DK143604B - 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler - Google Patents
18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler Download PDFInfo
- Publication number
- DK143604B DK143604B DK77678AA DK77678A DK143604B DK 143604 B DK143604 B DK 143604B DK 77678A A DK77678A A DK 77678AA DK 77678 A DK77678 A DK 77678A DK 143604 B DK143604 B DK 143604B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- estradien
- ethynyl
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 16
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- -1 chloroethynyl Chemical group 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILLZPWXPRIFACW-MYBOQGECSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl] nitrate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O[N+]([O-])=O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ILLZPWXPRIFACW-MYBOQGECSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N (8r,9r,10s,13r,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N 0.000 description 1
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- OUDFPLJCOFXBNI-JKEDJMADSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC)CC2 OUDFPLJCOFXBNI-JKEDJMADSA-N 0.000 description 1
- NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedial Chemical compound O=CC(C)(C)C=O WNBFTLCNQKKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000000205 L-threonino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 241000985516 Penicillium raistrickii Species 0.000 description 1
- 101100393304 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZNIPMBQBZWNB-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)sulfamic acid Chemical compound ClCCN(S(=O)(=O)O)CCCl DOZNIPMBQBZWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVOYVKNISJERC-UHFFFAOYSA-N chloroethyne Chemical compound ClC#[C-] YWVOYVKNISJERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)N1CCOCC1 GLGNSAPAWZUDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(«rat i (19) DANMARK \vL)
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143604B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 776/78 (51) Int.CI.3 C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag 21. feb. 1978 C 07 J 31/00 (24) Løbedag 8. okt. 1976 C 07 J 41/00 (41) Aim. tilgængelig 21. feb. 1978 ® B1/00 (44) Fremlagt 14. s ep. 1 981 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 4543/7 6
(30) Prioritet 10. okt. 1975, 2546062, DE 12. aug. 1976, 2636404, DE
12. aug. 1976, 2636405, DE 12. aug. 1976, 2636407, DE
(71) Ansøger SCHERING AKTIENGESELLSCHAPT, Berlin und Bergkamen, 1 Berlin 65, DE.
(72) Opfinder Helmut Hofmeister, DE: Rudolf Wiechert, DE: Klaus
Arnen, DE: Henry Laurent, DE: Hermann Steinbeck, DE.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) 1 8-methyl-4,1 5-østradiener til anvendelse i svangerskabsfore= byggende midler.
Opfindelsen angår 18-methyl-4,15-østradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler, kendetegnet ved den almene formel I
OR1 -R2 i ? Ml)
) I I
i 2 1Λ360Λ hvori R1 betegner et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer 2 eller en sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, R betegner en ethy-nyl-, chlorethynyl- eller propynylgruppe, og X betegner et oxygen- ^'Ή 4 3 atom eller en af grupperne , eller NOR , hvori R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer eller en 4 sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med 2-8 carbonatomer, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer eller en tetrahydropyranylgruppe.
1 3
Som acylgrupper R og R kommer de af fysiologisk acceptable organiske carboxyl- og sulfonsyrer med 1-16 carbonatomer, specielt 1-11 carbonatomer, som hører til den alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aromatisk-alifatiske eller heterocykliske række, på tale. Disse syrer kan også være mættede eller umættede; én- eller flerbasiske og/eller substitueret på sædvanlig måde. Som eksempler på substituenterne skal nævnes alkyl-, hydroxy-, alkoxy-, oxo- eller aminogrupper eller halogenatomer.
Eksempelvis skal nævnes følgende carboxylsyrer: myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, unde-cylsyre, laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecylsyre, tri-methyleddikesyre, diethyleddikesyre, tert.-butyleddikesyre, β-cyklo-pentylpropionsyre, cyklohexyleddikesyre, cyklohexancarboxylsyre, phenyleddikesyre, phenoxyeddikesyre, mono-, di- og trichloreddike-syre, aminoeddikesyre, diethylaminoeddikesyre, piperidinoeddikesyre, morpholinoeddikesyre, mælkesyre, ravsyre, adipinsyre, benzoesyre, nikotinsyre, isonikotinsyre og furan-2-carboxylsyre.
3
Som sulfonsyrer, der specielt kommer i betragtning for R , skal nævnes methan-, ethan-, β-chlorethan-, propan-, isopropan-, butan-, cyklopentan-, cyklohexan-, benzen-, p-toluen- og p-chlorbenzensulfon-syre, desuden Ν,Ν-dimethyl-, diethyl- og bis-(β-chlorethyl)-amino-sulfonsyre, pyrrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-methylpipera-zino- og morpholinosulfonsyre.
143604 3
Med trialkylsilylgruppen skal forstås en sådan med 1-3 carbonatomer i alkylresten, fortrinsvis trimethylsilylgruppen.
4
Som acylgrupper R kommer fortrinsvis sådanne med 2-8 carbonatomer på tale som f.eks. acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, va-leryl-, capronyl-, hepta- og octanoylgruppen.
Med en alkylgruppe skal forstås lavere alkylgrupper med 1-4 car-conatomer, specielt methyl- og ethylgruppen, samt cykloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer, specielt cyklopentylgruppen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder værdifulde steroidhormon-egenskaber og anvendes til svangerskabsforebyggelse. Forbindelserne med den almene formel I udmærker sig således ved stærk gestagen, ovulationshæmmende og nidationshæmmende virkning. F.eks. viser det sig, at 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on (A) i den sædvanlige Clauberg-test er overlegen i forhold til den kendte forbindelse 17o-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4-østren-3-on (B).
I den følgende tabel er angivet McPhail-værdierne efter oral applikation til infantile hunkaniner.
Tabel
Clauberg-test, peroral
Forbindelse Dosis (mg) McPhail A 17a-ethynyl-173-hydroxy-18 0,1 3,0 methyl-4,15-østradien-3-on 0,03 2,5 0,01 1,5 B 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18- 0,1 1,8 methyl-4-østren-3-on 0,03 1,4 0,01 1,0 C 17a-ethynyl-173-hydroxy- 0,1 1,3 4,15-estradien-3-on 0,03 1,0 D 17a-ethynyl-173-hydroxy-4- 0,1 1,0 estren-3-on 0,03 1,0 4 143644 E 17a-chlorethynyl-17p-hydroxy-18- 0,1 3,4 methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 3,0 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,8 E 17p-acetoxy-17a-chlorethynyl-18- 0,1 3,5 methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 2,4 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,0 G 17 oc-ethynyl-17 β-trimethylsiloxy- 0,1 3,5 18-methyl-4,15-estradien-3-on 0,03 1,9 (ifølge opfindelsen) 0,01 1,1
Af tabellen fremgår, at forbindelse A ifølge opfindelsen allerede i en dosis på 0,01 mg er omtrent lige så virksom som de tilsvarende kendte forbindelser B og C først er i en dosis på 0,1 mg. Den kendte forbindelse D er stadig uvirksom i en dosis på 0,1 mg.
Medens indføringen afA -dobbeltbindingen i 18-raethylrækken (E-»A) medfører en tydelig virkningsforøgelse, opnås der ved indføringen af dobbeltbindingen ved C (D->C) praktisk taget ingen virkningsforøgelse.
Med forbindelser E, E og G ifølge opfindelsen opnås der ligeledes en mere positiv virkning (McPhail= 1,5) ved lav dosering af 0,01 mg (E) eller 0,01-0,03 mg (E og H).
Eorbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig desuden ved en kraftig nidationsbæmmende virkning. 17P-acetoxy-17a-ethynyl-18-metliyl-4,15-østradien-3-onoxim (i) er i en subkutan dosis på 0,3 mg således abortiv virksom, og den tilsvarende kendte forbindelse 17 p-acetoxy-17a-etbynyl-18-methyl-4-Østren-3-onoxim (E) er abortiv uvirksom i en subkutan dosis på 0,3 mg.
Til bestemmelse af den nidationsbæmmende virkning fik gravide rotter med en vægt på mindst 150 mg fra den første til den syvende dag af graviditeten daglig 0,3 mg af teststoffet subkutant.
På den ottende dag blev dyrene aflivet og uterus undersøgt på implantationssteder. I de enkelte grupper bestående af seks dyr bestemtes antallet af dyr, hvor der ikke blev fundet implantater.
5 163604
Med forbindelsen ifølge opfindelsen havde 3 af 6 dyr ingen implantater, medens ved den kendte forbindelse K alle seks dyr havde implantater.
Af McPhail-værdierne fremgår, at tærskeldosisen (McPhail = 1,5) for forbindelsen A ifølge opfindelsen ligger ved 0,01 mg og for den strukturelt lignende forbindelse B ved 0,03-0,1 mg.
De højere estere af forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig ved prota-heret virkning.
Forbindelserne kan f.eks. finde anvendelse i antikonceptionspræpa-rater, hvorved de anvendes som gestagenkomponenter i kombination med en østrogenvirksom hormonkomponent,som f.eks. ethynyløstradiol, eller som den eneste virksomme komponent.
Ved hjælp af i og for sig kendte metoder forarbejdes de hidtil ukendte forbindelser til sædvanlige præparatformer med de i den ga-leniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer, bærestoffer og smagskorrigerende stoffer. Til den orale applikation kommer specielt tabletter, drageer, kapsler, piller, suspensioner eller opløsninger på tale. Til den parenterale applikation kommer specielt olieagti-ge opløsninger som f.eks. sesamolie- eller ricinusolieopløsninger på tale, som eventuelt yderligere kan indeholde endnu et fortyndingsmiddel som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol. Koncentrationen af virksomt stof er afhængig af applikationsformen. Tabletter til oral applikation indeholder således fortrinsvis 0,01-0,5 mg virksomt stof,og opløsninger til parenteral applikation indeholder fortrinsvis 1-100 mg virksomt stof pr. ml opløsning.
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan variere med formen for og formålet med indgivelsen. Den daglige svangerskabsforebyggende dosis ligger f.eks. ved oral applikation fra 0,05 til 0,5 mg.
De ovenfor definerede hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I kan fremstilles ved, at man i et 17-oxosteroid med den almene formel II
6 143606
O
'll
I B
- A (II) i J ^ hvori Y betegner en fri eller fortrinsvis som ketal beskyttet keto- gruppe, og én af ---- bindingerne i 4,5-, 5,6- eller 5,10-stillin- gen betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding og de andre carbon-carbon-enkeltbindinger, og A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller gruppen -C^g, hvori R1 betegner et hydrogenatom, i OR’ en silyl-, acyl-, sulfonyl- eller nitrogruppe, ifølge i og for sig 2 kendte metoder ved hjælp af et middel, som afgiver resten R , indfører denne rest under dannelse af et tærtiært carbinol ved 17-C-atomet, hvorhos HOR1 afspaltes til 15,16-dobbeltbindingen, en primært indført beskyttelsesgruppe afspaltes og, alt efter den til sidst ønskede betydning af R^ og X i slutproduktet, i givet fald 17-hydroxygruppen forestres før eller efter beskyttelsesgruppeaf-spaltningen og/eller 3-ketogruppen reduceres eller med et hydroxyl-aminsalt i nærværelse af en base omsættes til 3-oximet, og i givet fald 3-carbinolen forestres, og 3-oximet forestres eller forethres.
Som silylgrupper R' kommer trialkylsilyl-, specielt trimethylsilyl-eller dialkylsilyl-, specielt dimethylsilylgrupper, på tale.
Som acylgrupper R* egner sig organiske carboxylsyrerester. Særligt egnede er acylgrupper med omkring 1-10 carbonatomer, f.eks. acetyl-, trifluoracetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, heptanoyl- og ben-zoylgruppen.
Blandt sulfonylgrupperne R' egner sig f.eks. mesyl-, ethansulfonyl-, propionylsulfonyl- og p-tosylgruppen.
2
Indføringen af gruppen R kan foretages ifølge kendte metoder med en metalorganisk ethynyl , chlorethynyl- eller propynylforbindelse.
7 U3804 Sådanne metalorganiske forbindelser er f.eks. alkalimetalacetylider som f.eks. kalium- og lithiumacetylid, -chloracetylid eller -methyl-acetylid. De metalorganiske forbindelser kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen II. På 17-keto-nen kan man således i et egnet opløsningsmiddel lade acetylen og et alkalimetal, specielt kalium, natrium eller lithium, indvirke i nærværelse af en C4~ eller Cg-alkohol eller af ammoniak eller i fonn af f.eks. butyllithium. Lithiumchloracetylid kan dannes af 1,2-di-chlorethylen og en etherisk lithiummethylopløsning.
Som metalorganiske ethynylforbindelser egner sig også ethynylmagne-sium- eller ethynylzinkhalogenider, specielt ethynylmagnesiumbromid eller -jodid.
Som opløsningsmidler egner sig dialkylether, tetrahydrofuran, di-oxan, benzen, toluen o.s.v.
Til den eventuelt efterfølgende forestring kommer de sædvanligvis i steroidkemien til forestring anvendte metoder på tale.
Til forestringen af 17-hydroxygruppen skal f.eks. nævnes omsætningen med syrer eller syreanhydrider i nærværelse af stærke syrer som f.eks. trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur eller noget forhøjet temperatur eller omsætningen med et syreanhydrid i nærværelse af en tertiær amin i varmen ved omkring 20-200°C.
Såfremt pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin sammen anvendes som tertiære aminer, kan forestringen gennemføres ved stuetemperatur.
Afspaltningen af 3-ketobeskyttelsesgruppen, som kan ske før eller efter den eventuelle forestring, gennemføres ifølge de for fagfolk kendte metoder. Til ketalspaltningen kommer f.eks. mineralsyrer, som f.eks. perchlorsyre, svovlsyre eller saltsyre, eller organiske syrer, som f.eks. oxalsyre, i betragtning. Ketalspaltningen gennemføres fortrinsvis i alkoholisk opløsning eller i andre polære opløsningsmidler som f.eks. acetone ved temperaturer mellem ca. 20°C og 100°C.
8 143604
Reduktionen kan ske ifølge i og for sig kendte metoder ved hydrogenering med et metalhydrid. Som hydrogendonatorer har det vist sig, at komplekse hydrider, som f.eks. natriumborhydrid og lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, egner sig særligt. Reduktionen med natriumborhydrid gennemføres fortrinsvis i vandig-alkoholisk opløsning og reduktionen med lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i etherisk opløsning. For at undgå en samtidig reduktion af carbon-carbon-dobbeltbindingerne anvendes milde reaktionsbetingelser, d.v.s. reduktionen gennemføres ved temperaturer mellem ca. 0°C og 50°C.
Til forestringen af hydroxygruppen i 3-stillingen skal f.eks. nævnes omsætningen med et syreanhydrid eller -halogenid i nærværelse af en tertiær amin, som f.eks. pyridin, collidin eller triethylamin, ved stuetemperatur. 3-hydroxygruppen kan også ved stuetemperatur forestres med syreanhydridet under anvendelse af en stærk syre som p-toluensulfonsyre eller med den tilsvarende syre og trifluoreddike-syreanhydrid.
Ved forestringen i nærværelse af en sur katalysator ved stuetemperatur eller i nærværelse af en basisk katalysator ved forhøjet temperatur fra 20 til 200°C kan hydroxygrupperne i 3- og 17-stillingen samtidigt forestres.
Omsætningen af 3-ketonen med hydroxylaminsalt til 3-oximet gennemføres i nærværelse af en base. Som baser egner sig f.eks. pyridin, collidin eller natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, natriumacetat og natriumhydroxid i vandig-alkoholisk opløsning. Som salte af hydroxylamin foretrækkes hydrochloridet eller hydrogensulfatet. Omsætningen foretages ved temperaturer mellem ca. 20°C og 150°C.
3-oximet kan forestres eller forethres ifølge sædvanlige metoder. Forestringen sker f.eks. med den ønskede syre eller halogenidet eller anhydridet af denne syre i nærværelse af en tertiær amin, som f.eks. pyridin eller collidin, ved stuetemperatur. Som tertiær amin egner sig også 4-dimethylaminopyridin i pyridin. Såfremt begge de frie hydroxygrupper i 3-oxim-17-carbinolet samtidigt skal forestres, arbejder man ved temperaturer mellem 20 og 150°C, eller man for-estrer med den ønskede syre i nærværelse af trifluoreddikesyre-anhydrid eller anhydridet af den ønskede syre i nærværelse af en 143604 9 stærk syre som f.eks. trlfluoreddikesyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forethringen af 3-oximet med en alkyl- eller cykloalkylgruppe gennemføres fortrinsvis med det tilsvarende alkyl- eller cykloalkylhaloge-nid i nærværelse af en stærk base som natriumhydroxid under anvendelse af et polært opløsningsmiddel, som f.eks. hexamethylphosphorsyre-triamid ved 0-30°C eller i nærværelse af en stærk base som natriup-hydrid under anvendelse af en ether, som f.eks. tetrahydrofuran, eller et polært opløsningsmiddel som dimethylsulfoxid ved 30-100°C. Forethringen af 3-oximet er også mulig med en diazoalkan, specielt med diazomethan.
Fremstillingen af de som udgangsforbindelser anvendte 17-oxosteroi-der med den almene formel II beskrives nærmere i de følgende eksempler: A. 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dlon
En 2-liter Erlenmeyer-kolbe, som indeholder 500 ml af en i 30 minutter ved 120°C i autoklav steriliseret næringsopløsning af 3,0% glucose, 1,0% majsstøbevæske, 0,2% NaNO-j, 0,1% KI^PO^, 0,2% I^HPO^, 0,05% MgSO^, 0,002% FeSO^ og 0,05% KCl, podes med en lyofilkultur af Penicillium raistrickii (ATCC 10 490) og omrystes i 72 timer ved 30°C på et rotationsrysteapparat. Med 250 ml af denne forkultur podes derpå en 20-liter glasgæringsbeholder, som er fyldtlmed 15 liter af et ved 121°C og 1,1 ato steriliseret medium af samme sammensætning. Under tilsætning af Silicon SH som antiskummeraiddel spires ved 29°C under lufttilsætning (10 liter pr. minut), et tryk på 0,7 ato og omrøring (220 omdrejninger pr. minut) i 24 timer.
1,8 liter af kultursuppen overføres under sterile betingelser i 26 liter af et som ovenfor steriliseret næringsmedium af samme sammensætning som kulturmediet og dyrkes under tilsvarende betingelser som for-forgæringskulturen. Efter 12 timers forløb tilsættes 2 /S) liter af en steriliseret, i nærværelse af vandig "Tween" ^ 80 meget finmalet suspension af 120 g 18-methyl-4-østren-3,17-dion i destilleret vand, og der germineres yderligere.
10 14360A
Resultatet følges ved tyndtlagskromatografisk analyse af methyl-isobutylketonekstrakter af forgæringsprøverne. Efter ca. 70 timers kontakttid er omdannelsen fuldstændig. Nu frafiltreres svampemyceliet, og kultursuppen ekstraheres to gange, hver gang med 20 liter methylisobutylketon. Samtidig hermed omrøres det frafiltrerede mycelium intensitvt flere gange med en blanding af methylisobutylketon, acetone og vand og ekstraheres, indtil der ikke mere kan påvises noget steroidstof,
De organiske ekstraktopløsninger forenes og inddampes til tørhed i vakuum ved en badtemperatur på 50°C. Den brune krystallinske rest vaskes flere gange med hexan til fjernelse af siliconolie, tørres og efter behandling med A-kul omkrystalliseres sluttelig fra eddikeester, hvorved der fås 97,3 g (76,5% af det teoretiske udbytte) ren 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 175-177°C.
B. 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2 *,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)- 5- og 5(10)-østren-17-on 20 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion omrøres i 150 ml methylenchlorid og 40 ml o-myresyretriethylester med 60 g 2,2-di-methyl-l,3-propandion og 200 mg p-toluensulfonsyre i 20 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med eddikeester, neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatografe-res på kiselgel og en acetone-hexan-gradient (0-20% acetone). Med '20% acetone elueres 10,0 g 15a-hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5-østren-17-on med smeltepunkt 206-209°C. Yderligere fås 15 g af en olieagtig 1:1 blanding af 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-østren-17-on og l5a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10)-østren-17-on.
C. lSa-mesyloxy-lS-methyl-l,3-(21,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)- 5- og 5(10)-østren-17-on 37 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on behandles i 370 ml pyridin under iskøling 11 143604 med 27,1 ml methansulfochlorid og efterrøres i 3 timer ved isbad-temperatur. Derpå røres i is/vand, bundfaldet suges fra, vaskes med vand, optages derpå i methylenchlorid og tørres. Der fås 40 g af en blanding af 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som olie.
D. 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',31-propylendioxy)-5-og 5 (10),15-østradien-17-on 35 g 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2*,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on omrøres i 350 ml dimethylformamid med 105 g vandfri natriumacetat i 20 timer ved stuetemperatur. Det røres derpå i isvand, det udfældede bundfald suges fra, vaskes og optages i methylenchlorid. Efter inddampning fås 28,9 g rå 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1*,3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-17-on.
E. 18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl-11,3'-propylendioxy)-15a-tri-methylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on 10.0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on omrøres i 40 ml pyridin med 10 ml trimethylchlorsilan i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen røres i isvand, og reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid. Opløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med 2,5-3,5% acetone/hexan. Der fås 3,2 g 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',3’-propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on som et olieagtigt produkt.
F. 15a-benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on 10.0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on i 25 ml pyridin behandles i isbad med 10 ml benzoylchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og hældes derpå efter 4 1/2 times forløb i is/vand. Reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid, vaskes med vand og tør- 12 143604 res over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 2-3,5% acetone/hexan fås 7,3 g 15a-benzoyloxy-18-methyl- 3,3-(2^21 -dimethyl-1' ,3'-propylendioxy) -5- og 5 (10)-østren-17-on som skumformet produkt.
G. 18-methyl-15a-nitrooxy-4-østren-3,17-dion
Til 8,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion i 60 ml acetan-hydrid dryppes ved -20°C 6 ml koncentreret salpetersyre. Efter 1 times forløb sættes reaktionsopløsningen derpå til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, vaskes flere gange med vand, optages i methylenchlorid og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 6,4 g 18-methyl-15a-nitrooxy-4-Østren-3,17-dion.
H. 18-mettiyl-l5a-nitrooxy-3, 3- (2', 21 -dimethyl-1 ', 3 1 -propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on 5,9 g 18-methyl-15a-nitrooxy-4-østren-3,17-dion omrøres i 40 ml methylenchlorid og 10 ml o-myresyretriethylester med 18 g 2,2-di-methyl-l,3-propandiol og 50 ml p-toluensulfonsyre i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med eddikeester og oparbejdes som beskrevet i eksempel B. Efter kromatografering af råproduktet med acetone/hexan fås 4,7 g 18-methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som et olieagtigt produkt.
I. 15a-acetoxy-18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-11,31-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on 12,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on i 30 ml pyridin behandles i isbad med 10 ml acetanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, og efter 3 timers forløb hældes den i is/vand. Det udfældede produkt suges fra, vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås 9,7 g rå 15a-acetoxy- 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som olie.
13 1 A3 6 04 J. 18-methyl-3,3-(2', 21-dimethy1-1', 3 1-propylendioxy)-5-og 5 (10) ,15-østradien-17-on
Til 123 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2*-dimethyl-1',3'-propylendioxy) -5- og 5(10)-østren-17-on (fremstillet ifølge B) i 1 liter pyridin dryppes langsomt under iskøling og omrøring 100 ml methan-sulfonsyrechlorid. Efter 3 1/2 times forløb tilsættes 500 ml di-methylformamid og 317 g natriumacetat, og blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i isvand. Det udfældede produkt suges fra, optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet (103 g) kromatogra-feres på kiselgel med 10-14% acetone/hexan. Der fås 48,5 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1*,3'-propylendioxy)-5- og 5(10) ,15— østradien-17-on.
Følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. Eksempel 1 17a-ethynyl-17g-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 7,5 g magnesiumspåner omsættes i 140 ml tetrahydrofuran med 24 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Til denne Grignard-opløsning sættes 300 ml tetrahydrofuran,og ved isafkøling tilledes acetylen i omkring 40 minutter. Derpå tildryppes en opløsning af 5 g 18-methyl- 3,3-(21,2'-dimethyl-1',3'-propandiol)-5- og 5(10),15-østradien-17-on i 200 ml tetrahydrofuran, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur. Efter 2 timers forløb behandles opløsningen forsigtigt med en ammoniumchloridopløsning og fortyndes med ether. Den organiske fase vaskes flere gange med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 2,5-2,9% acetone/hexan fås 3,1 g 17a-ethynyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-11,3'-propylendioxy)-5,15- og 5(10),15-østradien-17£-ol, som i 70 ml methanol og 14 ml vand i 40 minutter under tilbagesvaling omrøres med 2,3 g oxalsyre. Opløsningen fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres og behandles med aktiv carbon. Efter omkrystallisation fra acetone/hexan fås 1,4 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 197,9°C.
14 143604
Eksempel 2 17oc-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 3.0 g magnesiumspåner omsættes i 56 ml tetrahydrofuran med 9,6 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Grignard-opløsningen fortyndes med 100 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. I 30 minutter tilledes acetylen, derpå tildryppes en opløsning af 2,0 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-15a-trimethyl-siloxy-5- og 5(10)-østren-17-on i 80 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Råproduktet kromatograferes på kiselgel.
Med 3,5-4,5% acetone/hexan elueres 700 mg 17a-ethynyl-18-methyl- 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10),15-østradien-170-ol (smeltepunkt 223-225°C, dekomponering), der som beskrevet i eksempel 1 omrøres med 500 mg oxalsyre i 12 ml methanol og 1,5 ml vand i 15 minutter under tilbagesvaling. Råproduktet omkrystalliseres fra acetone/hexan. Udbytte: 510 mg 17a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 3 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 5.0 g magnesiumspåner omsættes i 100 ml tetrahydrofuran med 18 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Opløsningen fortyndes med 100 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C. Der tilledes acetylen i 30 minutter, tilsættes derpå en opløsning af 4,5 g 15a-acetoxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on i 80 ml tetrahydrofuran, omrøres i 1 time ved stuetemperatur og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Det opnåede rå 17a-ethynyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy)- 5,15- og 5(10),15-østradien-170-ol (3,7.g) omrøres i 70 ml methanol og 14 ml vand med 2,5 g oxalsyre i 45 minutter under tilbagesvaling. Opløsningen fortyndes med ether, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 2,1 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 189-192°C.
15 143604
Eksempel 4 17p-acetoxy~17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on
En opløsning af 2,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on i 40 ml collidin og 13 ml acetanhydrid opvarmes i 5 timer under nitrogen til kogning. Efter afkøling hældes opløsningen i is/vand. Reaktionsproduktet ekstraheres med methylenchlorid, vaskes efter hinanden med 2N saltsyre, natriumhydrogencarbonat-opløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kro-matograferes på kiselgel. Med 25-30% eddikeester/hexan elueres 950 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on, som o efter omkrystallisation fra acetone/methanol smelter ved 163-164 C. Eksempel 5 17a-ethynyl-17g-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 500 mg 17a-ethynyl-17&-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on opvarmes i 2 ml smøresyreanhydrid og 2 ml collidin i 10 timer under nitrogen og tilbagesvaling. Der oparbejdes som beskrevet i eksempel 4. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 310 mg 17a-ethynyl-17&-butyryloxy-18-methyl- 4,15-østradien-3-on, som efter omkrystallisation fra acetone/methanol smelter ved 160-162°C.
Eksempel 6 17oc-ethynyl-173-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 300 mg 17a-ethynyl-17(3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on omrøres i 2 ml ønantsyreanhydrid og 2 ml collidin i 17 timer under nitrogen ved 170°C. Reaktionsproduktet oparbejdes som beskrevet i eksempel 4. Overskud af ønantsyre fjernes ved vanddampdestillation. Det efter etherekstraktion opnåede produkt kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 175 mg 17a-ethynyl-17|3-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olie. U.V. (methanol): *239 = 17800.
16 143604
Eksempel 7 17a-ethynyl-18-methyl-17(3-octanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 3,5 ml caprylsyreanhydrid i 250 ml benzen afdestilleres 50 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 3,5 ml trifluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on, og der omrøres yderligere i 2 timer. Reaktionsopløsningen behandles under isafkøling med 50 ml acetone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylen-chlorid, vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 14-18% eddikeester/hexan elueres 2,3 g 17a-ethynyl-18-methyl-173-octanoyloxy-4,15-østradien-3-on som olie. U.V. (methanol): t 239 = 17600.
Eksempel 8 17a-ethynyl-18-methyl-17P-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 4,0 g undecylsyre i 300 ml benzen afdestilleres 50 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 4,5 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,0 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Der om-. røres i 2 1/2 time, og opløsningen oparbejdes som beskrevet i eksempel 7. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med 18-25% eddikees ter/hexan. Der fås 2,6 g 17a-ethyny1-18-methy1-173-undecanoy1-oxy-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): ^39 = 16900.
Eksempel 9 17a-ethynyl-173-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 4,1 g palmitinsyre i 200 ml benzen afdestilleres 40 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 2,3 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 4,2 g 17 143604 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on, og der om-røres yderligere i 2 timer. Reaktionsproduktet behandles under isafkøling med 30 ml acetone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og derpå inddampes til tørhed under vakuum. Resten optages i methylen- chlorid og vaskes med 10 ml 10%ig natriumhydroxid. Det udfældede bundfald af natriumpalmitat suges fra, opløsningen vaskes neutral, tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med 12-16% eddikeester/hexan elueres 2,8 g 17a-ethynyl-17(l-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olie.
U.V. (methanol): l 239 = I7100·
Eksempel 10 17a-ethynyl-17ft-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Acetylen ledes i ca. 45 minutter gennem en med isvand afkølet opløsning af 100 ml n-butyllithium (<r'->15%ig i hexan) i 350 ml tetra-hydrofuran. Derpå tildryppes under omrøring 10,0 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-17-on i 100 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutters forløb behandles opløsningen med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum, hvorved der fås 11,4 g rå 17a-ethynyl-18-methyl-3,3—(2*,2*-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-178-ol, som suspenderes i 70 ml acetone.
Der tilsættes 0,1 ml koncentreret saltsyre, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og opløsningen sættes til isvand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 20% acetone/hexan fås 4,8 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 199-200°C.
Eksempel 11 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Til 2,0 g 17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-415-østradien-3-on i 20 ml methylenchlorid sættes 40 ml acetanhydrid og 10 mg p-toluen-sulfonsyre. Opløsningen omrøres under nitrogen i 6 timer ved stuetemperatur, fortyndes derpå med eddikeester, vaskes neutral med na-triumhydrogencarbonatopløsning og tørres over natriumsulfat. Efter 18 143604 kromatografering på kiselgel med 7-9% acetone/hexan fås 560 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt efter omkrystallisation fra acetone/hexan: 163-164°C.
Analogt fås: 173-butyryloxy-, heptanoyloxy-, octanoyloxy-, unde-canoyloxy- og hexadecanoyloxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien- 3-on
Eksempel 12 17a-ethynyl-17g-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 1.5 g 17a-ethynyl-173“hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 30 ml pyridin behandles under isafkøling med 8 ml trimethylchlorsilan. Efter 3 timers forløb hældes reaktionsblandingen i isvand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter behandling af råproduktet i acetone med aktiv-carbon og omkrystallisation fra acetone/ hexan fås 1,18 g 17a-ethynyl-173-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 158-159°C.
Eksempel 13 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,17p-diol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i ’60 ml tetrahydrofuran sættes langsomt en opløsning af 5,0 g lithium- tri<-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur under nitrogen. Opløsningen røres i svovlsyreholdigt isvand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 10-13% acetone/hexan og omkrystallisation fra acetone/hexan fås 400 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,17f}-diol. Smeltepunkt 143-144°C.
Eksempel 14 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4',15-østradien-33-ol 1.5 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 40 19 143604 ml tetrahydrofuran omsættes analogt eksempel 13 med 4,5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til svovlsyreholdigt isvand og oparbejdes analogt eksempel 13. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 5-8% acetone/hexan fås 530 mg 170-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33-ol. Smeltepunkt 110-114°C.
Eksempel 15 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien-30-ol 2,0 g 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien- 3-on i 60 ml tetrahydrofuran omsættes som beskrevet i eksempel 13 med 5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 3o ml tetrahydrofuran. Opløsningen sættes efter 45 minutters forløb til isvand og oparbejdes analogt eksempel 13. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med 4-7% acetone/hexan fås 960 mg 17a-ethynyl-18-methyl-170-trimethylsiloxy-4,15-østradien-30-ol. Smeltepunkt 118-123°C.
Eksempel 16 30-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-170-ol 230 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-30,170-diol i 3 ml pyridin omrøres med 1,5 ml acetanhydrid i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til isvand, ekstraheres med methylenchlo-rid, vaskes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og vand og tørres over natriumsulfat. Efter rensning af råproduktet ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2) fås 115 mg 30-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-170-ol. Smeltepunkt 110-115°C.
Eksempel 17 17a-ethynyl-30-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-170-ol 800 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-30,170-diol omrøres i 5 ml pyridin med 3 ml ønantsyreanhydrid i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddamp- 20 143604 destillation. Reaktionsblandingen ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 210 mg 17a-ethynyl-3(3-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-173-ol som et olieagtigt produkt. [a]^ = “165.8°.
Eksempel 18 ^a-ethynyl-Sg-isopropylsulfonyloxy-lS-methyl-'j/lS-^stradien-ng-Ol
Opløsningen af 450 mg 17a-ethyny1-18-methyl-173-trimethylsiloxy- 4,15-østradien-3(3-ol i 40 ml absolut benzen behandles ved stuetemperatur med 5 ml triethylamin og derpå under kraftig omrøring med 2/5 ml isopropylsulfonsyrechlorid. Der omrøres i 48 timer ved stuetemperatur/ hældes derpå i isvand og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes Den opnåede rå 17a-ethynyl-30-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-170-trimethylsiloxy 4,15-østradien (430 mg) behandles ved stuetemperatur med 50 ml saltsur methanol og omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonat-opløsning og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 170 mg 17a-ethynyl-30-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-østradien-17β-ο1. Smeltepunkt 95-103°C.
Eksempel 19 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4/15-østradien-17P-ol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand sættes 1,0 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen omrøres i 2 1/2 time ved 65°C og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 350 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-170-ol. Smeltepunkt 110-112°C.
143604 21
Eksempel 20 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim 2,4 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 22 med l,o g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Efter 1 1/2 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som angivet i eksempel 19. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 760 mg 178-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim. Smeltepunkt 194°C.
Eksempel 21 17a-ethynyl-18-methyl-17[3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-onoxim 1,9 g 17a-ethynyl-18-methyl-17i3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on i 50 ml methanol og 1,5 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 19 med 1,0 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen oparbejdes efter 2 timers forløb på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 19. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 600 mg 17a-ethynyl-18-methyl-170-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-onoxim som olie. U.V. (methanol): £ 240 = ^9100.
Eksempel 22 17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol 4,8 g 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-ol i 100 ml hexamethylphosphorsyretriamid behandles under isafkøling og tilledning af nitrogen med 10 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 10 ml methyljodid. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til salt-syreholdig is/vand. Der ekstraheres med ether, opløsningen vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kroma-tograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 700 mg 17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17|3-ol. Smeltepunkt 149-150°C.
22 143604
Eksempel 23 17 g-ethynyl-3 -cyklopentylox±rtiino-18-methyl-4,15-østradien-17S-ol 2,7 g 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 65 ml hexamethylphosphorsyretriamid omsættes ved stuetemperatur under nitrogen med 7 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 7 ml cyklo-pentylbromid og oparbejdes i 4 timer på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 22. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan , hvorved der fås 145 mg 17a-ethynyl-3-cyklopentyl-oximino-18-methyl-4,15-østradien-170-ol som en olie. V.U.(methanol): t24g = 21200.
Eksempel 24 3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-17g-ol .250 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 3 ml • pyridin omrøres med 1,5 ml acetanhydrid i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til is/vand, ekstraheres med methylenchlorid, vaskes efter hinanden med fortyndet svovlsyre og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet renses ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2). Der fås 135 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-Østradien-17β-ol som en olie. U.V. (methanol): = 20000.
Eksempel 25 17a-ethynyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-østradien-17P-ol 380 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17|3-ol i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml isosmørsyreanhydrid i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter oparbejdning på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 24 og kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 170 mg 17a-ethynyl-3-isobutyryloximino-l8-methyl-4,15-østradien-173-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol) : ^44 = 20200.
23 143604
Eksempel 26 17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol 700 mg 17a-ethynyl-18-methyl“3-oximino-4,15-østradien-173-ol omrores i 5 ml pyridin med 3 ml ønantsyreanhydrld i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddampdestillation. Reaktionsproduktet ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatografe-ring af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 190 mg 17 a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ol som et olieagtigt produkt. U.V. (methanol): ^343 = 20100·
Eksempel 27 173-acetoxy-3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien 460 mg 173~acetoxy-17a-ethyny 1 -18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 5 ml pyridin omrøres med 2 ml acetanhydrid i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 24. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 290 mg 173-acetoxy-3-acetoxyimino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol): ^43 ~ 20900.
Eksempel 28 173~acetoxy-17a-ethynyl-3-isobutyryloximlno-18-methyl-4,15-østradien 400 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml isosmørsyreanhydrid i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter oparbejdning på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 24 og kromatografering af råproduktet på kiselgel fås 180 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-3-isobutyryloxinimo-18-methyl-4,15-østradien som en olie. U.V. (methanol): i 244 = 22100.
Eksempel 29 17 3-acetoxy-17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien 800 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 6 ml pyridin omrøres med 3,5 ml ønantsyreanhydrld i 2 1/2 time ved 24 143604 stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 26. Efter kromatografe-ring af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 380 mg 17β-acetoxy-17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol) : 2 = 20800.
Eksempel 30 17.g-acetoxy-17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien 1,3 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 30 ml hexamethylphosphorsyretriamid omsættes analogt eksempel 22 med 3,5 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 3,5 ml methyljodid. Efter 1 1/2 times forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/ vand og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 22. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 580 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol):2 249 = 22100.
Eksempel 31 3-acetoximino-17a-ethynyl-173-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien 500 mg 17α-ethynyl-17β-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim omrøres i 5 ml pyridin med 25 ml acetanhydrid i 1 time ved stue-.temperatur. Opløsningen sættes til is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 24. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 370 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-178-butyryloxy-18-methy1-4,15-østradien som et skumformet produkt. U.V. (methanol): £ 244 ~ 21500.
Eksempel 32 17a-chlorethynyl-17 3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on
Til 2,3 ml 1,2-dichlorethylen i 40 ml absolut ether sættes under argon ved stuetemperatur 32 ml af en 2 molær etherisk lithiummethyl-opløsning. Efter 30 minutters forløb tildryppes 2,o g 18-methyl- 25 143604 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østra-dien-17-on i 70 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 1 1/2 time ved 60°C. Efter afkøling behandles opløsningen forsigtigt med en mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med ether, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograf eres på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 1,2 g 17a-chlorethy-nyl-3,3-(2',21-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5- og 5 (10) ,15-østradien-17|3-ol, som omrøres i 10 ml methanol og 1 ml vand med 400 mg oxalsyre i 4 timer ved 65°C. Opløsningen neutraliseres med natriumhydrogencarbonatopløsning og inddampes i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter rensning ved præparativ lagkromatografi (system: ether/chloroform 8+2) og omkrystallisering fra acetone/ hexan fås 170 mgl7a-chlorethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østra-dien-3-on. Smeltepunkt 153-154°C.
Eksempel 33 178-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on 1,0 g 17a-chlorethynyl-178-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on omrøres i 10 ml pyridin med 5 ml acetanhydrid og 50 mg 4-(dimethyl-amino)-pyridin i 4 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Opløsningen sættes til svovlsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i methylenchlorid, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 760 mg 17B-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl- 4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 122°C.
Eksempel 34 178-butyryloxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on 400 mg 17a-chlorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 4 ml pyridin omrøres med 2 ml smøresyreanhydrid og 20 mg 4-(di-methylamino)-pyridin i 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsproduktet sættes til svovlsyreholdig is/vand og oparbejdes som beskrevet i eksempel 33. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 220 mg 17£-butyryloxy-17a-chlor-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): «240 - 17800.
26
Eksempel 35 143604 17a-chlorethynyl-18-methyl-17B-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on
Af opløsningen af 3,5 g undecylsyre i 300 ml benzen afdestilleres 70 ml. Efter afkøling til stuetemperatur behandles med 4 ml tri-fluoreddikesyreanhydrid. Efter 30 minutters forløb tilsættes 3,2 g 17a-chlorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Der omrøres i 2 1/2 time. Under isafkøling behandles med 50 ml ace-tone/vand (1:1), omrøres i 30 minutter og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i methylenchlorid, vaskes med natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel. Med eddikeester/hexan fås 1,1 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-17f3-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): ^239 = 17900.
Eksempel 36 17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3B,17P-diol
Til 1,2 g 17a-chlorethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien- 3-on i 30 ml tetrahydrofuran sættes langsomt en opløsning af 3,0 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran og omrøres i 1 time ved stuetemperatur under nitrogen. Opløsningen røres i svovlsyreholdig is/vand. Det udfældede produkt filtreres fra, opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 380 mg 17a-chlorethynyl-18-methyl-4,L5-østradien-3B,17B~diol som et skumformet produkt. [a]j^ = -109,8°.
Eksempel 37 17B-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33~ol 900 mg 17|3-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 25 ml tetrahydrofuran omsættes som beskrevet i eksempel 39 med 2,3 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til svovlsyreholdig is/vand og oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 36. Efter rensning af råproduktet ved præparativ lagkroma- 27 143604 tografi (system: ether/chloroform 8+2) fås 410 mg 173-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3f3-ol. Smeltepunkt 103-108°C.
Eksempel 38 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17g-ol
Til 2,3 g 17a-chlorethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vand sættes 1,0 g hydroxylaminhydro-chlorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 65°C og inddampes derpå i vakuum. Resten optages i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 1,4 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17(3-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol): ~ 21800,
Eksempel 39 17ft-acetoxy-17ot-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim 1,2 g 17|3-acetoxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 35 ml methanol og 1,2 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 38 med 600 mg hydroxylaminhydrochlorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Efter 1 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som angivet i eksempel 38. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 750 mg 17d-acet-oxy-17a-chlorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim som et skumformet produkt. U.V. (methanol): £240 = 2^00.
Eksempel 40 17a-chlorethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-17β-οΐ 850 mg 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-ol omrøres i 6 ml pyridin med 3,5 ml ønantsyreanhydrid i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med benzen og underkastes en vanddampdestillation. Reaktionsproduktet ekstraheres af den vandige destillationsrest med methylenchlorid. Efter kromatogra-fering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 210 mg 28 143604 17a-chlorethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173-ol som en olie. U.V. (methanol): ^'243 = 20800.
Eksempel 41 17a-chlorethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17g-ol 2,6 g 17a-chlorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-178-ol i 50 ml hexamethylphosphorsyretriamid behandles under isafkøling og tilledning af nitrogen med 2 ml 25%ig natriumhydroxidopløsning og 5 ml methyljodid. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til saltsyreholdig is/vand. Der ekstraheres med ether, opløsningen vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 510 mg 17a-chlorethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17β-ο1 som en olie. U.V. (methanol): ^24g = 22000.
Eksempel 42 17β-hydroxy-18-methyl-l·7α-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on
Methylacetylen ledes i ca. 30 minutter gennem en med is/vand afkølet opløsning af 60 ml n-butyllithium (15%ig i hexan) i 250 ml tetrahydrofuran. Derpå tildryppes under omrøring 5,8 g 18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl-1’,31-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien- 17-on i 60 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timers forløb behandles opløsningen forsigtigt med mættet ammoniumchloridopløsning, fortyndes med eddikeester, vaskes neutral med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum, hvorved der fås 4,6 g rå 18-methyl-3,3-(21,2'-dimethyl-111,3'-propylendioxy)-17a-propyn-l-yl-5- og 5(10),15-østradien-170-ol, som suspenderes i 50 ml acetone og ved stuetemperatur behandles med 0,1 ml koncentreret saltsyre. Efter 1 times forløb sættes opløsningen til is/vand. Det udfældede produkt suges fra, opløses i eddikeester og tørres over natriumsulfat. Råproduktet kromatograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 1,8 g 17(3-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on som en olie.
U.V. (methanol): £24Q = 17300.
Eksempel 43 29 143804 / 17g-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on 250 mg 178-hydroxy-18-methyl-17a-propynyl-4,15-østradien-3-on i 2,5 ml pyridin omrøres med 1 ml acetanhydrid og 10 mg 4-(dimethylamino)-pyridin i 2 timer under nitrogen ved stuetemperatur. Efter oparbejdning som beskrevet i eksempel 33 og kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 110 mg 17B-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on som en olie. U.V. (methanol): *239 = 17300.
Eksempel 44 18-methyl-3-oximino-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-173-ol 1,2 g 173-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østra-dien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vand omrøres med 800 mg hydroxylaminhydrochlorid og 800 mg natriumhydrogencarbonat i 3 timer ved 65°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Resten opløses i eddikeester, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter kromatografering af råproduktet på kiselgel med acetone/hexan fås 430 mg 18-methyl-3-oximino-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-17f3-ol som et skumformet produkt. U.V. (methanol):i-240 = 21200.
Eksempel 45 173-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-onoxim 700 mg 17|3-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vand omsættes som beskrevet i eksempel 44 med 600 mg hydroxylaminhydrochlorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Efter 1 times forløb oparbejdes reaktionsblandingen på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 44. Råproduktet kroma-tograferes på kiselgel med acetone/hexan. Der fås 240 mg 17β-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-onoxim som en olie. U.V. (methanol):έ 240 = 20600.
Claims (1)
- Eksempel 46 143604 30 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml hexan anbringes i en trehalset kolbe og afkøles til -70°C. Derpå tilledes under acetylentilførsel en blanding af 180 ml 15%ig butyllithiumopløsning (i hexan) og 180 mL tetrahydrofuran. 30 g 18-methyl-4,15-østradien-3,17-dion opløses i 210 ml tetrahydrofuran, tetrahydrofuranopløsningen dryppes i lithiumacetylidopløsningen og efterskylles med 30 ml tetrahydrofuran. Under yderligere acetylentilførsel efterrøres i 60 minutter ved -70°C. Efter fortrængning af acetylenoverskud behandles med 150 ml methanol og 45 ml koncentreret saltsyre. Der tilsættes 375 ml vand, og opløsningsmiddelblandingen afdestilleres. Det udfældede stof suges fra, vaskes neutral med vand og tørres. Råproduktet (34,6 g) omkrystalliseres fra ether og eddikeester. Der fås 24,0 g 17a-ethynyl-17f3-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 198°C. Patentkrav . 1. 18-methyl-4,15-østradien-3-oner til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler, kendetegnet ved den almene formel I OR1 -r2 h Cjii hvori R^" betegner et hydrogenatom, en trialkylsilylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller en acylgruppe med 1-16 carbonatomer 2 eller en sulfonsyrerest med 1-16 carbonatomer, R betegner en ethy-
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2546062 | 1975-10-10 | ||
| DE19752546062 DE2546062A1 (de) | 1975-10-10 | 1975-10-10 | Delta hoch 15 -steroide |
| DE2636405 | 1976-08-12 | ||
| DE19762636407 DE2636407A1 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Delta hoch 15 -steroide |
| DE19762636405 DE2636405C2 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2636404 | 1976-08-12 | ||
| DE19762636404 DE2636404C2 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Δ↑1↑↑5↑-17α-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2636407 | 1976-08-12 | ||
| DK454376 | 1976-10-08 | ||
| DK454376A DK138749C (da) | 1975-10-10 | 1976-10-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK77678A DK77678A (da) | 1978-02-21 |
| DK143604B true DK143604B (da) | 1981-09-14 |
| DK143604C DK143604C (da) | 1982-02-22 |
Family
ID=27432034
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK454376A DK138749C (da) | 1975-10-10 | 1976-10-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener |
| DK77678A DK143604C (da) | 1975-10-10 | 1978-02-21 | 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK454376A DK138749C (da) | 1975-10-10 | 1976-10-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-methyl-4,15-oestradiener |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081537A (da) |
| JP (1) | JPS5246060A (da) |
| AT (1) | AT358199B (da) |
| AU (1) | AU500942B2 (da) |
| BE (1) | BE847090A (da) |
| BG (1) | BG34187A3 (da) |
| CA (1) | CA1069885A (da) |
| CH (2) | CH630392A5 (da) |
| CY (1) | CY1119A (da) |
| DD (1) | DD126925B3 (da) |
| DK (2) | DK138749C (da) |
| ES (1) | ES452226A1 (da) |
| FI (1) | FI56389C (da) |
| FR (1) | FR2326927A1 (da) |
| GB (1) | GB1569135A (da) |
| GR (1) | GR60835B (da) |
| HK (1) | HK41381A (da) |
| HU (1) | HU176164B (da) |
| IE (1) | IE43742B1 (da) |
| IT (1) | IT1070580B (da) |
| KE (1) | KE3153A (da) |
| LU (2) | LU75961A1 (da) |
| MX (1) | MX3847E (da) |
| MY (1) | MY8200128A (da) |
| NL (2) | NL187116C (da) |
| NO (2) | NO144490C (da) |
| NZ (1) | NZ182237A (da) |
| PH (1) | PH12941A (da) |
| PL (1) | PL103002B1 (da) |
| PT (1) | PT65697B (da) |
| SE (2) | SE415839B (da) |
| SU (1) | SU671733A3 (da) |
| YU (1) | YU39668B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178784A (en) * | 1963-03-27 | 1965-04-20 | Krauthamer Charles | Magnetic pocket pencil holder |
| DE3002746A1 (de) * | 1980-01-23 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3005374A1 (de) * | 1980-02-11 | 1981-08-20 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3042529A1 (de) * | 1980-11-07 | 1982-06-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3214690A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CN1008820B (zh) * | 1985-05-10 | 1990-07-18 | 施林工业产权保护股份公司 | 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法 |
| CA1317283C (en) * | 1986-11-05 | 1993-05-04 | Douglas Alan Livingston | Steroidal 17-silyl ethers and process to corticoids and progesterones |
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5512292A (en) * | 1990-10-29 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations methods and devices |
| MX9101787A (es) * | 1990-10-29 | 1992-06-05 | Alza Corp | Formulaciones,metodos y dispositivos anticonceptivos transdermicos |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| DE4329242A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester |
| US5567830A (en) * | 1994-02-14 | 1996-10-22 | Cocensys, Inc. | Process for synthesis of acetylenic carbinols |
| IT1271004B (it) | 1994-09-09 | 1997-05-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione del gestodene |
| JP2004522754A (ja) * | 2001-02-02 | 2004-07-29 | ファルマシア・コーポレーション | 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法 |
| UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
| EP2354150A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| ES2617334T3 (es) | 2010-09-06 | 2017-06-16 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Parches transdérmicos de dosificación baja con liberación elevada de fármaco |
| CN105237605B (zh) * | 2014-07-11 | 2019-01-25 | 上海迪赛诺生物医药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
| CN115850359B (zh) * | 2022-12-14 | 2024-06-11 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种孕二烯酮杂质i的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3433785A (en) * | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| US3475463A (en) * | 1966-07-11 | 1969-10-28 | Sterling Drug Inc | 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation |
| DE2439082A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Schering Ag | 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1976
- 1976-10-04 US US05/728,896 patent/US4081537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-05 NZ NZ182237A patent/NZ182237A/xx unknown
- 1976-10-05 BG BG034359A patent/BG34187A3/xx unknown
- 1976-10-05 IT IT27981/76A patent/IT1070580B/it active
- 1976-10-06 MX MX764963U patent/MX3847E/es unknown
- 1976-10-06 DD DD76195196A patent/DD126925B3/de unknown
- 1976-10-06 YU YU2452/76A patent/YU39668B/xx unknown
- 1976-10-07 CH CH1272376A patent/CH630392A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-10-07 SE SE7611145A patent/SE415839B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 NL NLAANVRAGE7611073,A patent/NL187116C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 AT AT748776A patent/AT358199B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 NO NO763434A patent/NO144490C/no unknown
- 1976-10-08 PL PL1976192908A patent/PL103002B1/pl unknown
- 1976-10-08 PT PT65697A patent/PT65697B/pt unknown
- 1976-10-08 CA CA263,032A patent/CA1069885A/en not_active Expired
- 1976-10-08 AU AU18510/76A patent/AU500942B2/en not_active Expired
- 1976-10-08 DK DK454376A patent/DK138749C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 FI FI762876A patent/FI56389C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 LU LU75961A patent/LU75961A1/xx unknown
- 1976-10-08 BE BE171353A patent/BE847090A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-10-08 ES ES452226A patent/ES452226A1/es not_active Expired
- 1976-10-08 SU SU762407731A patent/SU671733A3/ru active
- 1976-10-08 HU HU76SCHE580A patent/HU176164B/hu unknown
- 1976-10-08 IE IE2225/76A patent/IE43742B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 PH PH18991A patent/PH12941A/en unknown
- 1976-10-09 GR GR51898A patent/GR60835B/el unknown
- 1976-10-11 FR FR7630492A patent/FR2326927A1/fr active Granted
- 1976-10-11 CY CY1119A patent/CY1119A/xx unknown
- 1976-10-11 GB GB42124/76A patent/GB1569135A/en not_active Expired
- 1976-10-12 JP JP51122203A patent/JPS5246060A/ja active Granted
-
1978
- 1978-02-21 DK DK77678A patent/DK143604C/da not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-30 SE SE7907224A patent/SE428929B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-09 NO NO801013A patent/NO144967C/no unknown
- 1980-12-03 CH CH894080A patent/CH626636A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-12 KE KE3153A patent/KE3153A/xx unknown
- 1981-08-20 HK HK413/81A patent/HK41381A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY128/82A patent/MY8200128A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88290C patent/LU88290I2/de unknown
- 1993-06-14 NL NL930071C patent/NL930071I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143604B (da) | 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler | |
| DK169077B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med aryl, aralkyl, arylthio, alkenyl eller alkynyl og farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne | |
| US4536401A (en) | 11β-aryl estradienes, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| NO171994B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner | |
| JPH0826062B2 (ja) | ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法 | |
| AU616395B2 (en) | 11B -alkynyl-estrenes and -estradienes, their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE19706061A1 (de) | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette | |
| AU640664B2 (en) | 11B-aryl-4-estrenes, process for their preparation as well as their use as pharmaceutical agents | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| DK147405B (da) | 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler | |
| JPH0649717B2 (ja) | 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤 | |
| AU2005311060A1 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
| US4371529A (en) | 11-Methylene-Δ15 -steroids, their preparation and use in pharmaceuticals | |
| US4789671A (en) | 14,17β-ethano-14β-estratrienes and estratetraenes, process for their production, and pharmaceutical preparations containing them | |
| PL101461B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych estradioli | |
| FI58779B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aldosteron-antagonistiska steroidfoereningar av spiroxanserien med en syrehaltig grupp i 19-staellningen | |
| KR20020092907A (ko) | 11번 위치에 탄화수소 치환기를 보유한 비방향족에스트로겐 스테로이드 | |
| DE4042007A1 (de) | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene | |
| GB1603675A (en) | Compounds of the pregnane series with an oxygen function in the 19-position pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| US3436390A (en) | 4,4-dihydroxy-2-butenoic acid lactones | |
| NZ256865A (en) | 19,11-bridged 4-estrene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO310198B1 (no) | 19-norprogesteronderivater med 14<alfa>,17<beta>-C2-bro, farmasöytisk preparat og mellomprodukter for fremstilling avforbindelsene | |
| US3461118A (en) | 3beta-tetrahydrofuranyloxy - and 3beta-tetrahydropyranyloxyestra - 4,9(10) - dienes and -4,9(10),11-trienes,their preparation and intermediates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |