NO144490B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- NO144490B NO144490B NO763434A NO763434A NO144490B NO 144490 B NO144490 B NO 144490B NO 763434 A NO763434 A NO 763434A NO 763434 A NO763434 A NO 763434A NO 144490 B NO144490 B NO 144490B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- ethynyl
- estradien
- solution
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- -1 ethynyl- Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-15-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NANJFPZFEUIDND-MYBOQGECSA-N 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILLZPWXPRIFACW-MYBOQGECSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,15s)-13-ethyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-15-yl] nitrate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(C[C@@H]4O[N+]([O-])=O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ILLZPWXPRIFACW-MYBOQGECSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-ethyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SBLHOJQRZNGHLQ-ATIFRJIPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N [Mg]C#C Chemical compound [Mg]C#C BJYBJVMTVQAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Inorganic materials [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045870 sodium palmitate Drugs 0.000 description 1
- GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GGXKEBACDBNFAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ^ "^-steroider av den
generelle formel I
hvori R"<*>" betegner et hydrogenatom, en trimethylsilyl- eller alkanoylgruppe ;med 1 - 16 carbonatomer, R 2 betegner " en ethynyl--, klorethynyl- eller propynyl-gruppe og X betegner et oxygenatom eller en av grupperingene 4 3 eller NOR r hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 - 1.6 C-atomer og R 4 betegner et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med 2-8 C-atomer, en alkylgruppe med 1 - 4' C-atomer, eller cyclopentylgruppe.: Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle steroidhormonegenskaper og kan anvendes som farma-søytika. Således er forbindelsene av generell formel I kjennetegnet ved en sterk gestagen, ovulasjons- og nidasjonshem-mende aktivitet.
I den etterfølgende tabell er McPhail-verdien erholdt ved den velkjente Clauberg test efter oral administrering til unge hunkaniner angitt for forbindelsene A, E, F og H fremstilt ifølge oppfinnelsen, samt for de kjente forbindelser B, C, D og G.
Av tabellen fremgår der at forbindelse A allerede med
0,01 mg er praktisk talt like sterkt virksom som de kjente forbindelser B og C er først ved 0,1 mg. Den kjente forbindelse D er uvirksom selv ved 0,1 mg. Forbindelse C er kjent
fra US patentskrift 3.475.463.
Mens innfiring av A"^-dobbeltbindingen i 18-methylrek-
ken (B — >A) fører til en tydelig virkningsøkning, medfører innføring av en A "^-dobbeltbinding i 18-desmethylforbindel-
sen C ingen virkningsøkning (D > C) .
Med de nye forbindelser E, F og H oppnåes en positiv
effekt (McPhail = 1,5) ved en lavere dosering.på 0,01 mg (E) henholdsvis 0,01 - 0,03 mg (F og H). Forbindelse G ifølge US patent 3.475.463 er først virksom ved 0,1 mg..
De høyere estere av de nye forbindelser er kjennetegnet
ved en protrahert aktivitet.
Forbindelsene kan eksempelvis finne anvendelse i prepa-'
rater til behandling av gynekologiske forstyrrelser.
For bruk tilberedes de nye forbindelser med- de innen
den galeniske farmasi vanlige tilsetningsstoffer,, bærersub-stanser og smakskorrigeringsmidler på i og for seg kjent måte til de vanlige legemiddelformer. For oral administrering anvendes i særdeleshet tabletter, dragéer, kapsler, piller, suspensjoner eller oppløsninger. For den parenterale administrering anvendes oljeoppløsninger slik som f.eks. sesamolje eller ricinusoljeoppløsninger som eventuelt kan være tilsatt et ytterligere fortynningsmiddel slik som f.eks. benzylbenzo-
at eller benzylalkoho1. Konsentrasjonen av den aktive bestanddel er avhengig av administreringsformen. Således inne-holder eksempelvis tabletter for oral administrering fortrinnsvis 0,01 - 0,5 mg aktiv bestanddel,og oppløsninger for parenteral administrering fortrinnsvis fra 1 til 100 mg aktiv bestanddel pr. ml oppløsning.
Doseringen av de nye forbindelser kan forandres alt efter formen
og formålet med administreringen.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg-
net ved at et 17-oxosteroid av generell formel II
hvori Y betegner en fri eller fortrinnsvis som ketal beskyt-tet ketogruppe og en av .... bindingene i 4,5- eller 5,6- eller 5,10-stilling betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding, og de andre carbon-carbon-enkeltbin-dinger, og
A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller grup-peringen C^g hvor R' betegner et hydrogenatom,
i
OR'
en silyl-, acyl-, sulfonyl- eller nitrogruppe,
på i og for seg kjent måte omsettes med en metallorganisk ethynyl-, klorethynyl- eller propynylforbindelse til en forbindelse av generell formel I, hvori R betegner et hydrogenatom, at en primært innført beskyttelsesgruppe avspaltes, og. - alt efter den endelige ønskede betydning av R"<*>" og X i sluttproduktet, at eventuelt 17-hydroxygruppen før eller efter avspaltning av beskyttelsesgruppen forestres eller omsettes til trimethylsilyloxygruppe, og/eller at 3-ketogruppen reduseres eller omsettes med et hydroxylaminsalt i nærvær av en base til 3-oxim, og eventuelt at 3-carbinol forestres, og at 3-oxim forestres eller forethres.
Som silylrest R' kommer trialkylsilyl-, særlig trimethylsilyl, eller dialkylsilyl-, særlig dimethylsilylrester i betraktning.
Som aeylrest R<1> er restene av organiske carboxylsyrer egnet. Særlig egnet er acylrester med 1 - 10 carbonatomer, eksempelvis acetyl-, triflu-oracetyl-, propionyl-, butyryl-, valeryl-, heptanoyl- og benzoylrest.
Av sulfonylresten R" er eksempelvis mesyl-, ethansulfonyl-, propi-onylsulfonyl- og p-tosylresten egnet.
Innføring av resten R<1> kan ut feres efter kjente metoder med en metallorganisk ethynyl-, klorethynyl- eller propyonylforbindelse. Slike metallorganiske forbindelser er eksempelvis alkalimetallacetylider slik som f.eks. kalium- og lithiumacetylid,. -kloracetylid hhv. -methylacetylid. -
Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og omsettes med 17-keton av formel II. Således kan man f.eks. på 17-ketonet i et egnet oppløsningsmiddel la innvirke acetylen og et alkalimetall, særlig kalium, nat-rium eller lithium, i nærvær av en C^- eller C^-alkohol eller av ammoniakk eller i form av eksempelvis butyllithium. Lithiumkloracetylid kan dannes fra 1,2-diklorethylen og en etherisk lithiummethyloppløsning.
Som metallorganisk ethynylforbindelse er også ethynyl-magnesium-eller ethynyl-zinkhalogenider, særlig ethynyl-magnesiumbromid eller -jodid egnet.
Sem oppløsningsmiddel er dialkyletner, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen osv. egnet.
For den eventuelt etterfølgende forestring kommer
de innen steroidkjemien anvendte fremgangsmåter til forestring i betraktning.
For forestring av 17-hydroxygruppen kan eksempelvis nevnes omsetning med syrer eller syreanhydrider i nærvær av sterke syrer, slik som f.eks. trifluoreddiksyre eller p-toluensulfonsyre ved romtemperatur eller noe høyere temperatur, eller omsetning med et syrearihydrid i "nærvær av et tertiært amin ved en temperatur på mellom 20 og 200° C.
Hvis pyridin og 4-(dimethylamino)-pyridin anvendes
som tertiære aminer, kan forestringen gjennomføres ved romtemperatur.
Avspaltnir.g av 3-ketobeskyttelsesgruppen som kan
foregå før eller etter den eventuelle forestring, gjennom-
føres etter kjente metoder. Til ketalspaltning kommer f.eks. mineralsyrer slik som f.eks. perklorsyre, svovelsyre eller saltsyre, eller organiske syrer, slik som f.eks. oxalsyre, i betraktning. Ketalspaltningen utføres fortrinnsvis i alkoholisk løsning eller i andre polare løsningsmidler slik som f.eks. aceton ved temperaturer mellom 20 og 100° C.
Reduksjonen kan utføres etter i og for seg kjente metoder gjennom hydrering med et metallhydrid. Som hydrogen-donatorer har spesielt komplekse hydrider slik som eksempelvis natriumborhydrid og lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid. vist seg egnet. Reduksjonen med natriumborhydrid utføres fortrinnsvis i vandig-alkoholisk løsning og reduksjonen med
lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i etherisk løsning.
I den hensikt å nedsette en samtidig reduksjon av carbon-carbon-dobbeltbindingen anvendes milde reaksjonsbetingelser,
dvs. reduksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom 0 og 50° C.
For forestringen av hydroxylgruppen i 3-stilling
kan eksempelvis nevnes omsetning med et syreanhydrid eller halogenid i nærvær av et tertiært amin, slik som f.eks.
pyridin, colidin eller triethylamin ved romtemperatur. 3-hydroxygruppen kan også forestres med syreanhydridet under anvendelse av en sterk syre slik som p-toluensulfonsyre eller med den tilsvarende syre og trifluoreddiksyreanhydrid ved romtemperatur.
Ved forestringen i nærvær av en sur katalysator ved romtemperatur eller i nærvær av en basisk katalysator ved forhøyet temperatur på 20 - 200° C kan også hydroxygruppen i 3- og 17-stilling samtidig forestres.
Omsetningen av 3-ketoner med hydroxylaminsaltet til 3-oximet utføres i nærvær av en base. Som baser egner seg f.eks. pyridin, collidin eller natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, natriumacetat og natriumhydroxyd i vandig-alkoholisk løsning. Som salter .av hydroxylaminer er hydro-kloridet eller hydrogensulfatet foretrukne. Omsetningen ut-føres ved temperaturer mellom 20 og 150° C.
3-oximet kan forestres eller forethres etter kjente metoder. Forestringen skjer eksempelvis med den øns.kede syre hhv. halogenidet eller anhydridet a<y> denne syre i nærvær av et tertiært amin slik som f.eks. pyridin eller collidin ved romtemperatur. Som tertiært amin er også 4-dimethylaminopyri-din i pyridin egnet. Hvis begge de frie hydroxylgrupper i 3-oxim-17-carbinolen samtidig skal forestres, arbeider man ved temperaturer mellom 20 og 150° C, eller man forestrer med den ønskede syre i nærvær av trifluoreddiksyreanhydrid hhv. anhydridet av den ønskede syre i nærvær av en sterk syre slik som f. eks. trif luoreddiksyre, perklprsyre eller p-toluensu}.-fonsyre.
Foretringen av 3-oximet med en alkyl- eller cyclo-a-lkylgruppe utføres fortrinnsvis med det tilsvarende alkyl-eller cycloalkylhalogenid i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid under anvendelse av et polart løsningsmiddel slik som f.eks.. hexamethylfosforsyretriamid ved 0 - 30° C eller i nærvær av en sterk base som natriumhydrid under anvendelse av en ether slik som f.eks. tetrahydrofuran, eller et polart løsningsmiddel slik som dimethylsulfoxyd ved 30 - 100°C. Forethringen av 3-oximet er også mulig med et diazoalkan, i særdeleshet med diazomethan. Fremstilling av det som utgangs-materiale anvendte 17-oxo-steroid av generell formel II be-skrives i det følgende eksempel:
A. 15a- hydroxy- 18- methyl- 4- østren- 3, 17- dion
En 2-liters Erlenmeyer-kolbe som inneholdt 500 ml
av en i 30 minutter ved 120° C i autoklav sterilisert nærings-løsning av 3,0 % glucose, 1,0 % maisstøp, 0,2 % NaN03, 0,1 % KH2P04, 0,2 % K2HP04, 0,05 % MgSC>4, 0,002 % FeSO^ og 0,05 % KC1, ble podet av en lyofilkultur av Penicillium ralstrickii (ATCC 10 490) og ristet i 72 timer ved.30° C på. én rotasjons-rister. Med 250 ml av denne forkultur ble déretter et 20 liters glassfermenteringskar som var fyllt med 15 liter av' et ved 121° C og 1,1 ato sterilisert medium av samme sammensetning innpodet. Under tilsetning av Silicon SH som antiskum-ningsmiddel fikk blandingen ved 29° C under luftning (10 liter pr. minutt) 0,7 ato trykk og omrøring (220 omdr. pr. minutt) spire i 24 timer. 1,8 liter av kulturvæsken ble under steri-le betingelser overført i 26 liter av e^ sterilisert nærings-medium med samme sammensetning som kulturmediet og dyrket under samme betingelser som for fermenteringskulturen. Etter 12 timer ble 2 liter av en sterilisert, i nærvær av vandig "Tween 80"finmalt suspensjon av 120 g 18-methyl-4-østren-3,17-dion i destillert vann tilsatt og blandingen ble spiret videre. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved tynnsjiktskromatografi-analyse av methylisobutylketonekstrakt av spireprøven. Etter ca. 70 timers kontakttid var omvandlingen fullstendig. Deretter ble soppmyceliet filtrert fra og kulturvæsken ekstrahert to ganger, hver gang med 20 liter methylisobutylketon.
Parallelt med dette ble det avfiltrerte mycel kraftig omrørt flere ganger med en blanding av methylisobutylketon, aceton
og vann og ekstrahert til intet steroidsubstansf var påvisbar.
De organiske ekstraktløsninger ble forenet og inndampet til tørrhet i vakuum ved en badtemperatur på 50° C.
Det brunkrystallinske residuum ble vasket flere ganger med hexan for å fjerne silicino^jer, ble tørket og deretter omkrystallisert etter behandling med A-kull hvorved det ble erholdt 97,3 g (76,5 % av teoretisk) av rent 15o-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion med smeltepunkt 175 - 177° C.
B. 15;a-hydroxy-18-methyl-3/3-(2' , 2 '-dimethyl-1' , 3 1 -propylen-dioxy) - 5 og 5( 10)- østren- 17- on 20 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion ble
i 150 ml methylenklorid og 40 ml o-maursyretriethylester omrørt med 60 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol og 200 mg p-toluensulfonsyre i 20 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med eddikester, nøytralisert med natriumhydrogen-carbonatoppløsning, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kisélgel med en aceton-hexan-gradient (0 - 20 % acet-ton). Med 20 % aceton ble det eluert 10,0 g 15a-hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3 *-propylendioxy)-18-methyl-5-østren-17-on med smeltepunkt 206 - 209° C. Deretter ble 15 g av en oljeaktig 1:1 blanding av 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1 1 ,3 ' -propylendioxy)-5-østren-17-on og 15ct-hydroxy-18-methyl-3,3-(2', 2 '-dimethyl-1',31-propylendioxy)-5(10)-østren-17-on erholdt.
C. 15a- mesyloxy- 18- methyl- 3, 3-( 21, 2'- dimethyl- 1', 3'-propylen- dioxy)- 5 og 5( 10)- østren- 17- on
37 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl- " 1',31-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on ble i 370 ml pyridin under isavkjøling tilsatt 27,1 ml methansulfoklorid og omrørt i 3 timer ved isbadtemperatur. Blandingen ble deretter rørt inn i is/vann og bunnfallet ble fraskilt, vasket med vann, tatt opp i methylenklorid og tørket. Det ble erholdt 40 g av en blanding av 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5 (10)-østren-17-on som olje.
D. 18- methyl- 3, 3-( 2', 2'- dimethyl- 1' , 3 1- propylendioxy)-
5- og 5( 10), 15- østradien- 17- on
35 g 15a-mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on ble i 350 ml dimethylformaiid omrørt med 105 . g vannfri natriumacetat i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter innrørt i isvann, det utfelte bunnfall ble fraskilt, vasket og tatt opp i methylenklorid. Etter inndampning ble det erholdt 28,9 g urent 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1<1>,3'-propylendioxy)-5-og 5(10),15-østradien-17-on.
E. 18- methyl- 3, 3-( 2', 2'- dimethyl- 1', 3'- propylendioxy)-15a- trimethylsilocy- 5 og 5( 10)- østren- 17- on
10,0 g 15ct-hydroxy-18-methyl-3., 3-(2'., 2 '-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on ble i 40 ml pyridin omrørt med 10 ml trimethylklorsilan i 4 timer ved rom- . temperatur. Løsningen ble rørt i isvann og reaksjonsproduktet ekstrahert med methylenklorid. Løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet.
Det urene produkt ble kromatografert med 2,5 - 3,5 % aceton/ hexan. Det ble erholdt 3,2 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1<1>,3'-propylendioxy)-15d-trimethylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on som oljeaktig produkt.
F. 15a- benzoyloxy- 18- methyl- 3, 3-( 2', 2'- dimethyl- 1', 3'-propylendioxy)- 5- og 5( 10)- østren- 17- on
10,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2<*->dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on i 25 ml pyridin ble i isbad tilsatt 10 ml benzoylklorid. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur og ble etter 4,5 timer heldt over i is/ vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med methylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromato-graf ering av det urene produkt på kiselgel med 2 - 3,5 % aceton/hexan ble det erholdt 7,3 g 15<x-benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2<*>,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5 og 5(10)-østren-17-
on som et sk.umak.tlg produkt..
G. 18- methyl- 15a- nitrooxy- 4- østren- 3, 17- dion
Til 8,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-4-østren-3,17-dion
i 60 ml acetanhydrid ble det ved -20° C dråpevis tilsatt 6 ml konsentrert salpetersyre. Reaksjonsløsningen ble etter 1 time heldt over i is/vann. Det utfelte produkt ble fraskilt, vasket flere ganger med vann, tatt opp i methylenklorid og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 6,4 g 18-methyl-15ct-nitrooxy-4-østren-3,17-dion.
H. 18- methyl- 15a- nitrooxy- 3, 3-( 2', 2'- dimethyl- 1', 3'-propylendioxy)- 5- og 5( 10)- østren- 17- on
5,9 g 18-methyl-15a-nitrooxy-4-østren-3,17-dion ble i 40 ml methylenklroid og 10 ml o-maursyretriethylester omrørt med 18 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiol og 50 mg p-toluensulfonsyre i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med eddikester og opparbeidet som beskrevet i eksempel B. Etter kromatografering av det urene produkt med aceton/hexan ble det erholdt 4,7 g 18-methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2',2'-dimethyl-13'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som et oljeaktig produkt.
I. 15ct- acetoxy- 18- methyl- 3, 3- ( 2 ' , 2 ' - dimethyl- 1' , 3 ' -
propylendioxy)- 5- og 5( 10)- østren- 17- on
12,0 g 15a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2_dimethyl-1<1>,3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on i 30 ml pyridin ble i isbad tilsatt 10 ml acetanhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og ble etter 3 timer heldt over i is/vann. Det utfelte produkt ble fraskilt, vasket flere ganger, med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble erholdt 9,7 g urent 15a-acetoxy-18-methyl-3,3-(2<*>,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on som en olje.
J. 18- methyl- 3, 3-( 2', 2 dimethyl- 1', 3'- propylendioxy-
5- og 5( 10), 15- østradien- 17- on
Til 123 g l5a-hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-13'-propylendioxy)-5- og 5(10)-østren-17-on fremstilt ifølge Bil liter pyridin, ble under isavkjøling og omrøring 100 ml . methansulfonsyreklorid langsomt tildryppet. Etter 3,5 timer ble 500 ml dimethylformamid og 317 g natriumacetat tilsatt og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, tatt opp i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. 103 g av det urene produkt ble kromato-graf ert på kiselgel med 10 - 14 % aceton/hexan. Det ble erholdt 48,5 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylen-dioxy) -5- og 5(10),15-østradien-17-on.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
17a- ethy. nyl- 17P- hydroxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
7,5 g magnesiumspon ble i 140 ml tetrahydrofuran omsatt med 24 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Til denne Grignard-løsning ble tilsatt 300 ml tetrahydrofuran og under isavkjøling ble acetylen dryppet inn i løpet av 40 minutter. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 5 g 18-methyl-3,3-(2<*>,2'-dimethyl-1',3'-propandiol)-5- og 5(10)-15-østradien-17-on i 200 ml tetrahydrofuran og løsningen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble løsningen forsiktig tilsatt en ammoniumkloridløsning og fortynnet med ether. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med 2,5 - 2,9 % aceton/hexan ble det erholdt 3,1 g 17a-ethynyl-18-methyl-3/3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5,15- og 5(10)-15-østradien-170-ol som i 70 ml methanol og 14 ml vann ble omrørt med 2,3 g oxalsyre i 40 minutter og under tilbake-løpskjøling. Løsningen ble fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, tørket og behandlet med aktivt carbon. Etter omkrystallisering fra aceton/hexan ble det erholdt
1,4 g 17a-ethynyl-17p-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 197,9° C.
Ek- sempel 2
17a- ethv. nyl- 173- hydroxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
3,0 g magnesiumspon ble i 56 ml tetrahydrofuran omsatt med 9,6 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Grignard-løsningen ble fortynnet med 100 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0° C. Acetylen ble ledet inn i 30 minutter, hvoretter en løsning av 2 g 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3<1->propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- og 5(10)-østren-17-on i 80 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt og løsnin-gen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det urene produkt ble kromatografert. Med 3,5 - 4,5 % aceton/hexan ble det erholdt 700 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3,3-(22'-dimethyl-1',3'-pro-pylendioxy) -5(10),15-østradien-173-ol [smeltepunkt 223 - 225°C (spaltning)], hvilket som beskrevet i eksempel 1 ble omrørt med 500 mg oxalsyre i 12 ml methanol og 1,5 ml vann i løpet av 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Det urene produkt ble omkrystallisert fra aceton/hexan. Utbytte: 510 mg 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 190 - 192° C.
Eksempel 3
17a- ethynyl- 173- hydroxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
5,0 g magnesiumspon ble i 100 ml tetrahydrofuran omsatt med 18 ml ethylbromid til ethylmagnesiumbromid. Løs-ningen ble fortynnet med 100 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0° C. Acetylen ble innledet i 30 minutter, hvoretter en løsning av 4,5 g 15a-acetoxy-18-méthyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3<1->propylendioxy)-5- og 5(10)-øst ren-17-on i 80 ml tetra-hydrof uran ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. Det erholdte urene 17o-ethynyl-18-methyl-3,3-(2<1>,2'-dimethyl-1* ,3 '-propylendioxy)-5,15- og 5 (10)-15-østradien-'17&-ol (3,7 g) ble omrørt i 70 ml methanol og 14 ml vann med 2,5 g oxalsyre i 45 minutter under tilbakeløpskjøling. Løsningen
ble fortynnet med ether, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan. Det ble erholdt 2,1 g 17 a-ethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt 189 - 192° C.
Eksempel 4
173- acetoxy- 17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
En løsning av 2,0 g 17a-eth nyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 40 ml Collidin og 13 ml acetanhydrid ble oppvarmet til kokning i 5 timer under nitrogen. Etter avkjøling ble løsningen heldt over i is/vann. Reaksjonsproduktet bxe ekstrahert med methylenklorid, deretter vasket med 2n-saltsyre, natriumhydrogencarbonatløsning og vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med 25 - 30 eddikester/hexan ble det eluert 950 mg 17f3-acetoxy-17a-ethyriyl-L8-methyl-4 f 15-østradien-3-on som etter omkrystallisering fra aceton/methanol smeltet ved 163 - 164° C..
Eksempel 5 17a- ethynyl- 17&- butyryloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3?- on .
500 mg 17a-ethynyl-170-hy.droxy-18-methyl-4 ,15-østra- • dien-3-on ble i 2 ml smørsyreanhydrid og 2 ml collidin oppvarmet i 10 timer under nitrogen og under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/- hexan ble det erholdt 310 mg 17a-ethynyl-173-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som etter omkrystallisering fra aceton/methanol.smeltet ved 160 - 162° C.
Eksempel 6
17a- ethynyl- 17p- heptanoyloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
300 mg 17a-ethynyl-17&-hydroxy-18-methyl-4,15-østfa-dien-3-on ble i 2 ml ønantsyreanhydrid og 2 ml collidin om-rørt i 17 timer under nitrogen ved 170° C. Reaksjonsproduktet ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 4. Overskudd ønantsyre ble fjernet ved vanndampdestillasjon. Det etter
etherekstraksjonen erholdte produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan. Det ble erholdt 175 mg 17a-ethynyl-17&-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olje. UV: Z 239<=> 17800 (methanol)
Eksempel 7
17a- eth. ynyl- 18- methyl- 17ft- octanoyloxy- 4, 15- østradien- 3- on
Fra løsningen av 3,5 ml -caprylsyreanhydrid i 250 ml benzéri^ble 50 ml destillert fra. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt 3,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter ble tilsatt 4,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsløsningen ble under isavkjøling tilsatt 50 ml aceton/vann (1:1), omrørt i 30 minutter og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med 14 - 18 % eddikester/hexan ble det eluert 2,3 g 17a-ethynyl-18-methyl-173-octanoyloxy-4,15-østradien-3oon som olje. UV: €239 = 17600 (methanol)
Eksempel 8
17a- ethynyl- 18- methyl- 173- undecanoyloxy- 4, 15- østradien- 3- on
Fra løsningen av 4,0 g undecylsyre i 300 ml benzen ble 50 ml avdestillert. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen tilsatt 4,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid.
Etter 30 minutter ble 4,0 g 17a-ethynyl-17£-hydroxy-18-. methyl-4,15-østradien-3-pn tilsatt. Løsningen ble omrørt i 2,5 timer og opparbeidet som beskrevet i eksempel 7. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med 18 - 25 % eddikester/hexan. Det ble erholdt 2,6 g 17a-ethy.nyl-18-methyl-17f5-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on som olje. UVtC^oq =
16900 (methanol) Eksempel 9 17a- ethy. nyl- 17p- hexadecanoyloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
Fra løsningen av 4,1 g palmitinsyre i 200 ml benzen ble 40~ml avdestillert. Etter avkjøling ved romtemperatur ble løsningen tilsatt 2,3 ml trifluoreddiksyreanhydrid.
Etter 30 minutter ble tilsatt 4,2 g 17a-eth.ynyl-173-hydro.xy-18-methyl-4,15-Østradien-3-on og løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsproduktet ble under isavkjøling tilsatt 30 ml aceton-vann (1:1), omrørt i 30 minutter og inndampet under vakuum til tørrhet. Residuet ble tatt opp i methylenklorid og vasket med 10 ml 10 %-ig natronlut. Det utfelte bunnfall av natriumpalmitat ble fraskilt, løsningen ble vasket nøytral og tørket og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med 12 - 16 % eddikester/hexan ble det eluert 2,8 g 17a-ethynyl-173~hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on som olje. UV:£23g =17100
(methanol)
Eksempel 10
17a- ethy nyl- 173- hydroxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
Acetylen ble i løpet av 45 minutter ledet gjennom
en med isvann avkjølt løsning av.100 ml n-butyllithium (tilnærmet 15 %-ig i hexan) i 350 ml tetrahydrofuran. Deretter ble under omrøring dråpevis. tilsatt 10,0 g 18-méthyl-3,3-(21,2'-dimethyl-11,3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-17-on i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble løsningen tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, fortynnet med eddikester, vasket nøytralt med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet hvorved det ble erholdt 11,4 g urent 17a-ethynyl^lS-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- og 5(10),15-østradien-173-ol som ble suspendert i 70 ml aceton. Det ble tilsatt 0,1 ml konsentrert saltsyre hvoretter løsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og løsningen ble heldt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, løst i eddikester og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med 20 % aceton/hexan ble det erholdt 4,8 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 199 - 200° C.
Eksempel 11
17&- acetoxy- 17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
Til 2,0 g 17o-eth<y>nyl-173-hydroxy-18-methyl-4/15-østradien-3-on i 20 ml methylenklorid ble det tilsatt 40 ml acetanhydrid og 10 mg p-toluensulfonsyre. Løsningen ble om-rørt under nitrogen i 6 timer ved romtemperatur, ble deretter fortynnet med eddikester, vasket nøytral med natriumhydrogen-carbonatoppløsning og tørket over natriumsulfat. Etter kro-matograf ering på kiselgel med 7 - 9 % aceton/hexan ble det erholdt 560 mg 17&-ac.etoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4 ,15-østradien-3-on. Smeltepunkt etter omkrystallisering fra aceton/ hexan: 163 - 164° C.
Eksempel 12
17a- ethynyl- 17B- trimethylsiloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
1,5 g 17o-ethynyl-173_hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 30 ml pyridin ble under isavkjøling tilsatt 8 ml trimethylklorsilan. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen heldt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, løst i methylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter behandling av det urene produkt i aceton med aktivt carbon og omkrystallisering fra aceton/hexan ble det erholdt 1,18 g 17a-ethynyl-173-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt: 158 - 159° C.
Eksempel 13
17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 33, 17P- diol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-173-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt en løsning av 5,0 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og under nitrogen. Løsningen ble innrørt i svovelsyreholdig isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, løst i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med 10 - 13 % aceton/hexan og omkrystallisc;ring fra aceton/hexan ble det erholdt 400 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,173-diol. Smeltepunkt 143 - 144° C.
Eksempel 14
17P- acetoxy- 17ct- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3B- ol
1,5 g 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 40 ml tetrahydrofuran ble analogt med eksempel 13 omsatt med 4,5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhyd-
rid i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble løsningen,
heldt over i svovelsyreholdig isvann og opparbeidet som be-
skrevet i eksempel 13. Etter kromatografering av urent pro-
dukt på kiselgel med 5 - 8 % aceton/hexan ble det erholdt 530 mg 170-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-
ol. Sm.p. 110 - 114°C.
Eksempel 15
17a- ethynyl- 18- methyl- 17&- trimethylsiloxy- 4, 15- østradlen-
33^ ol
2,0 g 17a-ethynyl-18-methyl-17B-trimethylsiioxy-4,15-østradien-3-on i 60 ml tetrahydrofuran.ble som beskre-
vet 13 omsatt med 5 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminium-.
hydrid i 30 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble. etter 45
minutter heldt over i isvann og opparbeidet som beskrevet i . eksempel 13. Etter kromatografering av det urene produkt på. kiselgel med 4 - 7 % aceton/hexan ble det erholdt 960 mg 17a-ethynyl-18-methyl-17B-trimethylsiloxy-4,15-østradien-r33-ol. Sm.p. 118 - 123°C.
Eksempel 16
3B.- acetoxy- 17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 17B- ol
230 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-
3B,173-diol i 3 ml pyridin ble omrørt med 1,5 ml acetanhyd-
rid i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble heldt over i isvann, ekstrahert med methylenklorid, vasket med fortynnet svovelsyre og vann og tørket over natriumsulfat. Etter ren-,
sing av det urene produkt ved preparativ tynnsjiktskromato-
grafi (system: ether/kloroform 8+2) ble det erholdt 115 mg 33-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-17B-ol.
Sm.p. 110 - 115°C.
Eksempel 17
17a- ethynvl- 33- heptanoyloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 173- ol
800 mg 17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,173-diol ble i 5 ml pyridin omrørt'med 3 ml ønanthsyreanhydrid i 4 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med benzen og underkastet vanndampdestillasjon. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert fra den vandige destillasjonsrest med methylenklorid. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 210 mg 17a-ethynyl-33-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-østradien-173-ol som et oljeaktig produkt. [a]£° -165,8°.
Eksempel 18
17a- ethynyl- 33- isopropylsulfonyloxy- 18- methyl- 4, 15- østradien-173- Ql
Løsningen av 450 mg 17a-ethynyl-18-methyl-173_ trimethylsiloxy-4,15-østradien-33~ol i 40 ml absolutt benzen ble ved romtemperatur tilsatt 5 ml triethylamin og deretter under kraftig omrøring 2,5 ml isopropylsulfonsyreklorid. Løsningen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, ble heldt over i isvann og ekstrahert med ether. Etherfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det erholdte urene 17<x-ethynyl-33_isopropylsulfonyloxy-18-methyl-173-trimethylsiloxy-4,15-østradien (430 mg) ble ved romtemperatur tilsatt 50 ml saltsur methanol og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble nøytralisert med natriumhydrogencarbonatløsning og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 170 mg 17a-ethynyl-33-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-østradien-173-ol. Sm.p. 95 - 103°C.
Eksempel 19
17a- ethynyl- 18- methyl- 3- oximino- 4, 15- østradien- 173~ ol
Til 2,0 g 17a-ethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vann ble tilsatt 1,0 g hydroxylaminhydroklorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 time ved 65° C og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/ hexan ble det erholdt 350 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-ol. Smeltepunkt 110 112° C.
Eksempel 20
17B- acetoxy- 17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- onoxim
2,4 g 176-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vann ble som beskrevet i eksempel 19 omsatt med 1,0 g hydroxylaminhydroklorid og 1,0
g natriumhydrogencarbonat. Etter 1,5 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet . i eksempel 19.. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/- hexan ble det erholdt 760 mg 173_acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim. Sm.p. 194°c;
Eksempel 21 17a- ethy nyl- 18- methyl- 173- undecanoyloxy- 4, 15- østradien- 3-onoxim
1,9 g 17a-ethynyl-18-methyl-173_undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on i 50 ml methanol og 1,5 ml vann ble som beskrevet i eksempel 19 omsatt med 1,0 g hydroxylaminhydroklorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet i 2 timer som beskrevet i eksempel 19. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/ hexan. Det ble erholdt 600 mg 17a-ethynyl-l8-methyl-173-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-onoxim som olje.
UV: i 24Q = 19100 (methanol)
Eksempel 22
17a- ethy nyl- 3- methoximino- 18- methyl- 4, 15- østradien- 173- ol
4,8 g 17ct-ethy.nyl-18-methyl-3-oximino-4 ,15-østradien-17B-ol i 100 ml hexamethylfosforsyretriamid ble under isavkjøling og innledning av nitrogen tilsatt til 10. ml 25 %-ig natriumhydroxydløsning og 10 ml methyljodid. Etter 1 time ble løsningen heldt over i saltsyreholdig is/vann. Blandingen ble ekstrahert med ether, løsningen ble vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan.
Det ble erholdt 700 mg 17a-ethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-17B-ol. Smeltepunkt: 149 - 150° C.
Eksempel 23
17a- ethynyl- 3- cyclopentyloximino- 18- methyl- 4, 15- østradien-17B- Q1
2,7 g 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østra-dienl7p-ol i 65 ml hexamethylfosforsyretriamid ble ved romtemperatur og under nitrogen omsatt med 7 ml 25 %-ig natrium-hydroxydløsning og 7 ml cyclopentylbromid og etter 4 timer opparbeidet som beskrevet i eksempel 22. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan hvorved det ble erholdt 145 mg 17a-ethynyl-3-cyclopentyloximino-18-methyl-4,15-østradien-17p-ol. UV: £.24g = 21200 (methanol).
Eksempel 24
3- acetoximino- 17a- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 17B- ol
250 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-170-ol i 3 ml pyridin ble omrørt med 1,5 ml acetanhydrid i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble heldt over i is/ vann, ekstrahert med methylenklorid, vasket med fortynnet svovelsyre og vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi (system ether/kloroform 8+2). Det ble erholdt 135 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-17B-ol.
UV: i 243 = 20000 (methanol) .
Eksempel 25
17a- ethy. nvl- 3- isobutyryloximino- 18- methyl- 4, 15- østradien-17B- Q1
380 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173.-ol i 4 ml pyridin ble omrørt med 2 ml isosmørsyrean-hydrid i 30 minutter ved romtemperatur. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 2 4 og kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 170 mg 17a-ethynyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-østradien-17B-ol. UV: S 244 = 20700 (methanol).
Eksempel 26
17a- ethynyl- 3- heptanoyloximino- 18- methyl- 4, 15- østradien-173- Ql
700 mg 17a-ethynyl-18-methyl-3-oximino-4,lS^-østra- . dien-17B-ol ble i 5 ml pyridin omrørt med 3 ml-øhanthsyrean-.. hydrid i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen-ble fortynnet med benzen og underkastet en vanndampdestillasjon. • Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med methylenklorid fra den vandige destillasjonsrest. Etter kromatografering av. det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 190 mg 17a-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-173~ ol som et oljeaktig produkt. UV: £ 243 20100 (methanol) .
Eksempel 27
17B- acetoxy- 3- acetoximino- 17ct- ethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien
460 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 5 ml pyridin ble omrørt med 2 ml acetanhydrid i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble heldt over i is/vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 2 4.
Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/ hexan. Det ble erholdt 290 mg 17B-acetoxy-3-acetoximino-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien.
UV: £ 243 = 20900 (methanol).
Eksempel 28. 173- acetoxy- 17a- ethy. nyl- 3- isobutyryloximino- 18- methyl- 4, 15-østradien
400 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 4 ml pyridin ble omrørt med 2 ml iso-smørsyreanhydrid i 30 minutter ved romtemperatur. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 24 og kromatografering av det urene produkt på kiselgel ble det erholdt 180 mg 17B-acetoxy-17ct-ethynyl-3-isobutyryloximino-18-methyl-4,15-østradien.
UV: £ 244 = 22100 (methanol). Eksempel 2 9
173- acetoxy- 17a- ethynyl- 3- heptanoyloximino- 18- methyl- 4, 15-østradien
800 mg 173-acetoxy-17a-ethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim i 6 ml pyridin ble omrørt med 3,5 ml ønantsyreanhydrid i 2,5 time ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med benzen og opparbeidet som beskrevet i eksempel 26. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 380 mg 173_acetoxy-17ct-ethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien.
UV: £ 243 = 20800 (methanol). Eksempel 30
173- acetoxy- 17a- ethynyl- 3- methoxomino- 18- methyl- 4, 15- østradien
1,3 g 173-acetoxy-17ot-ethynyl-18-methyl-4 ,15-østradien-3-onoxim i 30 ml hexamethylfosforsyretriamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 22 med 3,5 ml 25 %-ig natriumhydr-oxydløsning og 3,5 ml methyljodid. Etter 1,5 time ble løs-ningen heldt over i saltsyreholdig is/vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 22. Det urene produkt ble kromato-graf ert på kiselgel med aeeton/hexan. Det ble erholdt 580
mg 173-acetoxy-17a-eth nyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien. "V: £ 249 = 22100 (methanol).
Eksempel 31
3- acetoximino- 17a- ethynvl- 173- butyryloxy- 18- methyl- 4, 15-østradien
500 mg 17a-ethynyl-173-butyryloxy-18-mei:hyl-4,15-
øs tradiLen-3-onoxim ble i 5 ml pyridin omrørt med 25 ml acetanhydrid i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble héldt over i is/vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 2 4. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 370 mg 3-acetoximino-17a-ethynyl-17B-butyryloxy-18-methyl-4,15-østradien.
UV: f. 244 = 21500 (methanol). Eksempel 32
17a- klorethynyl- 17B- hydroxy- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
Til 2,3 ml 1,2-diklorethylen i 40 ml absolutt ether ble under argonatmosfære ved romtemperatur tilsatt 32 ml av en 2 molar etherisk lithiummethylløsning. Etter 30 minutter ble dråpevis tilsatt 2,0 g 18-methyl-3,3-(21,21-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5 og 5(10),15-østradien-17-on i 70 ml tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 60° C. Etter avkjøling ble løsningen forsiktig tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning, fortynnet med ether, vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan.. Det ble erholdt 1,2 g 17a-klorethynyl-3,3-(2',2^-dimethyl-1',3'-propyléndi-oxy)-18-methyl-5 og 5(10),15-østradien-170-ol som i 10 ml methanol og 1 ml vann ble omrørt med 400 mg oxalsyre i 4 timer ved 65° C. Løsningen ble nøytralisert med natrium-hydrogencarbonatløsning og inndampet i. vakuum. Residuet ble løst i eddikester, vasket med vann og.tørket over natrium-sulf at. Etter rensing ved preparativ sjiktkromatografi (system: ether/kloroform 8+2) og omkrystallisering fra . aceton/hexan ble det erholdt 170 mg 17a-klorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Smeltepunkt: 153 - 154° C.
Eksempel 33
173- acetoxy- 17a- kloreth ynyl- lS- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
1,0 g 17a-klorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on ble i 10 ml pyridin omrørt med 5 ml acetanhydrid og 50 mg 4-(dimethylamino)-pyridin i 4 timer under nitrogen ved romtemperatur. Løsningen ble heldt over i svovelsyreholdig is/vann. Det utfelte produkt ble fraskilt,
løst i methylenklorid, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 760 mg 170-acetoxy-17a-kloreth nyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on. Sm.p. 122°C.
Eksempel 34
17B- butyryloxy- 17a- klorethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- on
400 mg 17ct-klorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4 ,15-østradien-3-on i 4 ml pyridin ble omrørt med 2 ml smørsyre-anhydrid og 20 mg 4-(dimethylamino)-pyridin i 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsproduktet ble heldt over i svovelsyreholdig is/vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 33,
Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 220 mg 170-butyryloxy-17a-klorethy.nyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on. W: £ 24Q=17800 (methanol).
Eksempel 35
17a- klorethynyl- 18- methyl- 17B- undecanoyloxy- 4, 15- østradien-
3- on
Fra løsningen av 3,5 g undecylsyre i 300 ml benzen
ble 70 ml avdestillert. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt 4 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter ble 3,2 g 17a-klorethynyl-170-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on tilsatt. Løsningen ble omrørt i 2,5 time. Under isavkjøling ble løsningen tilsatt 50 ml aceton/vann
(1:1), omrørt i 30 minutter og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket med natriumhydrogencar-bonatoppløsning og vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester/ hexan ble det erholdt 1,1 g 17a-klorethynyl-18-methyl-173-undecanoyloxy-4,15-østradien-3-on som olje. UV:£23g=17900 (methanol).
Eksempel 36
17a- klorethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3B, 170- diol
Til 1,2 g 17a-klorethynyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 30 ml tetrahydrofuran ble det langsomt tilsatt en løsning av 3,0 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid i 25 ml tetrahydrofuran og omrørt i 1 time ved romtemperatur under nitrogen. Oppløsningen ble innrørt i svovelsyreholdig is/vann. Det utfeldte produkt ble filtrert fra, oppløsg i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Efter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble der erholdt 380 mg 17<x-klorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-33,173-diol. l<*]^ ° = -109,8°C.
Eksempel 37
173- acetoxy- 17a- klorethynyl- 18- methyl- 4, 15- øs tradien- 3B- or
900 mg 173-acetoxy-17a-klorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-on i 25 ml tetrahydrofuran ble som beskrevet i eksempel 36 omsatt med 2,3 g lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminium-hydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 1 time ble oppløsningen heldt over i svovelsyreholdig is/vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 36. Efter rensning av det urene produkt ved preparativ skiktkromatografi (system: ether/kloroform 8+2) ble der-erholdt 410 mg 173-acetoxy-17a-klorethynyl-18-methy1-4,15-østradien-33-ol. ' Sm.p. 103 - 108°C. r
Eksempel 38
17a- klorethynyl- 18- methyl- 3- oximino- 4, 15- østradien- 173- ol
Til 2,3 g 17a-klorethynyl-173-hydroxy-18-methyi-4,15-østradien-3-on i 60 ml methanol og 2 ml vann ble der tilsatt 1,0 g hydroxylaminhydroklorid og 1,0 g natriumhydrogencarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt 3 timer ved 65°C og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Efter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble der erholdt 1,4 g 17a-klorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-173-oL
UV:£ 241<=> 21800 (methanol).
Eksempel 39
17B- acetoxy- 17a- klorethynyl- 18- methyl- 4, 15- østradien- 3- onoxim
1,2 g 17B-acetoxy-17a-klorethy.nyl-18-meth.yl-4 ,15-østradien-3-on i 35 ml methanol og 1,2 ml vann ble som beskrevet i eksempel 38 omsatt med 600 mg hydroxylaminhydroklorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i. eksempel 38. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 750 mg 173-acetoxy-17a-klorethynyl-18-methyl-4,15-østradien-3-onoxim. UV:£240=20900 (methanol) .
Eksempel 40
17a- klorethy. nyl- 3- heptanoyloximino- 18- methyl- 4, 15- østradien-173- Ql
850 mg 17a-klorethynyl-18-methyl-3-oximino-4,15-østradien-17B-ol ble i 6 ml pyridin omrørt med 3,5 ml ønantsyreanhydrid i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med benzen og underkastet en vanndampdestillasjon. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med methylenklorid fra den vandige destillasjonsrest. Etter kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 210 mg 17a-klorethynyl-3-heptanoyloximino-18-methyl-4,15-østradien-170-ol. UV:£243 = 20800 (methanol).
Eksempel 41
17a- klorethy. nyl- 3- methoximino- 18- methyl- 4, 15- østradien- 17B- ol
2,6 g 17a-kloreth nyl-18-methyl-3-oximino-4J15-østradien-170-ol i 50 ml hexamethylfosforsyretriamid ble under isavkjøling og innledning av nitrogen tilsatt 2 ml 25 %-ig natriumhydroxydløsning og 5.ml methyljodid. Etter 1
time ble løsningen heldt over i saltsyreholdig is/vann.
Blandingen ble ekstrahert med ether, løsningen ble vasket nøy-tral med vann og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan. Det ble erholdt 510 mg 17a-klorethynyl-3-methoximino-18-methyl-4,15-østradien-173-ol. UV:<<>^249<=> 22000 (methanol).
Eksempel 42
17B.- hydroxy- 18- methyl- 17a- propy. n- l- yl- 4, 15- østradien- 3- on
Methylacetylen ble i løpet av 30 minutter ledet gjennom en med is/vann avkjølt løsning av 60 ml n-butyllithium (15 %-ig i hexan) i 250 ml tetrahydrofuran. Deretter ble under omrøring dråpevis tilsatt 5,8 g 18-methyl-3,3-(2',2'-. dimethyl-1',3<1->propylendioxy)-5 og 5(10),15-østradien-17-on i 60 ml tetrahydrofuren. Etter 2 timer ble løsningen forsiktig tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, fortynnet med eddikester, vasket .nøytralt med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet hvorved det ble erholdt 4,6 g urent 18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-17a-propyn-l-yl-5 og 5(10),15-østradien-17B-ol som ble suspendert i 50 ml aceton og tilsatt 0,1 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsningen heldt over i is/vann. Det utfelte produkt ble fraskilt, løst i eddikester og tørket over natriumsulfat. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan. Det ble erholdt 1,8 g 173-hydroxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on. UV:*240 = 17300 (methanol).
Eksempel 4 3
173- acetoxy- 18- methyl- 17a- propyn- l- yl- 4, 15- østradien- 3- on
250 mg 173-hydroxy-18-methyl-17a-propynyl-4,15-østradien-3-on i 2,5 ml pyridin ble omrørt med 1 ml acetanhydrid og 10 mg 4-(dimethylamino)-pyridin i 2 timer under nitrogenatmos-fære ved romtemperatur. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 3 3 og kromatografering av det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble dét erholdt 110 mg 173~acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4 ,15-østradien-3 . UV:£239=17300 (methanol).
Eksempel 4 4
18- methyl- 3- oximino- 17a- propy. n- l— yl- 4, 15- østradien- 17B- ol
1,2 g 173-hydroxy-18-methyl-17a-prop n-l-yl-4,15-østradien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vann ble omrørt med 800 mg hydroxylaminhydroklorid og 800 mg natriumhydrogencarbonat i 3 timer ved 65° C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble løst i eddikester, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter kromatografering av.det urene produkt på kiselgel med aceton/hexan ble det erholdt 430 mg 18-methyl-3-oximino-17a-propy.n-l-yl-4,15-østradien-173-ol. UV:£240 = 21200 (methanol).
Eksempel 45
173- acetoxy- 18- methyl- 17a- propyn- l- yl- 4, 15- østradien- 3- onoxim
700 mg 173-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-on i 30 ml methanol og 1 ml vann ble som beskrevet i eksempel 49 omsatt med 600 mg hydroxylaminhydroklorid og 700 mg natriumhydrogencarbonat. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 49. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med aceton/hexan. Det ble erholdt 240 mg 173-acetoxy-18-methyl-17a-propyn-l-yl-4,15-østradien-3-onoxim. UV:^240 = 20600 (methanol).
Eksempel 46
I en trehalskolbe ble innført 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml hexan og avkjølt til -70°C. Derefter ble der under acety-leninnføring innført en blanding av 180 ml 15 %'s butyllithium-oppløsning (i hexan) og 180 ml tetrahydrofuran. 30 g 18-methyl-4,15 østradien-3,17-dion ble oppløst i 210 ml tetrahydrofuran, tetrahydrofuranoppløsningen ble dråpevis tilsatt lithiumacetylid-oppløsningen og efterspylt med 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ytterligere 60 minutter ved -70°C og under acetylen-innledning. Efter avdrivning av overskudd av acetylen ble blandingen tilsatt 150 ml methanol og 45 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble helt over i 375 ml vann, og oppløsningsmiddelblandingen ble avdestillert. Det utfeldte materiale ble fraskilt, vasket nøytralt med. vann og tørket. Råproduk-tet (34,6 g) ble amkrystallisert fra ether og eddikester. Der ble erholdt 24,0 g 17a-etJiinyl-17B-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on med smeltepunkt 198°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive A^-steroider av den generelle formel Ihvori R1 betegner et hydrogenatom, en trimethylsily.l- eller alkanoylgruppe med 1 -.16 C-atomer, 2R . betegner en. ethynyl-;, klorethynyl- eller, propynyl- gruppe ogX betegner et oxygenatom eller en av grupperingene 4 Teller NOR , hvori R betegner et hydrogenatom eller en alkanoylgruppe med 1 - 16 C-atomer og R<4> betegner et hydrogenatom, en alkanoylgruppe med 2 - S O-atomer, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, eller cyclopentylgrup- pe,karakt e'ri sert ved at et 17-oxo-steroid av generell formel IIhvori Y ' betegner en fri eller fortrinnsvis som ketal beskyt- tet ketogruppe og en av bindingene i 4,5- eller 5,6- eller 5,10-stilling betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding, og de andre carbon-carbon-enkeltbin-dinger, og A-B betegner en carbon-carbon-dobbeltbinding eller grup- peringenhvor R' betegner et hydrogen- atom, en silyl-, acyl-, sulfonyl- eller nitrogruppe, på i og for seg kjent måte omsettes med en metallorganisk ethynyl-, klorethynyl- eller propynylforbindelse til en forbindelse av generell formel I, hvori R betegner et hydrogenatom, at en primært innført beskyttelsesgruppe avspaltes, og - alt efter den endelige ønskede betydning av R<1> og X i sluttproduktet, at eventuelt 17-hydroxygruppen før eller efter avspaltning av beskyttel-se sgruppen forestres eller omsettes til trimethylsilyloxygruppe, og/eller at 3-ketogruppen reduseres eller omsettes med et hydroxylaminsalt i nærvær av en base til 3-oxim, og eventuelt at 3-carbinol forestres, og at 3-oxim forestres eller forethres.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752546062 DE2546062A1 (de) | 1975-10-10 | 1975-10-10 | Delta hoch 15 -steroide |
| DE19762636405 DE2636405C2 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19762636407 DE2636407A1 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Delta hoch 15 -steroide |
| DE19762636404 DE2636404C2 (de) | 1976-08-12 | 1976-08-12 | Δ↑1↑↑5↑-17α-Äthinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763434L NO763434L (no) | 1977-04-13 |
| NO144490B true NO144490B (no) | 1981-06-01 |
| NO144490C NO144490C (no) | 1981-09-09 |
Family
ID=27432034
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763434A NO144490C (no) | 1975-10-10 | 1976-10-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider |
| NO801013A NO144967C (no) | 1975-10-10 | 1980-04-09 | Antikonsepsjonsmidler. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801013A NO144967C (no) | 1975-10-10 | 1980-04-09 | Antikonsepsjonsmidler. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4081537A (no) |
| JP (1) | JPS5246060A (no) |
| AT (1) | AT358199B (no) |
| AU (1) | AU500942B2 (no) |
| BE (1) | BE847090A (no) |
| BG (1) | BG34187A3 (no) |
| CA (1) | CA1069885A (no) |
| CH (2) | CH630392A5 (no) |
| CY (1) | CY1119A (no) |
| DD (1) | DD126925B3 (no) |
| DK (2) | DK138749C (no) |
| ES (1) | ES452226A1 (no) |
| FI (1) | FI56389C (no) |
| FR (1) | FR2326927A1 (no) |
| GB (1) | GB1569135A (no) |
| GR (1) | GR60835B (no) |
| HK (1) | HK41381A (no) |
| HU (1) | HU176164B (no) |
| IE (1) | IE43742B1 (no) |
| IT (1) | IT1070580B (no) |
| KE (1) | KE3153A (no) |
| LU (2) | LU75961A1 (no) |
| MX (1) | MX3847E (no) |
| MY (1) | MY8200128A (no) |
| NL (2) | NL187116C (no) |
| NO (2) | NO144490C (no) |
| NZ (1) | NZ182237A (no) |
| PH (1) | PH12941A (no) |
| PL (1) | PL103002B1 (no) |
| PT (1) | PT65697B (no) |
| SE (2) | SE415839B (no) |
| SU (1) | SU671733A3 (no) |
| YU (1) | YU39668B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178784A (en) * | 1963-03-27 | 1965-04-20 | Krauthamer Charles | Magnetic pocket pencil holder |
| DE3002746A1 (de) * | 1980-01-23 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| DE3005374A1 (de) * | 1980-02-11 | 1981-08-20 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3042529A1 (de) * | 1980-11-07 | 1982-06-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3214690A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CN1008820B (zh) * | 1985-05-10 | 1990-07-18 | 施林工业产权保护股份公司 | 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法 |
| CA1317283C (en) * | 1986-11-05 | 1993-05-04 | Douglas Alan Livingston | Steroidal 17-silyl ethers and process to corticoids and progesterones |
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5512292A (en) * | 1990-10-29 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations methods and devices |
| EP0555360A1 (en) * | 1990-10-29 | 1993-08-18 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| DE4329242A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester |
| US5567830A (en) * | 1994-02-14 | 1996-10-22 | Cocensys, Inc. | Process for synthesis of acetylenic carbinols |
| IT1271004B (it) | 1994-09-09 | 1997-05-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione del gestodene |
| JP2004522754A (ja) * | 2001-02-02 | 2004-07-29 | ファルマシア・コーポレーション | 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法 |
| UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
| EP2354150A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| PT2613772T (pt) | 2010-09-06 | 2017-03-06 | Bayer Ip Gmbh | Emplastros transdérmicos de dose baixa com alta libertação de fármaco |
| CN105237605B (zh) * | 2014-07-11 | 2019-01-25 | 上海迪赛诺生物医药有限公司 | 一种用于合成孕二烯酮的中间体及其制备方法和应用 |
| CN115850359B (zh) * | 2022-12-14 | 2024-06-11 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种孕二烯酮杂质i的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3475463A (en) * | 1966-07-11 | 1969-10-28 | Sterling Drug Inc | 15,16-unsaturated 19-norsteroids and their preparation |
| US3433785A (en) * | 1966-07-11 | 1969-03-18 | Sterling Drug Inc | 15,16-disubstituted aromatic steroids,intermediates and processes |
| DE2439082A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Schering Ag | 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1976
- 1976-10-04 US US05/728,896 patent/US4081537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-05 BG BG034359A patent/BG34187A3/xx unknown
- 1976-10-05 IT IT27981/76A patent/IT1070580B/it active
- 1976-10-05 NZ NZ182237A patent/NZ182237A/xx unknown
- 1976-10-06 YU YU2452/76A patent/YU39668B/xx unknown
- 1976-10-06 DD DD76195196A patent/DD126925B3/de unknown
- 1976-10-06 MX MX764963U patent/MX3847E/es unknown
- 1976-10-07 NL NLAANVRAGE7611073,A patent/NL187116C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 SE SE7611145A patent/SE415839B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 CH CH1272376A patent/CH630392A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-10-08 ES ES452226A patent/ES452226A1/es not_active Expired
- 1976-10-08 LU LU75961A patent/LU75961A1/xx unknown
- 1976-10-08 BE BE171353A patent/BE847090A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-10-08 AT AT748776A patent/AT358199B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 HU HU76SCHE580A patent/HU176164B/hu unknown
- 1976-10-08 CA CA263,032A patent/CA1069885A/en not_active Expired
- 1976-10-08 FI FI762876A patent/FI56389C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 PL PL1976192908A patent/PL103002B1/pl unknown
- 1976-10-08 IE IE2225/76A patent/IE43742B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 NO NO763434A patent/NO144490C/no unknown
- 1976-10-08 SU SU762407731A patent/SU671733A3/ru active
- 1976-10-08 PT PT65697A patent/PT65697B/pt unknown
- 1976-10-08 PH PH18991A patent/PH12941A/en unknown
- 1976-10-08 DK DK454376A patent/DK138749C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 AU AU18510/76A patent/AU500942B2/en not_active Expired
- 1976-10-09 GR GR51898A patent/GR60835B/el unknown
- 1976-10-11 CY CY1119A patent/CY1119A/xx unknown
- 1976-10-11 GB GB42124/76A patent/GB1569135A/en not_active Expired
- 1976-10-11 FR FR7630492A patent/FR2326927A1/fr active Granted
- 1976-10-12 JP JP51122203A patent/JPS5246060A/ja active Granted
-
1978
- 1978-02-21 DK DK77678A patent/DK143604C/da not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-30 SE SE7907224A patent/SE428929B/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-09 NO NO801013A patent/NO144967C/no unknown
- 1980-12-03 CH CH894080A patent/CH626636A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-12 KE KE3153A patent/KE3153A/xx unknown
- 1981-08-20 HK HK413/81A patent/HK41381A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY128/82A patent/MY8200128A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88290C patent/LU88290I2/de unknown
- 1993-06-14 NL NL930071C patent/NL930071I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO144490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider | |
| NO160521B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner. | |
| NO171994B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner | |
| US5352809A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids | |
| CA2585805C (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6.beta.,7.beta.;15.beta., 16.beta.-bismethylene-17.alpha.-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid .gamma.-lactone and key-intermediates for this process | |
| JPH0357917B2 (no) | ||
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| KR100667123B1 (ko) | Ｃ-7 치환된 5-안드로스텐의 제조 방법 | |
| DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| EP0411736B1 (de) | 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one | |
| EP1534732B1 (en) | 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| JPH027959B2 (no) | ||
| CA1073448A (en) | D-homosteroids | |
| US4719054A (en) | Process for the production of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one, and novel 3,5-estradien-17-one starting compounds for this process | |
| CA1069117A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11.beta.-HYDROXY-18-ALKYL-ESTRANE COMPOUNDS | |
| JPS6030517B2 (ja) | エストレン‐３，１７‐ジオン誘導体の製法 | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| CA1244004A (en) | GESTAGENICALLY ACTIVE 11.beta.-CHLORO-.DELTA. SU15 XX- STEROIDS AND THEIR MANUFACTURE AND USE | |
| NO135527B (no) | ||
| US4582644A (en) | Epi-ethynylation process | |
| Lewbart | Preparation and properties of steroidal 17, 20-and 20, 21-cyclic carbonates epimeric at C-20 | |
| US3591583A (en) | Steroidal lactones | |
| NO143065B (no) | Kjemiske forbindelser for anvendelse i antikonsepsjonsmidler | |
| NO170285B (no) | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |