JPS6030517B2 - エストレン‐３，１７‐ジオン誘導体の製法 - Google Patents
エストレン‐３，１７‐ジオン誘導体の製法Info
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- JPS6030517B2 JPS6030517B2 JP50141056A JP14105675A JPS6030517B2 JP S6030517 B2 JPS6030517 B2 JP S6030517B2 JP 50141056 A JP50141056 A JP 50141056A JP 14105675 A JP14105675 A JP 14105675A JP S6030517 B2 JPS6030517 B2 JP S6030517B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（１）：
〔式中Ｘは、２，２−ジメチループロピレンジオキシ基
を表わし、△は１△５（６）−又は△５（ｌｏ）二重結
合を表わし、Ｒ，はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ
２とＲ３は一緒になってメチレン基を表わす〕のェスト
レン−３，１７−ジオン譲導体の製造に関し、これは、
一般式（ロ）：〔式中Ｒ，は前記と同じものを表わす〕
のステロイドをステロイドの１５Ｑ−位に関してヒドロ
キシル化能を有するべニシリウム属の菌株を用いて醗酵
させ、生じた一般式（ｍ）：〔式中Ｒ，は前記のものを
表わす〕の１５Ｑ−ヒドロキシステロィドを任意の順序
で、２，２ージメチル−プロパンジオールを用いて酸性
触媒の存在下にケタール化し、かつ、塩基の存在でスル
ホン酸クロリドを用いてアシル化し、かつ得られた一般
式（Ｗ）：〔式中△及びＲ，は前記と同じものを表わし
、Ｘは２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基を表わし
、Ｙはメシロキシを表わす〕の化合物をジメチルスルホ
キソニウムメチリドとの反応により一般式（１）の１５
３，１６８ーメチレンステロイドに変じることよりなる
。
を表わし、△は１△５（６）−又は△５（ｌｏ）二重結
合を表わし、Ｒ，はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ
２とＲ３は一緒になってメチレン基を表わす〕のェスト
レン−３，１７−ジオン譲導体の製造に関し、これは、
一般式（ロ）：〔式中Ｒ，は前記と同じものを表わす〕
のステロイドをステロイドの１５Ｑ−位に関してヒドロ
キシル化能を有するべニシリウム属の菌株を用いて醗酵
させ、生じた一般式（ｍ）：〔式中Ｒ，は前記のものを
表わす〕の１５Ｑ−ヒドロキシステロィドを任意の順序
で、２，２ージメチル−プロパンジオールを用いて酸性
触媒の存在下にケタール化し、かつ、塩基の存在でスル
ホン酸クロリドを用いてアシル化し、かつ得られた一般
式（Ｗ）：〔式中△及びＲ，は前記と同じものを表わし
、Ｘは２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基を表わし
、Ｙはメシロキシを表わす〕の化合物をジメチルスルホ
キソニウムメチリドとの反応により一般式（１）の１５
３，１６８ーメチレンステロイドに変じることよりなる
。
一般式（１）のェストレンー３，１７−ジオン誘導体は
、公知の薬物学的作用を有する物質であり、かつ／又は
、薬物学的に有効なステロイドを製造するための重要な
中間体であり、これは、従来公３句の方法では非常に経
費のかかる多工程合成法を用いてのみ製造できたもので
ある〔西ドイツ特許出願公開公報第１５９３５０び号、
同１５９３５０１号及び同第１舷３０５０号及びＪ．フ
リード（Ｆｒｉｅｄ）及びＪ．エドワード（Ｅｄｗｏｒ
船）のオルガニツク・リアクション・イン・ステロイド
・ケミストリイズ（仇鞍ｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉ
ｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔひｓ：Ｖａｎ Ｎ
ｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ発行）（１９７２王）第１巻３０１頁以後参
照〕。
、公知の薬物学的作用を有する物質であり、かつ／又は
、薬物学的に有効なステロイドを製造するための重要な
中間体であり、これは、従来公３句の方法では非常に経
費のかかる多工程合成法を用いてのみ製造できたもので
ある〔西ドイツ特許出願公開公報第１５９３５０び号、
同１５９３５０１号及び同第１舷３０５０号及びＪ．フ
リード（Ｆｒｉｅｄ）及びＪ．エドワード（Ｅｄｗｏｒ
船）のオルガニツク・リアクション・イン・ステロイド
・ケミストリイズ（仇鞍ｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉ
ｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔひｓ：Ｖａｎ Ｎ
ｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ発行）（１９７２王）第１巻３０１頁以後参
照〕。
これに反して、本発明方法は、一般式１のェストレン−
３，１７ージオン誘導体を公知方法を用いて可能なより
も簡単な方法でかつ高収率で製造できる利点を有する。
本発明方法の第１工程では、一般式ロのステロイドをべ
ニシリワム属の菌培養物と共に醗酵させる。
３，１７ージオン誘導体を公知方法を用いて可能なより
も簡単な方法でかつ高収率で製造できる利点を有する。
本発明方法の第１工程では、一般式ロのステロイドをべ
ニシリワム属の菌培養物と共に醗酵させる。
この醗酵のためには、例えば次の菌株が好適である；べ
ニシリウム・カネセンス（Ｐｅｎｉｃｍｉｍｍｃａ肥ｓ
ｃｅｎｓ）（ＡＴＣＣＩ０４１９）、ベニシリウム・ク
リソゲヌ ム（Ｐｅｎｉｃｉｍ皿 ｃｈひｓｏ鞍ｎ血）
（ＡＴＣＣＩＯＯ０３）、ベニシリウム・ニグリカンス
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ山ｍｎｌｇｍａｎＳ）〈ＡＴＣＣ
９４３９）、ベニシリウム・ストロニフエルム（Ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｌ皿ｓ仇ｏｎｉｆｅｍｍ）（ＡＴＣＣＩ４
５８６）又は殊にべニシリウ ム・ライストリツキイ（
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ皿ｒａｊｓｔｒｉｃｋｉｉ）（ＡＴ
ＣＣＩ０４９０）。
ニシリウム・カネセンス（Ｐｅｎｉｃｍｉｍｍｃａ肥ｓ
ｃｅｎｓ）（ＡＴＣＣＩ０４１９）、ベニシリウム・ク
リソゲヌ ム（Ｐｅｎｉｃｉｍ皿 ｃｈひｓｏ鞍ｎ血）
（ＡＴＣＣＩＯＯ０３）、ベニシリウム・ニグリカンス
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ山ｍｎｌｇｍａｎＳ）〈ＡＴＣＣ
９４３９）、ベニシリウム・ストロニフエルム（Ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｌ皿ｓ仇ｏｎｉｆｅｍｍ）（ＡＴＣＣＩ４
５８６）又は殊にべニシリウ ム・ライストリツキイ（
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ皿ｒａｊｓｔｒｉｃｋｉｉ）（ＡＴ
ＣＣＩ０４９０）。
この菌株を用いる醗酵は、通例、菌培養物を用いるステ
ロイドの微生物学的ヒドロキシル化の際に使用される条
件下に実施される。前記条件下に、一般式Ｄのステロイ
ドは、意外に高い収率でヒドロキシル化されて一般式ｍ
の１５Ｑ−ヒドロキシステロイドにすることができる。
ロイドの微生物学的ヒドロキシル化の際に使用される条
件下に実施される。前記条件下に、一般式Ｄのステロイ
ドは、意外に高い収率でヒドロキシル化されて一般式ｍ
の１５Ｑ−ヒドロキシステロイドにすることができる。
この好適な結果は、予測できなかった。それというのも
、公知のべニシリウム属菌は、ステロイドを１５Ｑ−位
でヒドロキシル化する能力を有するだけでなく、ステロ
イドを６８位又は１１Ｑ−位でヒドロキシル化し、ケト
ステロイドを還元して相応するヒドロキシステロイドに
することもできるからである。本発明方法の第２及び第
３工程で、一般式（ｍ）の１５Ｑ−ヒドロキシステロィ
ドは、任意の順序でアルカンジオールを用いてケタール
化され、かつスルホン酸クロリドを用いてアシル化され
る。
、公知のべニシリウム属菌は、ステロイドを１５Ｑ−位
でヒドロキシル化する能力を有するだけでなく、ステロ
イドを６８位又は１１Ｑ−位でヒドロキシル化し、ケト
ステロイドを還元して相応するヒドロキシステロイドに
することもできるからである。本発明方法の第２及び第
３工程で、一般式（ｍ）の１５Ｑ−ヒドロキシステロィ
ドは、任意の順序でアルカンジオールを用いてケタール
化され、かつスルホン酸クロリドを用いてアシル化され
る。
選択的ケタール化は、通例３−ケトー△４ −ステロイ
ドのケタール化に使用される条件下で実施される。
ドのケタール化に使用される条件下で実施される。
例えばステロイドとアルカンジオール（例えばグリコー
ル、１，３−プロパンジオール、２，３ープタンジオー
ル又は２，２−ジメチルプロパンジオール）又はｏージ
フェニロールとを不活性溶剤（例えばベンゾール、クロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラクロルェタン、ジェチ
ルヱーテル又はテトラヒドロフラン）中で、触媒（例え
ば塩化水素、硫酸、過塩素酸、トリフルオル酢酸、ｐー
トルオールスルホン酸）を用いて反応させることができ
る。ケタール化生成物の様収率を得るために、反応混合
物に有利に水結合剤（例えば硫酸カルシウム、硫酸マグ
ネシウム、分子節又はギ酸トリアルキルェステル）を加
える。このケタール化の際に、１７ーケト基も激しい反
応条件下に、かつ長い反応時間で、共にケタール化する
ことが原則的に可能である。これをさげるために、最適
反応時間を常法で予備実験で測定することが有利である
。このケタール化反応の際に、ステロイド中に存在する
△４ 一二重結合は、△５（６）−位又は△５（ｌｏ）
−位に移行される。
ル、１，３−プロパンジオール、２，３ープタンジオー
ル又は２，２−ジメチルプロパンジオール）又はｏージ
フェニロールとを不活性溶剤（例えばベンゾール、クロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラクロルェタン、ジェチ
ルヱーテル又はテトラヒドロフラン）中で、触媒（例え
ば塩化水素、硫酸、過塩素酸、トリフルオル酢酸、ｐー
トルオールスルホン酸）を用いて反応させることができ
る。ケタール化生成物の様収率を得るために、反応混合
物に有利に水結合剤（例えば硫酸カルシウム、硫酸マグ
ネシウム、分子節又はギ酸トリアルキルェステル）を加
える。このケタール化の際に、１７ーケト基も激しい反
応条件下に、かつ長い反応時間で、共にケタール化する
ことが原則的に可能である。これをさげるために、最適
反応時間を常法で予備実験で測定することが有利である
。このケタール化反応の際に、ステロイド中に存在する
△４ 一二重結合は、△５（６）−位又は△５（ｌｏ）
−位に移行される。
アルキルスルホン酸クロリドを用いる１５Ｑーヒドロキ
シ基のアシル化は、このために公知の操作法で実施され
る。
シ基のアシル化は、このために公知の操作法で実施され
る。
例えば１５Ｑ−ヒドロキシステロィドを例えばスルホン
酸クロリド（例えばペンゾールスルホン酸クロリド、ｐ
ートルオールスルホン酸クロリド又は殊にメタンスルホ
ン酸クロリド）と、３級アミン（例えばピリジン、ルチ
ジン、コリジン又は４ージメチルアミノピリジン）の存
在で反応させることができる。こうして得られた一般式
（Ｎ）の化合物は、ジメチルスルホキソニウムメチリド
との反応により一般式（１）の１５８，１６８ーメチレ
ンステロィドに変じることができる。
酸クロリド（例えばペンゾールスルホン酸クロリド、ｐ
ートルオールスルホン酸クロリド又は殊にメタンスルホ
ン酸クロリド）と、３級アミン（例えばピリジン、ルチ
ジン、コリジン又は４ージメチルアミノピリジン）の存
在で反応させることができる。こうして得られた一般式
（Ｎ）の化合物は、ジメチルスルホキソニウムメチリド
との反応により一般式（１）の１５８，１６８ーメチレ
ンステロィドに変じることができる。
一般式（Ｗ）の化合物は、ジメチルスルホキソニウムメ
チリドとの反応で、一般式（１）の１５８’１６８ーメ
チレンステロィドに変じることができる。
チリドとの反応で、一般式（１）の１５８’１６８ーメ
チレンステロィドに変じることができる。
この反応は、例えば次のようにして実施できる：ジメチ
ルスルホキシド中のトリメチルスルホニウムハロゲニド
を当量の水酸化ナトリウムと反応させ、こうして得たジ
メチルスルホキソニウムメチリド溶液に一般式（０）の
化合物を作用させる。従来、８ーヒドロキシケトンのス
ルホン酸エステルは、前記条件下にシクロプロパン議導
体に変じられることは未知であった。所望の場合には、
得られたケタールを公知方法で酸水溶液での処理により
加水分解することができる。
ルスルホキシド中のトリメチルスルホニウムハロゲニド
を当量の水酸化ナトリウムと反応させ、こうして得たジ
メチルスルホキソニウムメチリド溶液に一般式（０）の
化合物を作用させる。従来、８ーヒドロキシケトンのス
ルホン酸エステルは、前記条件下にシクロプロパン議導
体に変じられることは未知であった。所望の場合には、
得られたケタールを公知方法で酸水溶液での処理により
加水分解することができる。
他方、ケタールそのものは、後の使用例中で１７３−ヒ
ドロキシー１８ーメチルー１７Ｑーエチニルー１５８，
１６８−メチレン−４ーエストレンー３−オンの合成の
例で、詳説されるように、薬物学的に有効なステロイド
を製造するための中間体としても使用できる。次に実施
例につき本発明を説する。
ドロキシー１８ーメチルー１７Ｑーエチニルー１５８，
１６８−メチレン−４ーエストレンー３−オンの合成の
例で、詳説されるように、薬物学的に有効なステロイド
を製造するための中間体としても使用できる。次に実施
例につき本発明を説する。
例１
ａ １２０マ０で３０分間オートクレープ中で滅菌した
、グルコース３．０％、コーンステイープ１．０％、Ｎ
ａＮ０３０．２％、Ｋ弦Ｐ０４０．１％、Ｋ２ＨＰ０４
０．２％、ＭｇＳ０４０．０５％、ＦｅＳ０４０．００
２％及びＫＣＩＯ．０５％を含有する栄養液５００机を
有する２〆−ェーレンマイヤーフラスコに、ベニシリワ
ム・ライストリツキイ（ＡＴＣＣＩ０４９０）の凍結乾
燥培養物を接種し、３ぴ０で７幼時間回転燈梓機上で振
動する。
、グルコース３．０％、コーンステイープ１．０％、Ｎ
ａＮ０３０．２％、Ｋ弦Ｐ０４０．１％、Ｋ２ＨＰ０４
０．２％、ＭｇＳ０４０．０５％、ＦｅＳ０４０．００
２％及びＫＣＩＯ．０５％を含有する栄養液５００机を
有する２〆−ェーレンマイヤーフラスコに、ベニシリワ
ム・ライストリツキイ（ＡＴＣＣＩ０４９０）の凍結乾
燥培養物を接種し、３ぴ０で７幼時間回転燈梓機上で振
動する。
次いでこの予備培養物２５０の‘を、１２０こ０及び１
．１ａｔｕで滅菌した同じ組成の媒体１５その充填され
ている２０そーガラス製醗酵槽に接種する。抑泡剤とし
てのシリコンＳＨの添加のもとに、２ぱ０で空気（１０
〆／ｍｉｎ）を吹き込みながら、０．７ａｔｕ圧及び蝿
梓（２２０回転／ｍｉｎ）下に２独時間酉醗酵させる。
培養液１．８〆を無菌条件下に培養媒体と同じ組成の前
記と同様に滅菌した栄養媒体２６ク中に移し、予備醗酵
培養と同じ条件下で醗酵させる。
．１ａｔｕで滅菌した同じ組成の媒体１５その充填され
ている２０そーガラス製醗酵槽に接種する。抑泡剤とし
てのシリコンＳＨの添加のもとに、２ぱ０で空気（１０
〆／ｍｉｎ）を吹き込みながら、０．７ａｔｕ圧及び蝿
梓（２２０回転／ｍｉｎ）下に２独時間酉醗酵させる。
培養液１．８〆を無菌条件下に培養媒体と同じ組成の前
記と同様に滅菌した栄養媒体２６ク中に移し、予備醗酵
培養と同じ条件下で醗酵させる。
１袖時間後に、ッィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ｋ溶液の存
在で蒸溜水中のＭｔ．−１８ーメチル−４ーェストレン
ー３，１７−ジオン１２０夕の滅菌細分懸濁液２そを加
え更に醗整菱させる。
在で蒸溜水中のＭｔ．−１８ーメチル−４ーェストレン
ー３，１７−ジオン１２０夕の滅菌細分懸濁液２そを加
え更に醗整菱させる。
変換の経過は醗酵試料のメチルィソブチルケトン−抽出
物の薄層クロマトグラフィ分析により追跡する。
物の薄層クロマトグラフィ分析により追跡する。
約７畑時間の接触時間の後に、変換は完全である。次い
でミセルを濃取し、培養液をメチルィソブチルケトン各
２０そで２回抽出する。これと平行して猿取したミセル
をメチルィソプチルケトン、アセトン及び水からなる混
合物と激しく燈拝して、ステロイド物質がもはや検出で
きなくなるまで抽出する。有機抽出溶液を一緒にし、真
空中５０ｑｏの浴温で蒸発乾固させる。
でミセルを濃取し、培養液をメチルィソブチルケトン各
２０そで２回抽出する。これと平行して猿取したミセル
をメチルィソプチルケトン、アセトン及び水からなる混
合物と激しく燈拝して、ステロイド物質がもはや検出で
きなくなるまで抽出する。有機抽出溶液を一緒にし、真
空中５０ｑｏの浴温で蒸発乾固させる。
褐色結晶性残分をシリコン油の除去のためにへキサンで
数回洗浄し、乾燥させ、最後に、活性炭で処理の後に酢
酸ェステルから再結晶させると、融点１７５〜１７７０
の純粋なＭｔ．一１５Ｑ−ヒドロキシ−１８ーメチル−
４−ェストレンー３，１７−ジオン９７．３夕（理論量
の７６．５％）（ここでｎａｔ．はこのステロイドが天
然のステロイド配位を有することを意味する）。が得ら
れる。ｂ 雌ｔ．１５ｏ−ヒドロキシー１８−メチル一
４ーエストレン−３，１７−ジオン３２のこ塩化メチレ
ン２４０の‘及びｏーギ酸エチルェステル６４泌中で、
２，２ージメチル−１，３ープロパンジオール９６夕及
びｐートルオールスルホン酸３２．０の９を加え、３び
分間、窒素気下に５０ｑ○で縄拝する。
数回洗浄し、乾燥させ、最後に、活性炭で処理の後に酢
酸ェステルから再結晶させると、融点１７５〜１７７０
の純粋なＭｔ．一１５Ｑ−ヒドロキシ−１８ーメチル−
４−ェストレンー３，１７−ジオン９７．３夕（理論量
の７６．５％）（ここでｎａｔ．はこのステロイドが天
然のステロイド配位を有することを意味する）。が得ら
れる。ｂ 雌ｔ．１５ｏ−ヒドロキシー１８−メチル一
４ーエストレン−３，１７−ジオン３２のこ塩化メチレ
ン２４０の‘及びｏーギ酸エチルェステル６４泌中で、
２，２ージメチル−１，３ープロパンジオール９６夕及
びｐートルオールスルホン酸３２．０の９を加え、３び
分間、窒素気下に５０ｑ○で縄拝する。
次いで、エーテルで稀釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾溜させる。残分をシリ
カゲルのクロマトグラフイにかけると、ｎａｕ５Ｑーヒ
ドロキシ−３，３−（２，２ージメチルー１′，３′−
プロピレンジオキシ）−１８ーメチル−５一もしくは一
５（１０）−ヱストレンー１７ーオン３７夕が油状物と
して得られる。ｃ ｎａｕ５Ｑ−ヒドロキシー３，３−
（２，２−ジメチルー１′，３′ーブロピレンジオキシ
）一１８−メチル−５−もしくは一５（１０）ーエスト
レンー１７ーオン３７のこピリジン３７０必中、氷冷下
に〆チレンスルホクロリド２７．１の‘を加え、氷浴温
度で３時間縄拝する。
び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾溜させる。残分をシリ
カゲルのクロマトグラフイにかけると、ｎａｕ５Ｑーヒ
ドロキシ−３，３−（２，２ージメチルー１′，３′−
プロピレンジオキシ）−１８ーメチル−５一もしくは一
５（１０）−ヱストレンー１７ーオン３７夕が油状物と
して得られる。ｃ ｎａｕ５Ｑ−ヒドロキシー３，３−
（２，２−ジメチルー１′，３′ーブロピレンジオキシ
）一１８−メチル−５−もしくは一５（１０）ーエスト
レンー１７ーオン３７のこピリジン３７０必中、氷冷下
に〆チレンスルホクロリド２７．１の‘を加え、氷浴温
度で３時間縄拝する。
次いで氷水中に蝿梓導入し、沈殿を吸引し、水で充分に
洗浄し、次いで、塩化メチレン中に取り、乾燥させる。
Ｍｔ．１５は−メシロキシー３，３一（２′，２′ージ
メチルー１′，３′ープロピレンジオキシ）一１８−メ
チル−５−もしくは一５（１０）−ヱストレン−１７ー
オンが油状物として得られる。
洗浄し、次いで、塩化メチレン中に取り、乾燥させる。
Ｍｔ．１５は−メシロキシー３，３一（２′，２′ージ
メチルー１′，３′ープロピレンジオキシ）一１８−メ
チル−５−もしくは一５（１０）−ヱストレン−１７ー
オンが油状物として得られる。
ｄ トリメチルスルホキソニウムヨーダイド５．０夕を
ジメチルスルホキシド２０の【中に溶かし、粉状水酸化
ナトリウム９１０雌を加え、室温で６０分燈梓する。
ジメチルスルホキシド２０の【中に溶かし、粉状水酸化
ナトリウム９１０雌を加え、室温で６０分燈梓する。
次いで、窒素気下にｎａｕ５Ｑ−メシロキシ−３，３一
（２，Ｚージメチル一１′，３′−プロピレンジオキシ
）一１８ーメチルー５−もしくは−５（１０）ーエスト
レン−１７−オン５．０２を加え、室温で６０分燈梓す
る。氷水沈殿の後に沈殿物を櫨取し、水で洗浄し、塩化
メチレン中に入れる。蒸発濃縮の後に、ｎａｔ．３，３
一（２，２−ジメチル−１′，３′−プロピレンジオキ
シ）−１８ーメチルー１５３，１６８ーメチレン−５一
もしくは一５（１０）−エストレン−１７−オン２．７
夕が油状物として得られる。使用例 ａ マグネシウム片４．０夕を無水テトラヒドロフラン
１１０の【中で臭化エチル１３．１の‘と反応させてエ
チルマグネシウムプロミドとする。
（２，Ｚージメチル一１′，３′−プロピレンジオキシ
）一１８ーメチルー５−もしくは−５（１０）ーエスト
レン−１７−オン５．０２を加え、室温で６０分燈梓す
る。氷水沈殿の後に沈殿物を櫨取し、水で洗浄し、塩化
メチレン中に入れる。蒸発濃縮の後に、ｎａｔ．３，３
一（２，２−ジメチル−１′，３′−プロピレンジオキ
シ）−１８ーメチルー１５３，１６８ーメチレン−５一
もしくは一５（１０）−エストレン−１７−オン２．７
夕が油状物として得られる。使用例 ａ マグネシウム片４．０夕を無水テトラヒドロフラン
１１０の【中で臭化エチル１３．１の‘と反応させてエ
チルマグネシウムプロミドとする。
この溶液を、氷冷時に、アセチレンが導入される無水テ
トラヒドロフラン１１０の【中に滴加する。このアセチ
レンマグネシウムブロミド溶液に、無水テトラヒドロフ
ラン８０の‘中の粗製雌ｔ．３，３−（２，２ージメチ
ルー１′，３′ープロピレンジオキシ）−１８ーメチル
ー１５８，１６８ーメチレン−５一もしくは一５（１０
）ーエストレンー１７−オン１２．１夕の溶液を加え、
室温で２餌時間蝿拝する。次いで氷冷下に、過剰の試薬
を飽和塩化アンモニウム溶液で分解する。次いで、エー
テルで稀釈し、水で洗浄する、乾燥及び蒸発濃縮の後に
、粗製ｎａｔ．１７８−ヒドロキシー３，３−（２′，
２′ージメチル−ｒ，３′ーブロピレンジオキシ）−１
８ーメチルー１７Ｑーエチニルー１５８，１６８−メチ
レン−５−もしくは一５（１０）−エストレンー１３夕
が油状物として得られる。ｂ 粗製ｎａｔ．１７８ーヒ
ドロキシー３，３−（２′，２′−ジメチルー１′，３
′ープロピレンジオキシ）−１８−メチル一１７Ｑ−エ
チニル−１５８，１６８ーメチレソ−５−もしくは一５
（１０）−エストレン１３夕をメタノール２６０必中で
、水２６の【及び綾酸１３夕と共に還流下に１時間加熱
する。
トラヒドロフラン１１０の【中に滴加する。このアセチ
レンマグネシウムブロミド溶液に、無水テトラヒドロフ
ラン８０の‘中の粗製雌ｔ．３，３−（２，２ージメチ
ルー１′，３′ープロピレンジオキシ）−１８ーメチル
ー１５８，１６８ーメチレン−５一もしくは一５（１０
）ーエストレンー１７−オン１２．１夕の溶液を加え、
室温で２餌時間蝿拝する。次いで氷冷下に、過剰の試薬
を飽和塩化アンモニウム溶液で分解する。次いで、エー
テルで稀釈し、水で洗浄する、乾燥及び蒸発濃縮の後に
、粗製ｎａｔ．１７８−ヒドロキシー３，３−（２′，
２′ージメチル−ｒ，３′ーブロピレンジオキシ）−１
８ーメチルー１７Ｑーエチニルー１５８，１６８−メチ
レン−５−もしくは一５（１０）−エストレンー１３夕
が油状物として得られる。ｂ 粗製ｎａｔ．１７８ーヒ
ドロキシー３，３−（２′，２′−ジメチルー１′，３
′ープロピレンジオキシ）−１８−メチル一１７Ｑ−エ
チニル−１５８，１６８ーメチレソ−５−もしくは一５
（１０）−エストレン１３夕をメタノール２６０必中で
、水２６の【及び綾酸１３夕と共に還流下に１時間加熱
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは、２，２−ジメチル−プロピレンジオキシ基
を表わし、△は△＾５＾（＾６＾）又は△＾５＾（＾１
＾０＾）二重結合を表わし、Ｒ＿１はメチル基又はエチ
ル基を表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３は一緒になつてメチレ
ン基を表わす〕のエストレン−３，１７−ジオン誘導体
を製造するため、一般式（II）：▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中Ｒ＿１は前記と同じものを表わす〕のステロイド
をステロイドの１５α−位に関してヒドロキシル化能を
有するペニシリウム属の菌株を用いて醗酵させ、生じた
一般式（III）：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は前記のものを表わす〕の１５α−ヒドロ
キシステロイドを任意の順序で、２，２−ジメチル−プ
ロパンジオールを用いて酸性触媒の存在下にケタール化
し、かつ塩基の存在でスルホン酸クロリドを用いてアシ
ル化し、かつ得られた一般式（IV）：▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中△及びＲ＿１は前記と同じものを表わし、Ｘは２
，２−ジメチル−プロピレンジオキシ基を表わし、Ｙは
メシロキシ基を表わす〕の化合物をジメチルスルホキソ
ニウムメチリドとの反応により一般式（I）の１５β，
１６β−メチレンステロイドに変じることを特徴とする
、エストレン−３，１７−ジオン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742456068 DE2456068A1 (de) | 1974-11-23 | 1974-11-23 | Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten |
| DE2456068.7 | 1974-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5188693A JPS5188693A (en) | 1976-08-03 |
| JPS6030517B2 true JPS6030517B2 (ja) | 1985-07-17 |
Family
ID=5931850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50141056A Expired JPS6030517B2 (ja) | 1974-11-23 | 1975-11-25 | エストレン‐３，１７‐ジオン誘導体の製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4036695A (ja) |
| JP (1) | JPS6030517B2 (ja) |
| BE (1) | BE835831A (ja) |
| CH (1) | CH620225A5 (ja) |
| DE (1) | DE2456068A1 (ja) |
| DK (1) | DK145758C (ja) |
| FR (1) | FR2291984A1 (ja) |
| GB (1) | GB1536875A (ja) |
| HU (1) | HU173395B (ja) |
| NL (1) | NL7513614A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63195705U (ja) * | 1987-06-04 | 1988-12-16 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1008820B (zh) * | 1985-05-10 | 1990-07-18 | 施林工业产权保护股份公司 | 17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基-4，15-雌甾二烯-3-酮的制备方法 |
| DE3710728A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| HU227238B1 (en) | 2006-09-15 | 2010-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for obtaining selectively monohydroxylated 3,17-diketo steroid compounds, purification and separation thereof |
| DE102007027637A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| EP2354150A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3214448A (en) * | 1962-07-27 | 1965-10-26 | American Cyanamid Co | 14alpha-hydroxyestrone and ester thereof |
| US3243355A (en) * | 1965-07-30 | 1966-03-29 | American Cyanamid Co | Method of hydroxylating 19-nor-androstenedione |
| US3517036A (en) * | 1966-11-15 | 1970-06-23 | Squibb & Sons Inc | Hydroxy,acyloxy and 11-keto-1,3,5(10),7-estratetraenes |
| DE2109555C3 (de) * | 1971-02-24 | 1980-10-30 | Schering Ag | Neue 15 a , 16 a -Methylensteroide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrei Herstellung |
| DE2334559A1 (de) * | 1973-07-04 | 1975-01-23 | Schering Ag | 15 alpha-sulfonyloxy-12 beta-hydroxypregnane und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1974
- 1974-11-23 DE DE19742456068 patent/DE2456068A1/de not_active Ceased
-
1975
- 1975-11-11 DK DK506075A patent/DK145758C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-18 CH CH1496075A patent/CH620225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 US US05/633,415 patent/US4036695A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-21 HU HU75SCHE547A patent/HU173395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 BE BE162088A patent/BE835831A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 NL NL7513614A patent/NL7513614A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-24 FR FR7535775A patent/FR2291984A1/fr active Granted
- 1975-11-24 GB GB48189/75A patent/GB1536875A/en not_active Expired
- 1975-11-25 JP JP50141056A patent/JPS6030517B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63195705U (ja) * | 1987-06-04 | 1988-12-16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2291984A1 (fr) | 1976-06-18 |
| NL7513614A (nl) | 1976-05-25 |
| DK506075A (da) | 1976-05-24 |
| DE2456068A1 (de) | 1976-08-12 |
| HU173395B (hu) | 1979-04-28 |
| FR2291984B1 (ja) | 1979-03-30 |
| DK145758B (da) | 1983-02-21 |
| CH620225A5 (ja) | 1980-11-14 |
| US4036695A (en) | 1977-07-19 |
| JPS5188693A (en) | 1976-08-03 |
| GB1536875A (en) | 1978-12-20 |
| DK145758C (da) | 1983-08-15 |
| BE835831A (fr) | 1976-05-21 |
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