DK147405B - 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler - Google Patents

11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler Download PDF

Info

Publication number
DK147405B
DK147405B DK293776AA DK293776A DK147405B DK 147405 B DK147405 B DK 147405B DK 293776A A DK293776A A DK 293776AA DK 293776 A DK293776 A DK 293776A DK 147405 B DK147405 B DK 147405B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methylene
estren
hydroxy
ester
ethynyl
Prior art date
Application number
DK293776AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147405C (da
DK293776A (da
Inventor
Albertus Joannes Van Den Broek
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL7216767A external-priority patent/NL175063C/xx
Priority claimed from NL7315704A external-priority patent/NL7315704A/xx
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Priority to DK293776A priority Critical patent/DK147405C/da
Publication of DK293776A publication Critical patent/DK293776A/da
Publication of DK147405B publication Critical patent/DK147405B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147405C publication Critical patent/DK147405C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0092—Alkenyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/005—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

147405
Den foreliggende opfindelse angår 11,11-alkylidensteroider af estran-og 19-nor-pregnanrækken til brug som svangerskabsforebyggende midler. 1 britisk patentbeskrivelse nr. 912.036 gives en beskrivelse af 11,11-methylen-5a-steroider og navnlig af ll,ll-methylen-5a-spirostaner, -5a-pregnaner og -5oc-androstaner. Nævnte forbindelser fremstilles ved at gå ud fra de tilsvarende lip-hydroxy-lloc-methyl-5a-steroider og afvande og isomerisere disse med et surt reagens. Ιΐβ-hydroxy-lloc-methyl-5a-steroiderne fremstilles ud fra de tilsvarende 11-oxo-steroider ved hjælp af en omsætning med me thy1-magne s ium-halo geni d som beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 912.035.
2 147405
Om disse kendte ll,ll-methylen-5oc-steroider er det nævnt, at de specielt nævnte 5a-spirostan- og 5a-pregnanforbindelser er nyttige som mellemprodukter ved fremstillingen af biologisk aktive 11,11-methylen-forbindelser, og at de specielt nævnte 5a-androstanforbindelser er værdifulde på grund af deres androgene og anabole egenskaber.
En ny gruppe 11,11-alkylidensteroider med en dobbeltbinding, som ender i 5-stillingen, er nu blevet fremstillet, hvilke forbindelser har megei værdifulde biologiske egenskaber.
Opfindelsen angår således 11,11-alkylidensteroider af estran- eller 19-nor-pregnanrækken med den almene formel R2 ^5 il 5
R - _fR
Øj'*' 1 2 som er kendetegnet ved, at R = H eller CH,, R = H eller CH,, med det forbehold, at R og R ikke samtidig betyder CH,, R r~ CH^ eller C2H5, R4 = H eller C2H5, R5 = 0, ccH(P0R6), ccR7(p0R6), αΗ(β000Η3) eller (aOR8) (β000Η3), hvori R6 = H, en acylgruppe afledt af en carbox= ilsyre med 1-18 carbonatomer eller en hydrocarbongruppe med 1-6 carbon- η atomer eller tetrahydropyranylgruppen, R = en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgrup- 8 pe med 1-4 carbonatomer, R = H eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, og hvor A-ringen indbefattet carbonatcm 6 har strukturen eller i
M
q hvori R = H, CH3 eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1—18 carbonatomer, og X = Hg, O eller H(Oacetyl), og de stiklede linier angiver en dobbeltbinding udgående fra Cr.
5
Forbindelserne med ovennævnte almene formel, hvori R1, R2, R^, R4 og R har de anførte betydninger, kan fremstilles ved, at man går ud fra den tilsvarende 11-oxoforbindelse og omsætter denne forbindelse med 3 147406 a) en silan med den almene formel A1 R1 2\ 1
År—Si - C - M
3 s/' 12 År' R2 hvori A1, A2 og A3 betegner en alkyl- eller arylgruppe, R og R har de ovenfor anførte betydninger, og M er en magnesiumhalogenid= gruppe eller lithium, hvorefter den således dannede HP-silylcarbi= nol dekomponeres i et alkalisk eller et surt medium, eller med b) en phosphoran med den almene formel A1 R1 a2-^p = A\r2 η p 3 Ί p hvori A , A , A , R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller med c) en Grignard- eller alkylmetalforbindelse, hvorefter den således dannede 11-alkyl-ll-hydroxyforbindelse dehydrogeneres eller omdannes til 11-alkyl-ll-halogenforbindelsen og derefter dehydrohalogeneres, idet indføringen af 11,11-alkylidensubstituenten om ønsket efterfølges af fjernelse af en 3-oxogruppe ved hjælp af thioketalisering og reduktiv fraspaltning af 3-thioketalgruppen, omdannelse af en aroma- 4 5(10) tisk A-ring til en 3-οχο-Δ - eller en 3-οχο-Δ -gruppe ved hjælp af Birch-reduktionsmetoden efterfulgt af en syrebehandling, alkyle= ring af en 17-oxogruppe til omdannelse til en 17a-(mættet eller umæt= tet)alkyl-173-hydroxygruppe, reduktion af en oxogruppe i stillingen 3 eller 17 til en hydroxygruppe efterfulgt af acetylering af 3-hy= droxygruppen, indføring af en 17a-hydroxygruppe ved oxidationsmetoden ifølge Barton, esterifikation eller etherifikation af en hydroxy= gruppe i 3- eller 17-stillingen, og hydrolyse af en beskyttet hydroxy= gruppe i 3- eller 17-stillingen.
De omhandlede forbindelser viser sig at være i besiddelse af meget værdifulde estrogene, progestative, ovulationinhiberende og gonade= inhiberende virkninger. Yderligere er nævnte forbindelser af interesse 4 147405 på grund af deres perifere antifrugtbarhedsgørende virkninger, såsom f. eks. den svangerskabsforebyggende indflydelse på æggetransport og/ eller på cervicalslim samt antinidationsvirkningen.
Farmakologiske data for de omhandlede 11,11-alkyliden-estran- og -19-norpregnanderivater-
De følgende data er resultater af sammenligningsforsøg med de hidtil u-kendte 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-norpregnanrækken samt de tilsvarende kendte forbindelser, som er usubstituerede i 11-stillingen.
Relative data er anført for progestational, estrogen, ovulationsin= hiberende og uterotropisk virkning.
Claubergforsøq (progestational virkning) med rotter
Relativ virkning 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-A -estren-173-ol 8 (oral) 17a-ethynyl-A^-estren-173-ol 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-Å5-estren-17|3-ol 4 (oral) 17a-ethynyl-A^-estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-A -19-nor-pregnen-3,20-dion 2 (oral) 4 (subc.) 4 Δ -19-nor-pregnen-3,20-dion 1 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-17|3-hydroxy-18-methyl- A-estren-3-on 4 (oral) 4 17a-ethynyl-17[3-hydroxy-18-methyl-A -estren-3-on 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A1-estren-173-ol 4 (oral) 17a-ethynyl-18-methyl-A^-estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-16a-ethyl-Å -19-nor-pregnen-3,20-dion 15 (oral) 4 16a-ethyl-A -19-nor-pregnen-3,20-dion 1 17a-acetoxy-A -19-nor-pregnen-3,20-dion 1 11.11- methylen-17a-acetoxy-A -19-nor-pregnen-3,20-dion 8 (oral) 4 5 147405
Relativ virkning 11.11- methylen-17a-allyl-A1-estren-173-ol 4 (oral) 17<x-allyl-A1-estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-hydroxy-A - estren-3-on 2 (oral) 4 (subc.) 4 17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren-3-on 1 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-17p-acetoxy-A - estren-3-on 4 (oral) 4 17a-ethynyl-173-acetoxy-A -estren-3-on 1 1J,ll-methylen-33,17β-diacetoxy-17α-ethynyl- Δ -estren 8 (oral) 4 33-173-diacetoxy-17a-ethynyl-A -estren 1 4 11.11- methylen-17a-vinyl-18-methyl-A -estren-173-ol 15 (oral) 4 17a-vinyl-18-methyl-Å -estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-17a-propadienyl-18-methyl-A - estren-173~ol 4 (oral) 4 17a-propadienyl-18-methyl-A -estren-173-ol 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-acetoxy-18-inethyl-A1- estren 2 (oral) 4 17a-ethynyl-173-acetoxy-18-methyl-A -estren 1
Allen-Doisyforsøq (estrogen virkning) med rotter
Relativ oral virkning 4 11.11- raethylen-17a-ethynyl-A -estren-173-ol 4 11.11- (E) -ethyliden-17a-ethynyl-A1-estren-173-ol 2-4 4 17a-ethynyl-A -estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren- 3-on ^ 8 17a-ethynyl-173-hydroxy-A1-estren-3-on 1 17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren-3-on 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren- 3-on ^8 4 6 147405
Relativ oral virkning 11.11- methylen-33,173- diacetoxy -17a-ethynyl-4 Δ -estren 4 4 33.173- diacetoxy-17a-ethynyl-A -estren 1 11.11- methylen-Δ^'^^>-estratrien-3,173-diol- 173-tetra-hydropyranyl-ether 2 x 11.11- (E) -ethyliden-Δ^'^''’ -estratrien-3,173- diol-173-tetrahydropyranyl-ether 2 ^1,3,5 (10)-estratrien-3,173-diol-173-tetrahydro-pyranyl-ether 1 11.11- methylen-Δ^'3/5(10)_estratrien-3,173-diol- 3.173- didecanoat 2 Δ1,3,5 (10) _es-|-ratrien-3,173-diol-3,173-didecanoat 1 x i hamstere og mus
Ovulationsinhiberende virkning (i rotter)
Relativ virkning 11.11- methylen-17a-ethynyl-A5 -estren-173-ol 4 (oral) 17a-ethynyl-A^ -estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-Δ -19-nor-pregnen-3,20-dion ^4 (subc.) 4 Δ -19-nor-pregnen-3,20-dion 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-A1-estren-173-ol 4-8 (oral) 11.11- (E)-ethyliden-l7a-ethynyl-A1-estren-173~ol 10 17a-ethynyl-A1-estren-173~ol 1 4 11.11- methylen-17a-ethyl-A -estren-173-ol 2 (oral) 17a-ethyl-A1-estren-173-ol 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren-3-on 4 (oral) 4 17a-ethynyl-173-hydroxy-A -estren-3-on 1 17a-ethynyl-173-acetoxy-A -estren-3-on 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-173_acetoxy-A -estren-3-on 8 (oral) 4 7 147405
Relativ virkning 11.11- methylen-3ø,173-diacetoxy-17a-ethynyl- A4-estren 4 (oral) 4 33.173- diacetoxy-17a-ethynyl-A -estren 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A - estren-173-ol 4 (oral) 17a-ethynyl-18-methyl-A4-estren-173-ol 1 11.11- methylen-17a-ethynyl-173-hydroxy-18- 4 methyl-Δ -estren-3-on 2 (oral) 4 17a-ethynyl-173~hydroxy-18-raethyl-A -estren- 3-on 1 ll/ll-methylen-A^'^-estratrien-3,173-diol 2 (oral) ^1,3,5(1°)-estratrien-3,173-diol 1 ΙΙ/ΙΙ-Η^Ι^Ιθη-Δ^'^'^ -estratrien-3/173- diol-173-decanoat ^.4 (oral) ^1/3,5 (10) _es-{.ratrien-3,173-diol-173-decanoat 1
Uterotropisk virkning (i rotter)
Relativ oral virkning 11.11- methylen-Δ1'3'5 ^10^-estratrien-3,173“ diol-173-tetrahydropyranyl-ether > 2 11/11- (E) -ethyliden-A·*"' ^ ^ -estratrien- 3.173- diol-173-tetrahydropyranyl-ether $ 2 ^1,3,5(10)-estratrien-3,173-diol-173-tetra= hydropyranyl-ether 1 11 / ll-methylen-Δ·*·' ^ ^ ^ ^ -estratrien-3,173~ diol-173-decanoat 2 ^1,3,5 (10)_estratrien-3/173-diol-173-decanoat 1 ll/ll-methylen-Δ^'-estratrien-3,173-diol- 3.173- didecanoat 2 Δ1,3,5(10)_estratrien-3,173-diol-3,173-didecanoat 1 8 147408
Antifrugtbarhedsgørende virkning (i kaniner).
Relativ styrke 17a-ethynyl-A4-estren-173-ol (kendt) 1 4 11.11- methylen-17a-ethynyl-å -estren-17p-ol 16
Inhibering af udviklingen af befrugtede æg (i rotter)
Relativ styrke 17a-ethynyl-A4-estren-178-ol (kendt) 1 11.11- methylen-17cx-ethynyl-A4-estren-173-ol 4-8 11.11- (E)-ethyliden-17a-ethynyl-A4-estren-17p-ol 32-64 11.11- alkylidenforbindelserne, som har en aromatisk A-ring, er særlig nyttige på grund af deres estrogene virkning. 11,11-alkylidenforbindelserne af 17a-alkyleret-estrentypen er navnlig nyttige som følge af deres ægløsningsinhiberende og deres progestative virkning.
Omdannelsen af 11-oxo-gruppen til 11,11-alkylidengruppen kan f.eks. udføres ved omsætning af 11-oxo-steroidet med en silan med den al= mene formel: A1 R1
år—~Si - C - M
i2 12 ^ hvori A , A og Av betegner en alkyl- eller en arylgruppe, f.eks. en methyl-, ethyl- eller phenylgruppe, R og R har den ovenfor angivne betydning, og M er en magnesiumhalogenidgruppe, f.eks. -MgCl, eller lithium, hvorefter den således dannede β-silyl-carbinol dekomponeres i et alkalisk eller surt medium.
Omdannelsen af en carbonylgruppe til en alkylidengruppe ved omsætning med en silan som nævnt ovenfor er beskrevet i blandt andet en artikel af Chan. T.H., et al. i "Tetrahedron Letters", nr. 14 (1970), side 1137-1140. Der henvises også til "Journal of Organic Chemistry", 33 (1968), side 782, ff. Under omsætningen af den trialkyl- eller 9 147405 triarylsilylsubstituerede organometalliske forbindelse med carbonyl= gruppen dannes det β-silylsubstituerede M-alkoxid,· hvori M er som ovenfor defineret, eller β-silylcarbinolen scm. et mellemprodukt, der let de-komponeres til den uønskede olefin under, indvirkning af en syre eller base.
Til indføring af 11,11-methylengruppen bringes ll-oxo-steroidet til omsætning med trialkyl- eller triarylsilyl-methyl-magnesium-chlorid, f.eks. med trimethyl-siiyi-methyl-magnesium-chlorid, som opnås ved omsætning af magnesium med trimethyl-silyl-methyl-chlorid i et opløsningsmiddel, f.eks. ether. 11-hydroxy-trialkyl-(eller -triaryl-) silyl-methyl-steroidet kan isoleres fra reaktionsblandingen. Den nævnte forbindelse dekomponeres i et opløsningsmiddel, f.eks. ace= tone eller tetrahydrofuran, ved hjælp af en syre, f.eks. saltsyre, eller en base, f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butoxid, hvorved 11,11-methylensteroidet opnås.
Til fremstilling af 11,11-alkylidensteroider ud fra 11-oxo-steroider-ne kan der også benyttes en phosphoran med den almene formel: A* R1 A3X \r2 hvori A1, A2, A?, R1 og R2 har samme betydning som ovenfor (Wittig reagens). Fortrinsvis benyttes alkyliden-triphenyl-phosphoranfor-bindelserne.
De nævnte phosphoraner fremstilles ved omsætning af en triaryl-eller trialkylphosphin med et alkylhalogenid, hvorved det tilsvarende triaryl- eller trialkyl-phosphonium-alkylhalogenid dannes. Sidstnævnte forbindelse kan omdannes til den ønskede ælkyliden-triaryl-gller -trialkylphosphoran under indvirkning af en base.
Eftersom de sidstnævnte forbindelser ikke er stabile, og eftersom de let omdannes under indvirkning af luft eller fugt, foretrækkes det imidlertid at fremstille sådanne forbindelser in situ og ikke isolere dem. Omsætningen udføres derfor sædvanligvis ved at sætte ll-oxo-ste= roidet eller en opløsning deraf til en blanding af en trialkyl- eller en triarylphosphin og et alkylhalogenid sammen med en passende base i nærværelse af et egnet organisk opløsningsmiddel under udeluk- 10 147405 kelse af oxygen, f. eks. under en nitrogenatmosfære.
Som egnede baser kan nævnes alkalimetalforbindelserne af alifatiske, aromatiske eller aralifatiske carbonhydrider, f.eks. butyl-lithium, phenyl-lithium eller triphenylmethyl-natrium, alkylmagnesiumhaloge= nider, f.eks. ethylmagnesiumbromid, alkalimetalamider, alkalimetal= alkoholater og "dimsylnatrium" (reaktionsproduktet fra natriumhydrid og dimetbylsulfoxid).
Som opløsningsmidler benyttes dimethylsulfoxid, alifatiske ethere, f.eks. dimethylether, diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, og aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen eller toluen.
11-oxo-gruppen kan også omdannes til 11,11-alkylidengruppen ved omsætning af 11-oxo-steroidet med et Grignard reagens, f.eks. med methyl- eller ethylmagnesiumbromid, eller med de tilsvarende jodider eller med en alkylmetalforbindelse, f.eks. methyl-lithium eller ethyl-lithium, samt afvanding af det således opnåede 11-alkyl-ll-hydroxy-steroid eller omdannelse af den til ll-alkyl-ll-halo-stero= idet, navnlig 11-alkyl-ll-chlor- eller 11-alkyl-ll-brom-steroidet og dehydrohalogenering af sidstnævnte. Afvandingen kan udføres ved behandling af 11-alkyl-ll-hydroxy-steroidet med en syre, f.eks. myresyre eller eddikesyre i nærværelse af spor af perchlorsyre, eller med et andet afvandende middel, såsom thionylchlorid. Til de= hydrohalogenering af 11-alkyl-ll-halo-steroidet benyttes f.eks. et alkalimetal- eller et jordalkalimetalcarbonat som dehydrohalogene-rende middel, eventuelt i nærværelse af et alkalimetalhalogenid, såsom lithiumbromid, eller en anden base, såsom collidin eller kalium= hydroxid.
De andetsteds i slutprodukterne ønskede substituenter kan være til stede i udgangssteroidet eller indføres efter indføringen af 11,11-alkylidengruppen, eller også kan substituenter, som allerede er til stede i udgangssteroidet, omdannes til de ønskede substituenter i slutprodukterne efter indføringen af 11,11-alkylidengruppen.
Substituenten R er til stede i udgangs-ll-oxo-steroidet.
Substituenten er fortrinsvis også til stede i udgangs-ll-oxo-steroidet, d.v.s. at 16-stillingen enten er usubstitueret (R^ = H) eller substitueret med en ethylgruppe.
11 147405
Under omdannelsen af 11-oxo-gruppen til 11,11-alkylidengruppen beskyttes oxo-grupperne i stillingerne 3 og/eller 17» hvis de er til stede, fortrinsvis mod indvirkningen af alkyleneringsmidlet, f.eks. ved dannelse af en ketal, såsom ethylenketal eller dimethyl= ketal, eller ved dannelse af en thioketal, såsom dimethylthioketal, eller ved dannelse af en enolether eller en enamin. Efter 11,11-alkyleneringen fjernes disse beskyttende grupper atter på den sædvanlige måde, f.eks. ved hydrolyse med en syre.
Hydroxygrupperne i stillingerne 3 og/eller 17 kan, hvis de er til stede, esterificeres eller etherificeres, hvis det ønskes, før 11, 11-alkyleneringsreaktionen udføres. Hvis der ønskes fremstillet et slutprodukt med en etherificeret hydroxylgruppe, er det sædvanligvis fordelagtigt ved alkyleneringen at gå ud fra et steroid, hvori den endeligt ønskede ethergruppe allerede er til stede, f.eks. en 3-methyl-ethergruppe i et steroid, som har en aromatisk A-ring.
Som regel kan dette ikke realiseres for en estergruppe, idet esterfunktionen hydrolyseres under de basiske eller sure reaktionsbetingelser, som hersker ved alkyleneringen, hvorved der opnås et 11,12-alkylidensteroid med en fri hydroxylgruppe. Beskyttelsen af en hydroxylgruppe i form af en ester, f.eks. acetatet eller benzo= atet, giver imidlertid mulighed for endnu at fremstille et slutprodukt med en fri hydroxylgruppe. Om ønsket kan den nævnte hydroxyl= gruppe esterificeres eller etherificeres derefter med henblik på fremstilling af f.eks. phenylpropionatet eller cyklo-pentyletheren.
Den til beskyttelse af en hydroxylgruppe benyttede ethergruppe kan være tert.-butylether- eller tetrahydropyranylethergruppen. Den beskyttende estergruppe kan være carbonat, acetat, trimethylacetat eller benzoat.
Til fremstilling af et ll,ll-alkyliden-3-desoxosteroid af estranrækken, hvor X = H2, kan enten benyttes et tilsvarende ll-oxo-3-desoxosteroid som udgangsmateriale, og nævnte steroid alkyleneres ved Il-stillingen, eller der kan benyttes et tilsvarende 3,11-dioxosteroid som udgangsmateriale, hvor 3-oxo-gruppen beskyttes f.eks. ved ketaldannelse, og 11-oxogruppen omdannes til 11,11-alkylidengruppen, og oxygen= funktionen ved 3-stillingen derefter fjernes ved en i og for sig kendt metode, f.eks. ved thioketalisation af 3-oxogruppen ved hjælp af reduktion med en mercaptan eller en dithiol i nærværelse af BF^ 12 147405 eller af etheratet deraf eller i nærværelse af zinkchlorid eller af saltsyre i nærværelse af et afvandingsmiddel, såsom natriumsulfat, efterfulgt af reduktiv fraspaltning af den således opnåede cykliske eller ikke-cykliske 3-thio-ketalgruppe i et passende opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, med et alkalimetal, f.eks. lithium, i nærværelse af flydende ammoniak eller af en lavere primær alifatisk amin, f.eks. methylamin eller ethylamin.
Et 11,11-alkylidensteroid med en aromatisk A-ring fremstilles ud fra et udgangsmateriale, som allerede har en aromatisk A-ring. Efter indføring af 11,11-alkylidengruppen kan en aromatisk A-ring, 4 der bærer en 3-methylethergruppe, omdannes til 3-οχο-Δ -gruppen i overensstemmelse med Bircb-reduktionsmetoden (reduktion med et alkalimetal i flydende ammoniak), og omdannelse af den således opnåede -3-enolether sker ved opvarmning med fortyndet, stærk syre. Hydrolyse af Δ^'^^^^-3-enoletheren ved stuetemperatur med en svag syre, f. eks. eddikesyre eller oxalsyre, resulterer i 3-οχο-Δ^ ^-forbindelsen.
17-substituenteme i 11,11-alkylidensteroiderne af estranserien indbefattende de A-aromatiske forbindelser kan være til stede i udgangsforbindelserne ved 11,11-alkenyleringsreaktionen eller kan indføres efter 11,11-alkenyleringen. Indføringen efter alkenyleringen foretrækkes i det tilfælde, hvor en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe skal indføres i 17a-stillingen.
Indføringen af en alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe i 17a-stillingen udføres ved omsætning af ll,ll-alkyliden-17-oxo-steroidet, som kan være opnået ved oxidering af den tilsvarende 11,ll-alkyliden-17P-hydroxyforbindelse i overensstemmelse med Oppenauer metoden eller med chromtrioxid med en metalforbindelse af et mættet eller umættet alifatisk carbonhydrid.
Metalforbindelserne kan være en Grignard forbindelse, f.eks. magne= siumbromidet af det tilsvarende carbonhydrid, eller en alkyllithium= forbindelse. En særlig udførelsesform for kondensationsomsætningen til fremstilling af 17-hydroxy-17-alkynylforbindelserne er omsætningen af 17-oxo-steroidet med et med tredobbelt binding umættet carbon= hydrid i nærværelse af et alkalimetal eller en alkalimetalforbindelse, såsom et alkalimetalamid eller -alkoholat eller med en alkali= 13 147406 metalforbindelse eller en jordalkalimetalforbindelse af et med tredobbelt binding umættet carbonhydrid.
17-alkyleringén kan også udføres i to trin ved først at fremstille 17P-hydroxy-17a-alkynylforbindelsen gennem en kondensationsomsætning samt omdannelse af nævnte forbindelse til den tilsvarende 17oc-alke= nyl- eller 17a-alkylforbindelse ved en reduktion, f.eks. ved hjælp af hydrogen i nærværelse af en katalysator, såsom nikkel eller Pd/ BaSO^· 7 17-substituenten R' er f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, iso= propyl, vinyl, propenyl, isopropenyl, allyl, methallyl, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, butadienyl, butadiynyl, propadienyl eller butenynyl.
Hydroxygruppen i stillingen 3 og/eller 17 kan også indføres efter indføringen af 11,11-alkylidengruppen. Hydroxygruppen i 3- eller 17-stillingen opnås sædvanligvis ved reduktion af den i nævnte stilling tilstedeværende oxogruppe, f.eks. med LiAl[OC(CH^)^]^H eller NaBH^.
I de omhandlede ll,ll-alkyliden-A^-19-nor-pregnener kan en 17a-hy= droxygruppe indføres ved Og-oxidationsmetoden ifølge Barton, ved hvilken 3-enoletheren af en Δ^-3,20-diketon behandles med oxygen i stærkt alkalisk medium, og den således dannede 17a-perhydroxyfor-bindelse behandles med et reduktionsmiddel, såsom zink og saltsyre.
Estergrupperne i stillingerne 3 og/eller 17 i de omhandlede slutprodukter kan, hvis de er til stede, være afledt af mættede eller umættede organiske carboxylsyrer, der har 1-18 carbonatomer. Fremstillingen af estrene kan udføres ved hjælp af en i og for sig kendt fremgangsmåde, f.eks. ved omsætning af hydroxysteroidet med den tilsvarende syre eller med et funktionelt derivat deraf, såsom anhydri-det eller halogenidet, i nærværelse af p-toluensulfonsyre eller per= chlorsyre eller ved omsætning af produktet fra kondensationsomsætningen af 17-oxosteroidet med et metalderivat af en umættet carbon= hydridgruppe, uden nogen forudgående hydrolyse, med den tilsvarende syre eller med et funktionelt derivat deraf. Esterifikationen kan også finde sted f.eks. ved omsætning af steroidet med et carboxyl= syreanhydrid, såsom eddikesyreanhydrid, i nærværelse af 4-dimethyl= aminopyridin, fortrinsvis i nærværelse af en tertiær amin, såsom trimethylamin.
14 147 AO 5
Som eksempler på organiske carboxylsyrer, der kan benyttes til esterifikationen, kan følgende syrer nævnes: myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, capronsyre, ønantsyre, caprylsyre, pelargonsyre, caprinsyre, undecansyre, lau= rinsyre, tridecansyre, myristinsyre, pentadecansyre, oliesyre, palmitinsyre, stearinsyre, adamantan-carboxylsyre, trimethyleddike= syre, diethyleddikesyre, cyklohexan-carboxylsyre, cyklopentylpropion= syre, cyklohexylsmørsyre, cyklohexylpropionsyre, undecylensyre, benzoesyre, plienyleddikesyre, phenylpropionsyre, phenyl'smørsyre, phenoxyeddikesyre, acetyleddikesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, pimelinsyre og vinsyre.
Ethergrupperne, som forekommer i slutprodukterne i stillingen 17, kan, hvis de er til stede, afledes af en alifatisk, aromatisk, ar= alifatisk hydrocarbon eller tetrahvdropyranyl. Eksempler på sådanne ethergrupper er methylether-, butylether-, cyklopentylether-, tetra= hydropyranylether-, cyklohexylether- og vinylethergrupperne. I stillingen 3 kan en methylethergruppe være til stede.
11-oxo-steroiderne, som benyttes som udgangsmaterialer for fremstilling af de omhandlede 11,11-alkylidensteroider, kan fremstilles ved oxidering af de tilsvarende 11a- eller Ιΐβ-hydroxysteroider i 11-stillingen i overensstemmelse med en i og for sig kendt fremgangsmåde, f.eks. med chromsyre eller med N-brom-acetamid i pyridin og vandfri t-butanol. I steroider, som er usubstituerede i ll-stilling= en, kan en lla-hydroxygruppe indføres ved hjælp af en mikroorganisme, f.eks. Aspergillus ochraceus, Rhizopus nigricans og Pestalotia royena, hvorefter lla-hydroxylgruppen bliver oxideret.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives parenteralt eller oralt, sædvanligvis efter blanding med hjælpestoffer og om ønsket med andre aktive komponenter, i form af suspensioner, opløsninger, emulsioner eller faste enhedsdoser, såsom tabletter, piller og·.·;- , kapsler.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser illustreres ved hjælp af følgende eksempler: 15 147405
Eksempel 1.
a) 65 g lla-hydroxy-A^-estren-3,17-dion-3,17-diethylenketal opnået på den konventionelle måde ved omsætning af 50 g lla-hydroxy-Δ^-estren-3,17-dion i methylenchlorid med ethylenglycol under indvirkning af triethyl-ortoformiat og en mindre mængde paratoluensulfon-syre blev opløst i 3,6 liter acetone. Til denne opløsning sattes dråbevis 54 ml af en 8 n CrO^ opløsning i løbet af 5 minutter ved -10°C, og blandingen blev derpå omrørt i yderligere minutter ved samme temperatur. Et overskud af CrO^ blev fjernet med natriumbi= sulfit, hvorpå acetonen blev destilleret af i vakuum under efter-fyldning med vand. Det dannede bundfald blev filtreret fra og krystalliseret fra methylenchlorid/ether. På denne måde opnåedes 39,7 g A^-estren-3,ll,17-trion-3>17-di-ethylenketal med smeltepunkt 181-185°C.
b) En opløsning af 39,7 g A^-estren-3,ll,17-trion-3,17-diethylen= ketal i 400 ml benzen blev sat til Wittig’s reagens opnået ved en behandling af 230 g triphenylmethyl-phosphoniumbromid i 1 liter di= methylsulfoxid med 28 g NaH (50% oliesuspension) i 480 ml dimethyl= sulfoxid ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i en nitrogenatmosfære i 3,5 timer ved 70°C. Efter nedkøling blev reaktionsblandingen udhældt i vand, og det dannede bundfald blev fraskilt ved filtrering. Ved hjælp af fordelingsekstraktion blev triphenyl-phosphinoxidet fjernet. Den steroidholdige fase blev inddampet til tørhed og krystalliseret fra methanol indeholdende en lille mængde pyridin.
På denne måde opnåedes 35 g ll,ll-methylen-A -estren-3,17-dion- 3,17-diethylenketal med et smeltepunkt på 205-208°C og en [a]^-værdi på +51° (CHClj).
c) 35 g ll,ll-methylen-A^-estren-3,17-dion-3,17-diethylenketal blev suspenderet i 700 ml acetone og omrørt med 3,5 ml koncentreret saltsyre i 2 timer i en nitrogenatmosfære.
Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i vand og behandlet ved ekstraktion med methylenchlorid. Efter krystallisation fra ether opnåedes 23 g ll,ll-methylen-A^-estren-3,17-dion med et smeltepunkt på 200-201°C og en [a]D-værdi på +296° (CHCl^).
147405 16
Eksempel 2.
a) 4,4 g Δ^-estren-11,17-dion, som blev opnået ved oxidation af den tilsvarende lla-hydroxyforbindelse med chromsyre, blev kogt under tilbagesvaling i en blanding af 74 ml toluen, 4 ml ethylenglycol, 4 ml ethyl-orthoformiat og 0,13 g p-toluensulfonsyre i 3 timer.
Efter behandling ved ekstraktion opnåedes 4,9 g Δ^-estren-ll,17-dion-17-ethylenketal, som blev anvendt til Wittig omsætningen uden nogen yderligere rensning.
b) En opløsning af 4,9 g A^-estren-ll,17-dion-17-ethylenketal i 33 ml benzen blev sat til Wittig reagenset, som opnåedes ved at sætte 33 g triphenylmethylphosphoniumbromid i 120 ml dimethylsulfoxid til 4 g NaH i en 30% oliesuspension i 70 ml dimethylsulfoxid. Reaktons-blandingen blev omrørt i 22 timer ved 60°C i en nitrogenatmosfære.
Efter behandlingen opnåedes 4,7 g rå ll,ll-methylen-A^-estren-17-on-17-ethylenketal.
c) 4,7 g rå ll,ll-methylen-AZ|'-estren-17-on-17-ethylenketal blev hydrolyseret i 100 ml acetone og 0,5 ml koncentreret saltsyre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter behandling og krystallisation opnåedes 2,2 g 11,ll-methylen-AZ|'-estren-17-on med smeltepunkt 140-143°C og et [a]jj på +244° (CHCl^).
Eksempel 3.
a) En opløsning af 11 g A^-estren-ll,17-dion-17-ethylenketal i 190 ml benzen blev sat til en methylmagnesiumbromidopløsning i ether.
Efter 3 timers kogning under tilbagesvaling blev reaktionsblandingen kølet, udhældt i en NH^Cl-opløsning og behandlet ved ekstraktion.
Den opnåede tilbageværende rest blev opløst i 240 ml acetone og hydrolyseret med 0,6 g koncentreret saltsyre ved stuetemperatur i 2 timer. Efter behandling ved ekstraktion og krystallisation fra en ringe mængde methylenchlorid opnåedes 6 g lla-methyl-ΙΙβ-hydroxy-A^-estren-17-on med smeltepunkt 157-160°C og et [a]D på +7,5° (CHCl^)· b) 6 g lla-methyl-ΙΙβ-hydroxy-Δ^-estren-17-on blev omrørt i 250 ml myresyre i 24 timer. Derpå blev opløsningen udhældt i vand og ekstraheret med methylenchlorid. Den tilbageværende rest blev chromatogra- 17 147405 feret over silicagel, som var imprægneret med sølvnitrat, og dette resulterede i isolering af 11,ll-methylen-A^-estren-17-on med smeltepunkt 140-142°C.
c) På lignende måde som beskrevet under a) og b) blev 10 g Δ^-estren- 3,ll,17-trion-3,17-di-ethylenketal omdannet til 2,4 g 11,11-methylen-4^-estren-3,17-dion med smeltepunkt 200-201°C og et [a]^ på +296° i CHC1,.
Eksempel 4.
På samme måde som beskrevet i eksempel 2 blev A^-estren-ll,17-dion omdannet til ll,ll-methylen-4 -estren-17-on med smeltepunkt 126-129 C og et [α]ρ på +170° (CHC1·?), og 4^^®^-estren-ll,17-dion blev omdannet til ll,ll-methylen-A^10'-estren-17-on i form af en olie med [a]p°= + 327° (i chci3).
Eksempel 3« a) En opløsning af 5,5 g 3-hydroxy-A^’^,'^'^-estratrien-ll,17-dion- 3-methylether-17-ethylenketal i 55 ml af en tetrahydrofuran-etherblan-ding blev dråbevis sat til en trimethyl-silyl-methyl-magnesiumchlorid-opløsning, der var opnået ved omsætning af 7,8 g magnesium i 625 ml ether med 42 ml trimethyl-silyl-methylchlorid. Efter en kogetid på 2,5 timer og omrøring i 24 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen udhældt i en NH^Cl-opløsning og behandlet ved ekstraktion. Efter krystallisation fra ethanol opnåede 3,8 g 3,11-dihydroxy-ll-trimethyl-silyl-methyl-Δ1 ’ ^ ^ ^^-estratrien-17-on-3-methylether-17-ethylenketal med et smeltepunkt på 144-148°C.
b) 3,8 g 3,H-dihydroxy-ll-trimethyl-silyl-methyl-A1,^’^^^^-estra= trien-17-on-3-methylether-17-ethylenketal blev omrørt i 65 ml acetone og 0,15 ml koncentreret saltsyre i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med kaliumacetat og inddampet til et ringe volumen i vakuum, hvorved steroidet krystalliserede. På denne måde opnåedes 2,3 g 3-b.ydroxy-ll,ll-methylen-å v '-estratrien-17-on-3-methylether med et smeltepunkt på 173-179°C og et [a]D på +426° (CHCl^).
c) 2,3 g 3-hydroxy-ll,ll-methylen-A^’"^'^-estratrien-17-on-3-methylether blev opløst i 85 ml tetrahydrofuran og sat til en kalium= acetylidopløsning i tetrahydrofuran ved 0-5°C. Efter omrøring ved 18 147405 0-5°C i 2 timer var reaktionsblandingen, behandlet og krystalliserede fra methanol.
På denne måde opnåedes 1,4 g 11 ,ll-methylen-17a-ethynyl-A'1''3-estratrien-3,173-diol-3-methylether med et smeltepunkt på 194-198°C og et [a]3^ på +232° (CHClg).
d) Hydrolyse af den i eksempel 5 b) opnåede 3-methylether med kalium= hydroxid i opvarmet ethylenglycol resulterede i 3-hydroxy-ll,11-methylen-^1,3,5(10)_estratrien-17-on, som ved reduktion med natriumborhydrid i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 8 a) resulterede i 11,ll-methylen-Δ^'3/3 -estratrien-3,173~diol med smeltepunkt 222- 226°C; [a]30 = +366° i methanol.
e) Etherifikation af 17β-hydroxygruppen i 3,173-diolen med dihydropyran i tetrahydrofuran under midlertidig beskyttelse af 3-hydroxy-gruppen i form af benzoatet resulterede i llfll-methylen-A·*·'3,5 -estratrien- 3.173- diol-173“tetrahydropyran-2-yl-ether med smeltepunkt 191-204°C; [a]3(^ = +257,9° i methylenchlorid.
f) Esterifikation af 3,173-diolen med decanoylchlorid i pyridin resulterede i 11,ll-methylen-Δ^'3'3-estratrien-3,173-diol-3,173-dide= canoat med smeltepunkt 64-66°C; [a]30= +152° i chloroform. Delvis hy= drolyse af 3,173-didecanoatet med en natriumbicarbonatopløsning resulterede i ll,ll-methylen-A^'3,3 -estratrien-3,173-diol-173-decanoat med smeltepunkt 93-96°C; [a]3^ = + 202° i chloroform.
g) Ved i eksempel 5 a) at anvende a-trimethyl-silyl-ethylmagnesiumchlo= rid i stedet for trimethyl-silylmethylmagnesiumchlorid resulterede fremgangsmåden ifølge eksempel 5 a) - d) i 11,11-(E)-ethyliden-^1,3,5(10)_estratrien-3,173-diol, som ved etherifikation med dihy= dropyran under midlertidig beskyttelse af 3-hydroxygruppe i form af benzoatet resulterede i 11,11- (E) -ethyliden-A"*·' 3»5 (10) -estratrien- 3.173- diol-173-tetrahydropyran-2-yl-ether med smeltepunkt 128-131°C; ία]3** = +230° i chloroform.
Eksempel 6.
Til triphenylphosphoniumethylidreagenset, som blev opnået ved omsætning af 180 g triphenylethylpho sphoniumj odid i 800 ml dimethylsulfoxid med 21 g NaH (50% oliesuspension) i 360 ml dimethylsulfoxid, sattes 19 147405 30 g 45-estren-3,ll,17-trion-3,17-diethylenketal i 300 ml benzen. Der blev derpå omrørt i 22 timer ved 60°C. Efter behandling og chromato-grafi på silicagel opnåedes 8,4 g ll,ll-(E)-ethyliden-4^-estren-3,17-dion-3,17-diethylenketal med et smeltepunkt på 172-175°C og et [a]p på +47° (CHCl,j), hvorfra der ved hydrolyse i acetone med saltsyre ved stuetemperatur kvantitativt opnåedes ll,ll-(E)-ethyliden-4^-estren- 3,17-dion med et smeltepunkt på 191-193°C og et [oc]D på +268° (CHCl^).
Eksempel 7.
a) Til en suspension af 5 g ll,ll-(E)-ethyliden-4Zf-estren-3,17-dion i 55 ml methanol ved 0°C sattes i rækkefølge 5 ml ethandithiol og 5 ml BF^-etherat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time mere ved denne temperatur, og det dannede bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket med kold methanol og tørret i vakuum.
På denne måde opnåedes 5,0 g ll,ll-(E)-ethyliden-A^-estren-3,17~ dion-3-ethylen-dithioketal med et smeltepunkt på 204-206°C og et [a]D på +234° (CHC13).
b) 5,0 g ll,ll-(E)-ethyliden-4^-estren-3,17-dion-3-ethylen-dithio= ketal blev omrørt i 42 ml ethanol med 1,2 g NaBH^ ved stuetemperatur i 2 timer. Overskuddet af NaBH^ blev dekomponeret med 50% eddikesyre. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand, og bundfaldet blev filtreret fra. På denne måde opnåedes 5,0 g ll,ll-(E)-ethyl= iden-17P-hydroxy-4^-estren-3-on-3-ethylendithioketal med et smeltepunkt på 189-190°C og et [<x]D på +187° (CHC13).
c) 5,0 g ll,ll-(E)-ethyliden-17P-hydroxy-A^-estren-3-on-3-ethylen-dithioketal blev opløst i 25 ml tetrahydrofuran og sat til en opløsning af 3,5 g natrium i 125 ml flydende NH3 ved -40°C. Efter 30 minutters omrøring ved denne temperatur blev overskuddet af natrium ødelagt ved tilsætning af ethanol med forsigtighed. Ammoniakken blev afdampet. Efter behandling og krystallisation fra ethanol opnåedes 3,0 g ll,ll-(E)-ethyliden-4^-estren-17P-ol med et smeltepunkt på 139-141°C og et [a]D på +170° (CHC13).
20 147405 d) 3,0 g ll,ll-(E)-ethyliden-A^-estren-:i^-ol blev opløst i 150 ml acetone. Dråbevis under omrøring blev 4,8 ml 8 n CrO^ tilsat ved -10°C. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i vand, frafiltreret og krystalliseret fra ethanol.
På denne måde opnåedes 2,5 g 11,11-(E)-ethyliden-A^-estren-17-on med smeltepunkt 92-93°C og et [a]D på +226° (CHCI3)·
Eksempel 8.
a) Til en opløsning af 0,5 g 11,ll-methylen-A^-estren-3,17-dion i 20 ml methanol og 8 ml methylenchlorid sattes en opløsning af 75 mg NaBH^ og 120 ml NaOH i 6 ml methanol i en nitrogenatmosfære i løbet af ca.
30 minutter ved 0-5°C. Efter 1 time yderligere med omrøring ved 0-5°C og behandling opnåedes 1,5 g rå ll,ll-methylen-173-hydroxy-4Z|-estren- 3-on.
b) 1,5 g lljll-methylen-^P-hydroxy-A^-estren^-on blev opløst i en blanding af 6 ml acetone og 2 ml pyridin og blev ved stuetemperatur i 3 timer omrørt med 1,2 ml phenylpropionsyrechlorid. Denne reaktionsblanding blev derpå udhældt i en vandig natriumbicarbonatopl0sning, og efter 2 timers omrøring blev den behandlet ved ekstraktion. Efter en chromatografisk behandling på silicagel og krystallisation fra hexan opnåedes 1,1 g 11, ll-methylen-17P-hydroxy-AZf'-estren-3-on-17P-phenyl-propionat med smeltepunkt 121-123°C og et [a]D på +138° (CHCl·^).
På lignende måde blev ll,ll-methylen-178-hydroxy-å4-estren-3-on omdannet til det tilsvarende 17-decanoat med smeltepunkt 47-50°C og [a]p® = + 123°C (CHC13).
c) Etherifikation af 178-hydroxygruppen med dihydropyran i tetra= hydrofuran resulterede i den tilsvarende 170-tetrahydropyran-2-yl-ether med smeltepunkt 145-152°C og ta]^° = +158° (CHC13).
d) På lignende måde som beskrevet i eksempel 8 a) blev 11,11(E)- 4 ethylen-Δ -estren-3,17-dion omdannet til 11,11 (E) -ethyliden-17|3-4 hydroxy-Δ -estren-3-on, som ved omsætning med decanoylchlorid i pyridin resulterede i 11,11(E)-ethyliden-178-hydroxy-Å4-estren-3-on-173-decanoat med smeltepunkt 44-45°C og [a]p0 = 126° (GH2C12), og som ved omsætning med dihydropyran i tetrahydrofuran resulterede i 21 147405 11,11(E)-ethyliden-17 p-hydroxy-A^-estren-3-on-17 β-tetrahydropyran-
A A
2-yl-ether, som er en olie med [a]^ = +123° (CH2C12).
Eksempel 9.
a) 3,5 g ll,ll-methylen-A^-estren-3,17-dion blev i 14 ml methanol kogt med 1,5 ml pyrrolidin i 5 minutter. Efter køling blev bundfaldet filtreret fra og vasket med kold methanol. På denne måde opnåedes 4.0 g 3-N-pyrrolidinyl-ll,ll-methylen-A^’^-estradien-17-on.
4.0 g 3-N-pyrrolidinyl-ll,ll-methylen-A^’^-estradien-17-on blev sat til en kaliumacetylidopløsning, som blev fremstillet ved at lede ace= tylen gennem en suspension af 6,2 g kalium-tert.-butylat i 190 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 45 minutter ved 0-5°C blev reaktionsblandingen udhældt i vand, filtreret fra og opløst i en blanding af eddikesyre, vand, methanol og natriumacetat med henblik på fraspalt-ning af 3-pyrrolidinogruppen.
Efter behandling ved filtrering, chromatografisk behandling på sili= cagel samt krystallisation fra hexan opnåedes 3»0 g 11,11-methylen-17a-ethynyl-17P-hydroxy-4^-estren-3-on med et smeltepunkt på 212-213°C og et [a]D på +103° (CHCl^).
b) Ved acylering af forbindelsen opnået i eksempel 9 a) opnåedes 17β- acetatet deraf med smeltepunkt 162,5-163°C og [a]p0 = +73,5° (CHC13).
c) På lignende måde som beskrevet i eksempel 9 a) og under anvendelse af methyllithium i stedet for kaliumacetylid blev 2 g 11,11-methylen-A^-estren-3,17-dion omdannet til 1,2 g ll,ll-methylen-17a-methyl-17|3-hydroxy-Δ4-estren-3-on med smeltepunkt 167-170°C og [a]p°= +88° (CHC13).
d) 2 g ll,ll-methylen-17a-ethynyl-17P-hydroxy-A^-estren-3-on-17p-acetat, som var opnået som anført i eksempel 9b), blev i 3-stillingen reduceret med NaBH^ i alkalisk medium til ll,ll-methylen-17a-ethynyl-Δ^-β8ΪΓβη-3β,17β^ίο1-17β-acetat, hvorpå dennes 3β-hydroxygruppe blev acetyleret med eddikesyreanhydrid/pyridin til opnåelse af 1,6 g 11,11-πιβΐ1^1θη-Γ7α-βΐ1ι;5η]7ΐ-Δ^-β3ΪΓβη-3β ,17β^1ο1-3β ,17β-diacetat med smeltepunkt 172-173°C og [α]β°= -24,5° (CH ci2), 22 147405
Eksempel 10.
2,0 g ll,ll-methylen-A^-estren-17-on, som var opløst i 11 ml tetra-hydrofuran, blev sat til en kaliumacetylidopløsning i tetrahydrofuran ved 0-5°C. Efter 45 minutters omrøring ved denne temperatur blev reaktionsblandingen behandlet ved ekstraktion. Rensning ved hjælp af søjlekromatografi og krystallisation fra methanol resulterede i 1,7 g 11,11-. methylen-17a-ethynyl-4^-estren-17P-ol med et smeltepunkt på 143-145°C og et [<x]D på +74° (CHC13).
Ved at gå ud fra ll,ll-(E)-ethyliden-4^-estren-17-on opnåedes på lignende måde den rene 11,11-(E)-ethyliden-17cc-ethynyl-4^-estren-17P-ol i form af en olie med et [α]ρ på +54° (CHCl^). Ved at gå ud fra 11.11- methylen-4^-estren-17-on opnåedes den rene ll,ll-methylen-17a-ethynyl-A^-estren-17P-ol med et smeltepunkt på 155-157°C og et [α]^ på +1° (CHCl^), og ved at gå ud fra ll,ll-methylen-4^10^-estren-17-on opnåedes den rene ll,ll-methylen-17a-ethynyl-A'^10^-estren-17P-ol med smeltepunkt 105-106°C og [a]^= +185,7° (CHCl^).
4 11.11- methylen-17a-ethynyl-A -estren-17p-ol blev hydrogeneret selektivt ved hjælp af forhydrogeneret Pd på bariumsulfat (5%) til opnåelse af: 4 o 11fll-iuethylen-17a-ethyl-A -estren-173-ol med smeltepunkt 83-87 C og [a]p° = +126° (i CHCI3).
Eksempel 11.
a) 3,0 g 11,ll-methylen-4^-estren-17-on blev opløst i 40 ml tetra= hydrofuran og sat til en allylmagnesiumbromidopløsning i ether.
Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen udhældt i isvand indeholdende svovlsyre. Efter behandling ved ekstraktion, kromatografisk behandling på silicagel og krystallisation fra hexan opnåedes 2,7 g 11,ll-methylen-17a-allyl-AZ|'-estren-17p-ol, som havde et smeltepunkt på 38-43°C og et [a]^ på + 62° (CHCl^).
Ved at erstatte allylmagnesiumbromidet med n-butylmagnesiumbromid opnåedes det tilsvarende 17a-butylderivat, som er en olie med [a]^°=+138,l° (i CHC13).
b) På lignende måde som beskrevet i eksempel 11 a) fremstilledes følgende forbindelser ved at gå ud fra 11,ll-methylen-18-methyl-A^-estren- 23 147405 17-on og ved at benytte henholdsvis allylmagnesiumbromid og propadienyl= magnesiumbromid, nemlig henholdsvis 4 ll/ll-methylen-lTa-allyl-ie-methyl-A -estren-173-ol med smeltepunkt 115-117°C og [a]J°= +116° (i CHCI3), og 11.11- methylen-17a-propadienyl-18-methyl-A4-estren-173-ol med smeltepunkt 48-50°C og [a]20= +48,8° (i CHC13).
c) På lignende måde som beskrevet i eksempel 11 a) fremstilledes følgende forbindelse ved at gå ud fra ll,ll-methylen-44-estren-3,17-dion og under anvendelse af allylmagnesiumbromid: 11.11- methylen-17a-allyl-173-hydroxy-A4-estren-3-on med smeltepunkt 124°C; [a]20= +148° (i CH2C12>.
Eksempel 12.
En ethyllithiumopløsning i en blanding af tetrahydrofuran og ether blev dråbevis ved -5 til -10°C sat til en opløsning af 2,8 g 11,11-methylen-A^-estren-^-on i 32 ml benzen og 40 ml ether.
Efter omrøring i 30 minutter ved -5 til -10°C blev reaktionsblandingen gjort sur med 2 n I^SO^ og derpå udhældt i vand og underkastet ekstraktion. Ved hjælp af en kromatografisk behandling på silicagel og krystallisation fra methanol opnåedes 2,2 g ll,ll-methylen-17a-ethyl-A^-estren-17P-ol med smeltepunkt 83-87°C og et [α]^ på +126° (CHCl^).
Eksempel 15.
a) På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 blev lla-hydroxy-18-methyl-Δ -estren-3jl7-dion omdannet til 11,ll-methylen-18-methyl-A^-estren-3,17-dion med et smeltepunkt på 153-154°C og et [a]D på +223° (chci3).
b) På lignende måde som beskrevet i eksempel 7 a) blev 2,4 g 11,11-methylen-18-methyl-A^-estren-3,17-dion omdannet til 2,5 g 11,11-methylen-18-methyl-AZ|'-estren-3,17-dion-3-ethylen-dithioketal med et smeltepunkt på 185-187°C og et [α]ρ på +188° (CHCl^), og på lignende måde som beskrevet i eksempel 7 b) - d) blev 2,5 g af denne forbindelse til 1,2 g 11,ll-methylen-18-methyl-A^-estren-17-on med smelte- 147405 24 punkt 96-99°C og et [a]^ på +166° (CHCl^).
Eksempel 14.
a) En opløsning af 1,0 g ll,ll-methylen-18-methyl-å^-estren-17-on i 33 ml tetrahydrofuran blev sat til en kaliumacetylidopløsning i tetrahydrofuran.
Efter 2 timers omrøring ved 0-5°C blev reaktionsblandingen gjort sur med 2 n HgSO^ og behandlet yderligere. Ved hjælp af en kromatografisk behandling på silicagel og krystallisation fra pentan opnåedes 0,7 g ll,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A^-estren-17P-ol med et smeltepunkt på 109-110°C og et [a]D på +55° (CHCl^).
Delvis hydrogenering ved hjælp af forhydrogeneret Pd på bariumsulfat (5%) resulterede i 11,ll-methylen-17a-vinyl-A^-estren-173-ol med smeltepunkt 67-72°C og [α]^°= +102,5° (CHC13).
b) På lignende måde som beskrevet i eksempel 9a) blev 11,11-methylen-18-methyl-A^-estren-3,17-dion omdannet til ll,ll-methylen-17a-ethynyl-17P-hydroxy-18-methyl-A^-estren-3-on med smeltepunkt 197-198°C og et [a]D på +87,5° i CHCl^.
c) Esterifikation af ll,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A^-estren-17β-ο1 med henholdsvis eddikesyreanhydrid og smørsyreanhydrid i pyridin 4 resulterede i henholdsvis 11,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A-estren-173-ol-173-acetat med smeltepunkt 103-104°C og [a]j^= +37° (i CHCl^) og ll,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-A^-estren-173-ol-173-butyrat med smeltepunkt 92,5-93,5°C og [<x]J°= +41,7° (i CHC13).
d) På lignende måde som beskrevet i eksemplerne 9b) og 9 d) blev 11,11- 4 methylen-17a-ethynyl-l7β-hydroxy-l8-methyl-Δ -estren-3-on acyleret i 17-stillingen, reduceret og derpå acetyleret i 3-stillingen til opnåelse af ll,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-å^-estren-33,173-diol-33,173-diacetat med smeltepunkt 129-130,5°C og [a]^°= -20,5° (i chloro= form).
25 147405
Eksempel 15.
1 3 5(10} a) En suspension af 10 g 3-hydroxy-ll, ll-methylen-Δ '-estra= trien-17-on-3-methylether i 150 ml toluen, 6,5 ml ethylenglycol, 8 ml ethylorthoformiat og 0,3 g p-toluensulfonsyre blev kogt under tilbagesvaling i 3 timer. Efter køling blev blandingen neutraliseret med 2 n NaOH opløsning og vasket med vand. Fordampning af toluenen resulterede i en rest på 11 g rå 17-ethylenketal.
b) Til en suspension af 3,3 g lithium i 300 ml flydende ammoniak ved -60°C sattes en opløsning af 10 g 3-hydroxy-ll,ll-methylen-Δ1> 3,5(10)_ estratrien-17-on-3-methylether-17-ethylenketal i 150 ml tør tetrahydro= furan. Efter omrøring 1 time ved -60°C tilsattes 100 ml absolut ethyl= alkohol med forsigtighed. Efter afdampning af NH^ blev blandingen udhældt i vand. Ekstraktion med methylenchlorid og inddampning af ekstrakten i vakuum resulterede i en rest på 10,2 g 3-methoxy-ll,ll-methylen-Δ2,5(10)_estren_1?_on_17_ethylenketal_ j)en tilbageværende rest blev opløst i 1 liter methanol og behandlet med 200 ml 4 N saltsyre. Efter omrøring i 1 time lige under tilbagesvalingstemperaturen, blev blandingen kølet og neutraliseret med en NaHCOg-opløsning og udhældt i vand. Det dannede bundfald blev filtreret fra, vasket og tørret. Kry- 4 stallisation fra ether resulterede i 6,5 g 11,ll-methylen-Δ -estren- 3,17-dion med smeltepunkt 200-201°C og [a]j^= +296° (i CHCI3).
Eksempel 16.
a) 5 g A^-19-nor-pregnen-3,11,20-trion blev opløst i 100 ml ethylen= glycol og 50 ml methylenchlorid. 15 ml triethylorthoformiat og 0,05 g p-toluensulfonsyre blev tilsat.
Reaktionsblandingen blev derpå kogt under tilbagesvaling i 4 timer.
Efter køling til stuetemperatur tilsattes pyridin, og reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og derpå behandlet ved hjælp af en ekstraktion. På denne måde opnåedes 6,4 g Δ -19-nor-pregnen-3,11,20-trion-3,20-diethylenketal, som blev benyttet til Wittig reaktionen uden nogen yderligere rensning.
b) En opløsning af 6,4 g A^-19-nor-pregnen-3,ll,20-trion-3,20-di= ethylenketal i 65 ml benzen blev sat til Wittig reagenset, som blev opnået ved at sætte 44 g triphenylmethylphosphoniumbromid i 160 ml dimethylsulfoxid til 5,3 g NaH (50% oliesuspension) i 93 ml dimethyl= 26 147445 sulfoxid ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå omrørt i 5 timer ved 65°C. Efter køling blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstraheret med methylenchlorid. Efter behandling samt kromatografisk behandling på silicagel opsamledes fraktionerne, som viste en enkelt plet på tyndtlagskromatogrammet. Den opnåede 11,11-methylen- ¢5 Δ -19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-diethylenketal blev benyttet i næste trin uden nogen yderligere rensning.
c) 3,5 g 11,ll-methylen-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-diethylen= ketal blev suspenderet i 70 ml acetone og omrørt sammen med 0,3 ml koncentreret saltsyre i 3 timer ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære. Derpå blev reaktionsblandingen udhældt i vand, ekstraheret med methylenchlorid og vasket indtil neutralitet. Efter inddampning af ekstrakten til tørhed i vakuum blev den tilbageværende rest underkastet kromatografisk behandling i en toluen-ethylacetatblanding på silicagel og krystalliseret. På denne måde opnåedes 2,3 g ren 11,lime thylen-A^-19-nor-pregnen-3 ,20-dion med et smeltepunkt på 167,5-169°C og et [a]^°på + 289° i CHC13.
d) På lignende måde blev 17a-hydroxy- A4-l9-nor-pregnen-3,11,20-trion omdannet til 11,ll-methylen-17a-hydroxy-Δ4-19-nor-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 188-189°C og [a]p°= +155° i CHC13. Ved en esterifika-tion af 17a-hydroxygruppen opnåedes det tilsvarende acylat, som var afledt af eddikesyre. 11,11 -methylen-17ot-hydroxy-Δ4 -19-nor-pregnen- 3,20-dion-17-acetat har et smeltepunkt på 195-197°C og [a]^= +132° (CHC13).
Eksempel 17.
a) 480 mg 11,ll-methylen-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion blev suspenderet i en blanding af 2,2 ml ethanol (100?£) og 0,37 ml triethylorthoformiat. Blandingen blev omrørt efter tilsætning af 6 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C i 2 timer. Reaktionen blev standset med pyridin, og de opnåede krystaller blev suget fra. På denne måde opnåedes 430 mg 3-hydroxy-
X C
11,ll-methylen-Δ 9 -pregnadien-20-on-3-ethylether.
b) Til en opløsning af 0,7 g kalium-t-butanolat og 6 ml tør t-butanol mættet med oxygen sattes 430 mg 3-hydroxy-ll,ll-methylen-Δ^9^-pregna= dien-20-on-3-sthylether ved -10°C. Efter at have ledt oxygen gennem blandingen i 1,5 timer blev reaktionsblandingen udhældt i isvand indeholdende 3 ml eddikesyre. Det opnåede bundfald blev filtreret fra, opløst i 10 ml ethanol og 10 ml eddikesyre, og opløsningen blev om- 27 147405 rørt med 1,3 g zinkstøv ved stuetemperatur i 4 timer. Zinken blev filtreret fra, og filtratet blev udhældt i vand. Efter ekstraktion med ethylacetat blev den tilbageværende rest kromatograferet og krystalliseret, hvilket resulterede i 110 mg 17a-hydroxy-ll,ll-methylen-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 188-189,5°C og [a]p® = +155°.
Eksempel 18.
2,6 g 17oc-hydroxy-ll, U-methylen-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion blev suspenderet i en opløsning af 99 mg p-toluensulfonsyre i 13 ml eddike= syreanhydrid. Blandingen blev opvarmet til 80°C og holdt på 80°C i 30 minutter. Efter nedkøling blev reaktionsblandingen udhældt i isvand og derpå ekstraheret med methylenchlorid. Den tilbageværende rest blev optaget i 40 ml methanol og omrørt med 0,5 g kaliumcarbonat i 1,8 ml vand ved stuetemperatur i 45 minutter.
Efter udhældning i vand blev reaktionsblandingen ekstraheret med methylenchlorid og den tilbageværende rest kromatograferet over silicagel. Eluering med toluen-ethylacetat (1:1) og krystallisation af de rene fraktioner fra diethylether resulterede i 1,3 g ren 17a-hydroxy-11, ll-methylen-4Z|'-19-nor-pregnen-3,20-dion-17a-acetat med smeltepunkt 195-197°C og [a]p° = +132°.
Eksempel 19.
a) 1 g lla-hydroxy-l6a-ethyl-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion blev opløst i 50 ml tør benzen. Til denne opløsning sattes 5 ml ethylenglycol. Derefter blev opløsningen kogt i 15 minutter under fraskillelse af vand. Efter tilsætning af 30 mg p-toluensulfonsyre blev reaktionsblandingen kogt under tilbagesvaling under fraskillelse af vand i 4 timer. Efter køling tilsattes en mættet opløsning af NaHCO^, hvorpå produktet blev isoleret med methylenchlorid, hvorved der opnåedes lloc-hydroxy-l6a-ethyl-A^-19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-diethylenketal.
b) Til 60 ml kølet pyridin sattes under nitrogen 0,6 g Cr03 i små portioner. Blandingen indeholdende SrO^-pyridinkomplekset blev opvarmet til stuetemperatur, hvorefter 1 g af 3,20-diketalen opnået i trin a) og opløst i 80 ml pyridin blev tilsat. Reaktionsblandingen blev stillet til side ved stuetemperatur. Efter 20 timer blev den udhældt i 100 ml vand indeholdende 3 g NaHCO^. Efter vanddampdestil- 28 147405 lation af blandingen blev produktet isoleret med methylenchlorid, hvorved opnåedes l6a-ethyl-A^-19-nor-pregnen-3,11, 20-trion-3 ,20-diethylenketal.
c) Til Wittig’s reagens, som opnåedes ved at sætte 0,8 g NaH (50% oliesuspension) i 14 ml tør dimethylsulfoxid til en opløsning af 6,6 g methyltriphenylphosphoniumbromid i 24 ml tør dimethylsulfoxid under omrøring og yderligere omrøring ved stuetemperatur i 15 minutter, sattes en opløsning af 1 g af den i trin b) opnåede trion opløst i 7 ml tør benzen. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved 60°C i 22 timer. Efter køling blev reaktionsblandingen udhældt i vand, og det dannede bundfald blev filtreret fra og renset ved en methanol-vand-benzen-separering, hvorved opnåedes 11,ll-methylen-l6a-ethyl-AZ)'-19-nor-pregnen-3,20-dion-3,20-diethylenketal.
d) 1 g af den i trin c) opnåede diketal blev opløst i 50 ml methanol, hvorefter 5 ml 8% svovlsyre blev sat til denne opløsning. Reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling i 1 time. Efter køling blev blandingen udhældt i vand, neutraliseret med en opløsning af NaHCO^, og produktet blev isoleret med methylenchlorid og renset ved kromatografi, hvorved opnåedes 11, ll-methylen-l6a-ethyl-AZ|'-19-nor-pregnen- 3,20-dion med smeltepunkt 167-169°C, [a]^° = +227° (i CH2C12).
Eksempel 20.
a) Tabletter blev fremstillet i overensstemmelse med standardproceduren for den såkaldte "kombinerede behandling til svangerskabsforebyggelse", hvilke tabletter har følgende sammensætning: 11,ll-methylen-17a-ethynyl-18-methyl-4^-estren-17P-ol 0,075 mg 17a-ethynyl-41,^’^^10^-estratrien-3,17P-diol 0,05 mg kartoffelstivelse 10 mg stearinsyre 2 mg polyvinylpyrrolidon 4 mg tocopherol 0,05 mg laetose indtil 100 mg b) Tabletter blev fremstillet i overensstemmelse med standardproceduren for den såkaldte "non-stop luteale suppleringsmetode til svangerskabsforebyggelse", og tabletterne havde følgende sammensætning:
DK293776A 1972-12-09 1976-06-30 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler DK147405C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK293776A DK147405C (da) 1972-12-09 1976-06-30 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7216767A NL175063C (nl) 1972-12-09 1972-12-09 Werkwijze ter bereiding van 11,11-alkylideensteroiden, werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en gevormde farmaceutische preparaten.
NL7216767 1972-12-09
NL7315704A NL7315704A (en) 1973-11-15 1973-11-15 11,11-Alkylidene steroids - of the oestrane, pregnane and 19-norpregnane series
NL7315704 1973-11-15
DK666473AA DK135047B (da) 1972-12-09 1973-12-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11,11-alkylidensteroider af estran- eller 19-norpregnanrækken.
DK666473 1973-12-07
DK293776A DK147405C (da) 1972-12-09 1976-06-30 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler
DK293776 1976-06-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK293776A DK293776A (da) 1976-06-30
DK147405B true DK147405B (da) 1984-07-23
DK147405C DK147405C (da) 1985-02-04

Family

ID=26644839

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK666473AA DK135047B (da) 1972-12-09 1973-12-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11,11-alkylidensteroider af estran- eller 19-norpregnanrækken.
DK293776A DK147405C (da) 1972-12-09 1976-06-30 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK666473AA DK135047B (da) 1972-12-09 1973-12-07 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11,11-alkylidensteroider af estran- eller 19-norpregnanrækken.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3927046A (da)
JP (1) JPS5933600B2 (da)
CA (1) CA1021318A (da)
CH (1) CH614453A5 (da)
DE (1) DE2361120C2 (da)
DK (2) DK135047B (da)
ES (1) ES421253A1 (da)
FI (1) FI54128C (da)
FR (1) FR2209577B1 (da)
GB (1) GB1455270A (da)
IE (1) IE38617B1 (da)
IL (1) IL43762A (da)
PH (1) PH11191A (da)
SE (1) SE414771B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL188581C (nl) * 1974-07-15 1992-08-03 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 11beta-hydroxy-18-alkylestraanverbindingen.
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
NL7701384A (nl) * 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE2913381A1 (de) * 1979-03-30 1980-10-16 Schering Ag 11-methylensteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
US4567000A (en) * 1984-08-31 1986-01-28 The Upjohn Company 11-Difluoromethylene steroids
JPS6161578U (da) * 1984-09-27 1986-04-25
IE58562B1 (en) * 1985-07-24 1993-10-06 Akzo Nv Novel 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions
US5236913A (en) * 1985-07-24 1993-08-17 Akzo N.V. 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions
US4662065A (en) * 1986-05-22 1987-05-05 Battery Engineering, Inc. Method for dehydrating manganese dioxide
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
ZA94715B (en) * 1993-02-08 1994-10-24 Akzo Nv Steroids for treating menopausal complaints
DE4330727C2 (de) * 1993-09-10 1998-02-19 Jenapharm Gmbh Steroidzwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4413184A1 (de) * 1994-04-12 1995-10-19 Schering Ag 10,11-C¶3¶-überbrückte Steroide
DE19723390C1 (de) * 1997-06-04 1998-06-10 Jenapharm Gmbh 9alpha-Hydroxy-8alpha-estra-1,3,5(10)-triene und Verfahren zu deren Herstellung
US5952319A (en) * 1997-11-26 1999-09-14 Research Triangle Institute Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
ITMI20021755A1 (it) * 2002-08-02 2002-11-01 Poli Ind Chimica Spa Processo e nuovi intermedi per la preparazione di steroidi ad attivita' progestinica.
HUP0301332A3 (en) * 2003-05-14 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New mono-and bismethylene steroid derivatives and process for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
CN101445542B (zh) * 2008-12-25 2010-12-29 北京市科益丰生物技术发展有限公司 一种去氧孕烯的制备方法
CN101857624B (zh) * 2010-06-25 2012-12-12 北京紫竹药业有限公司 去氧孕烯的制备工艺及其中间体化合物
CN102964418B (zh) * 2010-06-25 2015-04-15 华润紫竹药业有限公司 去氧孕烯的制备工艺及其中间体化合物
CN102532232A (zh) * 2010-12-27 2012-07-04 上海信谊药厂有限公司 去氧孕烯的制备方法
US20130123523A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Klaus Nickisch Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel
CN107955052B (zh) 2011-12-23 2024-07-05 晶体制药独资有限公司 炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法
US9464108B2 (en) 2012-03-15 2016-10-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Combined synthesis route for desogestrel and etonogestrel
ITMI20121472A1 (it) * 2012-09-04 2014-03-05 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-dione, utile come intermedio per la sintesi di molecole ad attivita' farmacologica
ES2881336T3 (es) * 2016-03-03 2021-11-29 Crystal Pharma Sau Procedimiento y nuevos productos intermedios para la preparación de 11-metilen-esteroides
CN107082793B (zh) * 2017-06-16 2019-07-05 上海共拓医药化工有限公司 去氧孕烯重要中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912036A (en) * 1960-06-23 1962-12-05 British Drug Houses Ltd 11-methylene-5ª--steroids
US3325520A (en) * 1965-12-08 1967-06-13 Searle & Co (optionally 17-hydrocarbon-substituted) 11, 13beta-dialkylgon-4-en-3-ones and esters corresponding
US3299108A (en) * 1965-10-18 1967-01-17 Searle & Co 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto
US3346602A (en) * 1966-10-12 1967-10-10 Searle & Co 13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-trien-17-ones, ethers and esters thereof
US3527778A (en) * 1969-02-27 1970-09-08 Searle & Co 3,17 - bisoxygenated 11betamethyl - 19 - norpregn - 4 - en - 20 - ones and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL43762A (en) 1978-04-30
ES421253A1 (es) 1976-07-16
DK135047B (da) 1977-02-28
JPS5933600B2 (ja) 1984-08-16
AU6326373A (en) 1975-06-05
IE38617L (en) 1974-06-09
DE2361120C2 (de) 1984-01-19
DK147405C (da) 1985-02-04
GB1455270A (en) 1976-11-10
CH614453A5 (da) 1979-11-30
DK293776A (da) 1976-06-30
CA1021318A (en) 1977-11-22
FI54128C (fi) 1978-10-10
US3927046A (en) 1975-12-16
IL43762A0 (en) 1974-03-14
FR2209577A1 (da) 1974-07-05
FI54128B (fi) 1978-06-30
JPS5029548A (da) 1975-03-25
IE38617B1 (en) 1978-04-26
PH11191A (en) 1977-10-28
SE414771B (sv) 1980-08-18
FR2209577B1 (da) 1977-06-03
DE2361120A1 (de) 1974-06-12
DK135047C (da) 1977-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147405B (da) 11,11-alkylidensteroider af estran- og 19-nor-pregnanraekken til brug som svangerskabsforebyggende midler
Ott et al. The Reaction of Dihydropyran with Steroidal Alcohols. Utility in the Syntheses of Testosterone Acyl Esters1
NO171994B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner
US4292251A (en) 11β-Substituted steroids
SU671733A3 (ru) Способ получени производных 15-стероидов
US3166577A (en) 1, 2-dimethyl estrogens and intermediates used in the production thereof
Rosenkranz et al. Steroids. I. 3-Thio-enol Ethers of Δ4-3-Keto Steroids
US3262949A (en) 7-methyl androstane compounds
US3983144A (en) Novel 11β-alkyl steroids of the estrane series
US3944576A (en) Novel steroids of the oestrane series substituted in 7-position
US3256273A (en) 17beta-tetrahydropyranyl derivatives of estradiols
US3636011A (en) 11beta-fluoro-19-nor-steroids and process for their preparation
US3673180A (en) 19-nor-6,6-ethylene-20-spiroxenes
US3483226A (en) 16-oxa and 17 - oxa - d - homoestra - 1,3,5(10)-trien-3-ols and d-nor-seco-diols corresponding,ethers and esters thereof
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
US3231567A (en) Process for the preparation of 3-hydroxy- and 3-alkoxy-estratrienes and intermediates therefor
US3257429A (en) 16-methylene derivatives of estrone and estradiol
CA1244004A (en) GESTAGENICALLY ACTIVE 11.beta.-CHLORO-.DELTA. SU15 XX- STEROIDS AND THEIR MANUFACTURE AND USE
US3391168A (en) 1, 17-dimethyl-5-androstane-3beta, 17beta-diol and esters thereof
US3188326A (en) 2-methyl derivatives of delta2-androsten-17beta-ol
US3258472A (en) delta1(10),5-19-nor-androstadienes and process therefor
US3646074A (en) 3 17-dioxygenated 16alpha 17alpha-methano-5alpha-androstanes and unsaturated congeners
US3565918A (en) 7alpha-difluoromethyl-a-nor-b-homo steroids and their preparation
US3248392A (en) Steroid lactones and process
US3280156A (en) 17beta-hydroxyspiro(estr-4-ene-16, 1&#39;-cyclopropan)-3-ones

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired