1c) și 28c). Se obțin 4,13 g de compus 58b) brut.

¹H-RMN (CDCI₃): d=1,00 ppm(s, 3H, H-18); 1,42(s, 3H, H-21);3,48 până la 3,58 și 3,60 până la 3,69 (2m, câte 1H, CH₂OH); 3,78(s, 3H, 3-OCH₃); 3,93 până la 4,10(m, 6H, CH₂OH și 20-OCH₂CH₂O-); 5,96 și 6,04(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²);6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,19(d, J=9Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-(1,2-etandiilbis(oxi)]-3-metoxi-25', 15β, 16fi.tetrahidrofuro[3', 4'15, 16]-

14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trienă

4,1 g din compusul descris în exemplul 58b) se răcesc într-un amestec din 70 ml diclormetan și 14 ml piridină la 0°C și se tratează cu 3,34 ml clorură acidului metansulfonic adăugată în picături. După 3 h de agitare la temperatura camerei se tratează cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu. După 20 min se repartizează între apă și acetat de etil, faza organică se spală cu soluție concentrată de bicarbonat de sodiu și de soluție de sare de bucătărie, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, se concentrează și se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din acetat de etil și hexan. Se obțin 0,81 g de compus 58c.

Punct de topire: 148-150’C [a]_D ²⁰ = +135,0’ (CHCI₃; c=0,480) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,19 ppm(s, 3H, H-18); 1,30(s, 3H, H-21); 3,34 până la 3,83 (m, 4H, 15-CH₂și 16-CH₂); 3,79(s, 3H, 3-OCH₃); 3,85 până la4,08(m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12 și 6,18(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²), 6,63(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9 și 3Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J=9Hz, 1H, H-1)

d) 2' 5', 15β, 16fi-tetrahidrofuro[3‘ 4! 15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20dionă

0,41 g din compusul descris în exemplul 58c) se supun reacției conform metodelor indicate în exemplele 1d) și 1e). Se obțin 0,23 g de compus 58d).

Punct de topire: 163-165’C [a]_D ²⁰ +149,8’ (CHCI₃; c=0,485) ¹H-RMN (CDCI₃): d=1,08 ppm(s, 3H, H-18); 2,17(s, 3H, H-21); 3,33 până la 3,46 și 3,60 până la 3,76(2m, câte 2H, 15-CH₂ și 16-CH₂); 5,88(s lat, 1H, H-4); 6,21 și 6,27(2d, J=6Hz, câte 1H, H-17¹ și H-17²)

Exemplul 59.2' 5' 15β, 16fi-tetrahidrofuro[3'4': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4en-3,20-dionă

0,4 g din compusul descris în exemplul 58c) se supun reacției conform metodelor indicate în exemplele 55c), 1d) și 1e). Se obțin 0,234 g de 59). ----------Punct de topire: 187-189°C [a]_D ²⁰ = +72,8’ (CHCI₃; c=0,520)

2095

2100

2105

2110

2115

2120

2125

2130

2135

RO 119366 Β1

Exemplul 60. 14,17-eteno-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

a) 3-metoxi-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraen-20-onă

34,0 g de 3-metoxi-15-metil-18a-homoestra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-onă, conform DE 3719728 Ăl, se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 38a), 1a), 58a) și 18a) și apoi cu leșie de hidroxid de sodiu 2 normală în tetrahidrofuran. 2,0 g de acid dicarboxilic format se dizolvă ca produs brut în 20 ml piridină, se tratează cu 2,2 g de tetraacetat de plumb și se încălzesc 10 h la 70°C. Apoi amestecul de reacție se introduce în acid clorhidric 4 normal. Precipitatul se filtrează și se cromatografiază pe gel de silice cu un amestec din n-hexan și acetat de etil. Se obțin 90 mg de compus 60a).

¹H-RMN (CDCI₃): d= 0,62 ppm (t, J=7Hz, 3H, H-18a); 2,25(s, 3H, H-21); 3,78(s, 3H, OCH3); 6,10 și 6,26(2d, J=6Hz, câte 1H, H-15 și H-16); 6,65(d, J=3Hz, 1H, H-4); 6,72(dd, J=9,3Hz, 1H, H-2); 7,19(d, J=9Hz, 1H, H-1)

b) 14,17etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă

115 mg din compusul descris la 60a) se supun reacției conform metodelor descrise în exemplele 1c), 1d) și 1e). Se obțin 18 mg de compus 60b).

¹H-RMN (CDCI3): d= 0,63 ppm (t, J=8Hz, 3H, H-18a); 2,23(s, 3H, H-21); 5,86(s lat, 1H, H-4); 6,03 și 6,24(2d, J=5Hz, câte 1H, H-15 și H-16)

Claims

Revendicări

1.Derivați de 19-nor-progesteron cu punte etanică 14, 17, cu formula generală I:

caracterizați prin aceea că

R³ reprezintă un atom de oxigen, grupa hidroxiimino sau doi atomi de hidrogen,

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor, clor sau brom sau un radical alchil C,-C₄alchil 0,-04 'ⁿ poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁷ reprezintă atomi de hidrogen, sau

R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, de fluor clor sau brom sau un radical alchil Ο,-Ο₄în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁷ reprezintă o legătură suplimentară comună,

R⁷ reprezintă un radical alchil 0,-04 în poziția a sau β, în care apoi R⁶ și R⁶reprezintă atomi de hidrogen, sau

RO 119366 Β1

R⁶ și R⁷ împreună reprezintă o grupă metilen în poziția a sau β și R⁶ reprezintă un atom de hidrogen sau

R⁶ și R⁶ împreună reprezintă o grupă etilen sau metilen și R⁷ reprezintă un atom de hidrogen,

R⁹ și R¹⁰ reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună,

R¹¹ și R¹² reprezintă câte un atom de hidrogen sau o legătură comună, R¹³ reprezintă o grupă etil sau metil,

R¹⁵ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C_rC₃

R¹⁶ și R¹⁶ reprezintă independent unul de altul un atom de hidrogen, un radical alchil sau un radical alchenil C₂-C₄ sau împreună o grupă alchiliden C_rC₃ sau

R^1S și R¹⁶ împreună reprezintă un inel cu formula:

2190

2195

2200

2205 în care n=1 și 2 și X este o grupă metilen sau un atom de oxigen și R¹⁶ este un atom de hidrogen,

R¹⁷¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil 0^(¾ ·

R¹⁷² reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil C^Cj sau un radical alchenil C₂-C₄,

R¹⁷¹ și R¹⁷² reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau o legătură comună,

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil 0,-0₃

R²¹ reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil 0_Γ0₃ sau o grupă hidroxi, cu excepția compusului 14, 17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă.
2. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R³ reprezintă un atom de oxigen sau doi atomi de hidrogen.
3. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R⁶ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil 0_Γ0₄ în poziția a sau β, atunci când R⁶ și R⁷ reprezintă atomi de hidrogen.
4. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R⁶ reprezintă un atom de hidrogen, clor sau brom sau un radical alchil C,-^, atunci când R⁶ și R⁷ reprezintă o legătură suplimentară comună.
5. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹⁶și R¹⁶ reprezintă câte un atom de hidrogen, câte o grupă metil sau unul din acești doi substituenți reprezintă un radical alchil C_rC₄ sau o grupă vinii și celălalt din acești doi substituenți reprezintă un atom de hidrogen sau ambii substituenți reprezintă împreună o grupă alchiliden
6. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R¹⁷¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C,-^ și R¹⁷² reprezintă un atom de hidrogen, un radical alchil C.,-C₃ sau un radical alchenil C₂-C₄ și că R¹⁷¹ și R¹⁷² reprezintă câte un atom de hidrogen sau reprezintă împreună o legătură suplimentară.
7. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil C_rC₃ și R²¹ reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă hidroxi. __

2210

2215

2220

2225

2230

RO 119366 Β1
8. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalul alchil R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶',R¹⁷¹, R¹⁷², R²¹ și/sau R²¹ este un radical metil sau etil.
9. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că radicalul alchenil C₂-C₄ pentru R¹⁶ și R¹⁶ și/sau R¹⁷² este un radical vinii.
10. Derivați cu formula generală I, conform revendicării 1, aleși dintre:

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

4.17- etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trien-3,20-dionă;

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21-metil-14,.17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

21-metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dionă;

21 -hidroxi-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21-hidroxi-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

17¹ -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

17² -metil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

17² -metil-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

15β, 16a-dimetil-14,17-eteno-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

6-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

6-clor-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

6a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

6,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

15β, 16α-dimetil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

6-clor-21-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă; 16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

16a,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -hidroxi-16a-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16a-etil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16a-etenil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16a-metil-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

(17¹R)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(17¹S)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(17¹R)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(17¹S)-17¹ -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(17²R)-17² -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(17²R)-17² -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

RO 119366 Β1 (17²R)-17² -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

(17²R)-17²,21-dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(17²R)-17²,21 -dimetil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trien-3,20-dionă;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

16-metilen-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21-hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

21 -hidroxi-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

(21 R)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trien-3,20-dionă;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dionă;

21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20- dionă;

(21 S)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-en-3,20- dionă;

(21 R)-21 -hidroxi-21 -metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20- dionă;

(21S)-21-hidroxi-21-metil-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-en-3,20- dionă.
11. Compoziție farmaceutică, conținând cel puțin unul din compușii cu formula generală I, într-o cantitate eficientă terapeutic, precum și o substanță purtătoare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
12. Utilizare a compușilor având structura conform formulei generale I, pentru fabricarea de medicamente.
13. Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, având formula generală II,

2285

2290

2295

2300

2305

2310

2315

2320

2325

2330

RO 119366 Β1 în care:

R¹³ =-C₂H₅; R²¹= hidrogen, alchil 0,-03 sau

R¹³ =-CH₃; R²¹= hidrogen, alchil C^CjȘi

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil Ο,-Ο₃, R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură.
14. Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, având formula generală III:

în care:

R¹³=-CH₃,-C₂H₅,

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil C,-C₃,

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură, K= o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil Ο,-Ο₃.
15. Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, având formula generală IV, (IV) în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H₅,

R¹⁶=-COOalchil, în care alchil este un radical alchil Ο_ΓΟ₄, sau -CH₂OH, sau OHO, sau metilen,

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil Ο,-Ο₃,

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură, K=un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil Ο,-Ο^

RO 119366 Β1

2385
16. Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, având formula generală V:

(V)

2390

2395 în care: R¹³ =-CH₃, -C₂H₅,

R¹⁵ și R¹⁶= formează împreună un inel cu formulele

Y

C>i--o

C^1S---ζ

X în care:

X și Y= independent unul de altul reprezintă câte un atom de oxigen sau doi de hidrogen și R^m= alchil C^Ca, sau

R¹⁵ și R¹⁶= fiecare o grupă -OH sau

R¹⁵ și R¹⁶= formează împreună o legătură și R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil

R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură,

K=un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil Ο,-Ο,.
17. Intermediari pentru prepararea derivaților cu formula generală I, având formula generală VI,

2400

2405

2410

2415

2420

2425

2430

RO 119366 Β1 în care:

R¹³ =-CH₃, -C₂H_s, ris șj ri6_ _câ_{te un atom de ox}jg_{en sau} formează împreună o legătură,

R¹⁵ = hidrogen, alchil C^Cg,

R¹⁶ =-COOalchil, în care alchil este un radical alchil C,-^, sau -CH₂OH, sau CHO, sau alchil C^Cg,

R¹⁷¹ și R¹⁷²= independent unul de altul reprezintă hidrogen sau alchil C^Cg R¹⁷¹ și R¹⁷² = câte un atom de hidrogen sau formează împreună o legătură, K= un atom de oxigen sau o grupă de protecție cetalică,

R²¹= hidrogen, alchil C^-Cg.
18. Intermediari având formula generală III, conform revendicării 14, în care K reprezintă o grupă 1,2-etandiilbis(oxi) sau 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi).
19. Intermediari având formula generală IV, conform revendicării 15, în care K, atunci când este vorba despre despre o grupă de protecție cetalică, reprezintă o grupă 1,2-etandiilbis(oxi)- sau 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)-.
20. Intermediari având formula generală V, conform revendicării 16, în care K, atunci când este vorba despre despre o grupă de protecție cetalică, reprezintă o grupă 1,2-etandiilbis(oxi)- sau 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)-.
21. Intermediari având formula generală VI, conform revendicării 17, în care K, atunci când este vorba despre despre o grupă de protecție cetalică, reprezintă o grupă 1,2-etandiilbis(oxi)- sau 2,2-dimetil-1,3-propandiilbis(oxi)-.