JPS6137280B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式： 〔式中R₁及びR₂は同一又は異なつており、水素か
又は有機又は無機の酸基を表わす〕のヒドロキシ
ル化１α・２α−メチレンステロイド並びに塩を
形成することのできるエステルの塩、その製造法
及びこれを含有し抗アンドロゲン作用を有する薬
剤に関する。 エステルを形成するためには、通常ステロイド
化学で用いられる酸を使用する。かかる酸は、例
えば炭素原子１〜18個、好ましくは１〜12個を有
する有機カルボン酸及びスルホン酸である。酸は
脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族又は複素環
式系である。酸は不飽和及び（又は）多塩基性及
び（又は）常法で置換されていてもよい。置換分
の例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、オキソ基、アミノ基又はハロゲン原子
が挙げられる。 カルボン酸としては、例えば次のものが挙げら
れる：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント
酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、シ
クロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシル酢
酸、フエニル酢酸、安息香酸、グリコール酸、グ
リコール酸−Ｏ−ウンデカノエート、モノー、ジ
ー及びトリクロル酢酸、オキサル酸、マロン酸、
コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、
アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ジエチルアミ
ノプロピオン酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−
カルボン酸その他。一般式の化合物は、なかん
ずくジカルボン酸半エステルと塩基との生理学上
認容性塩及びアミノカルボン酸エステルと酸との
生理学上認容性塩である。 エステルを形成するためにスルホン酸として
は、例えば次のものがこれに該当する：メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスル
ホン酸、ブタンスルホン酸、シクロプロパンンス
ルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、ベンゾー
ルスルホン酸、ｐ−トルオールスルホン酸、ｐ−
クロルベンゾールスルホン酸、Ｎ・Ｎ−ジメチル
アミノスルホン酸、Ｎ・Ｎ−ジエチルアミノスル
ホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジ
ノ−、Ｎ−メチルピペラジノ−及びモルホリノス
ルホン酸。アミノスルホン酸エステルから、水溶
性酸付加塩を形成することができる。 更に、殊に15位における無機酸のエステル、好
ましくは硫酸及び燐酸のエステル並びに半硫酸エ
ステル及びモノ燐酸エステルと塩基との生理学上
認容性塩がこれに該当する。 塩基の生理学上認容性塩としては、アルカリ金
属塩及びアルカリ土類金属塩、殊にナトリウム塩
が役立つことができる。 酸付加塩を形成するためには、通常有機窒素化
合物で使用する酸の生理学上認容性塩が適当であ
る。塩を形成するために適当な酸は、例えば塩化
水素酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、プロピオン
酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、サリチル酸、ニコチン酸、アダマンタンカル
ボン酸その他である。 一般式のヒドロキシル化１α・２α−メチレ
ンステロイドは、薬理学上有効な物質である。例
えば新規化合物は、わずかな黄体ホルモンの作用
ですぐれた抗アンドロゲン作用を有する。 抗アンドロゲン作用を測定するためには、プロ
ピオン酸テストステロンによつて生じたネズミの
皮下使用による精のうと前立腺との重量の増加の
抑制を測定した。次の第１表によつて示されるよ
うに、本発明による17−アセトキシ−６−クロル
−15β−ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−
４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン(A)は、
強力な抗アンドロゲンの17−アセトキシ−６−ク
ロル−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン(B)のようにすぐれた抗ア
ンドロゲン作用を有する。

【表】 うさぎの皮下使用によるクラウベルク
（Clauberg）試験で本発明による15β−OH化合
物(A)は0.03mgで無効であり（McPhail＝1.1）、公
知抗アンドロゲン剤(B)はなお0.003mgで有効であ
る（McPhail＝1.5）。

【表】 抗アンドロゲン作用と黄体ホルモン作用との間
に好ましい解離に基づいて、本発明による化合物
は特にアンドロゲンによつて生じるか又はアンド
ロゲンによる病気を治療するのに好適である。こ
のようにして本化合物は、例えば水溶性エステル
塩の形でにきび及び脂漏症の局所的治療に使用す
ることができる。 一般式のヒドロキシル化１α・２α−メチレ
ンステロイドの製造法は一般式： 〔式中R₁は前記のものを表わす〕の化合物を、バ
チルス属の細菌培養物か又はケカビ属の真菌培養
物と発酵させ、式の終産物のR₁及びR₂が表わ
す所望のものによつて、場合により17位及び（又
は）15位の遊離ヒドロキシ基をエステル化するこ
とよりなる。 15βのヒドロキシル化はバチルス属の細菌培養
か又はケカビ属の真菌培養で行なう。この発酵に
は細菌菌株としては、例えばバチルス・メガテリ
ウム（Bacillus megaterium）（ATCC13368）及
び真菌菌株としては、例えばムコール・グリセオ
シアヌス（Mucor griseocyanus）
（ATCC1207b）が適当である。 発酵の実施は、ステロイドの細菌培養及び真菌
培養での発酵による公知変換で使用するのと同じ
条件下に行なう。 一般にこのようにして、先づ前実験によつて最
も好ましい発酵条件、例えば最も好ましい培養媒
体、最適基質溶剤、基質濃度、技術上の条件−例
えば温度、通気、PH−及び発芽、基質の添加及び
微生物酵素への基質の接触の最適時間の選択を分
析によつて、殊に薄層クロマトグラフイーによつ
て確かめる。 その際培養媒体１当り基質50〜1000mgの濃度
を使用するのが好ましいことが判明した。PHは好
ましくは５〜７の範囲内の値に調節する。培養温
度は20〜40℃、好ましくは25〜35℃である。通気
には、培養液１当り毎分空気１を供給する。
基質の変換は、好ましくは試料抽出物の薄層クロ
マトグラフイーによつて行なう。一般に50〜100
時間後に、十分な量のヒドロキシル化ステロイド
が形成した。 発酵を行なつた後に、発酵生成物を公知方法で
単離する。単離は、例えば発酵バツチを水に不溶
の極性溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル又は
メチルイソブチルケトンで抽出し、抽出物を濃縮
し、こうして得られた粗製生成物を場合によりク
ロマトグラフイー及び（又は）結晶によつて精製
する方法で行なうことができる。 エステル化には、通常ステロイド化学で使用す
る方法がこれに該当する。15位の２級ヒドロキシ
基及び17位の３級ヒドロキシ基は異なる反応性を
有するので、ヒドロキシ基は段階的にエステル化
することができる。更に、屡屡殊に15ヒドロキシ
基のエステル化の烈しい条件が必要な場合、例え
ば無機酸でのエステル化の場合又は相応するクロ
ルアシレートからアミノアシレートを製造する場
合には、既に17α位がエステル化されている化合
物から出発するのが有用である。15位の部分的エ
ステル化は、好ましくは塩基性触媒の存在で室温
で行なう。塩基としては、好ましくは第３級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジ
ンがこれに該当し、場合により４−ジメチルアミ
ノピリジンを添加する。エステル化剤としては、
反応性酸誘導体、例えばモノカルボン酸の酸ハロ
ゲン化物又は酸無水物が適当である。 17位のヒドロキシ基のモノカルボン酸でのエス
テル化は、このための公知方法で行なう。例えば
所望の酸の無水物又はハロゲン化物での室温にお
ける強酸性触媒、例えば過塩素酸、ｐ−トルオー
ルスルホン酸、トリフルオル酢酸の存在か又は室
温から塩基の沸騰点までの温度における塩基性触
媒、例えばピリジン、コリジン、キノリン（場合
により４−ジメチルアミノピリジンを添加）の存
在でのエステル置換が挙げられる。 15位及び17位のヒドロキシ基のエステル化は、
遊離カルボン酸を用いて無水トリフルオル酢酸の
存在でも達成される。 酸性エステル化の際同時に３−エノールエステ
ルが形成する場合には、エノールエステル基を公
知方法、例えば鉱酸又はパラトルオールスルホン
酸を用いてアルコール性溶液中で選択的に脱離す
ることができる。 遊離ヒドロキシ基のジカルボン酸でのエステル
化は、すぐれた実施形式によれば無水トリフルオ
ル酢酸と所望のジカルボン酸との混合物で行な
う。好ましい方法ではエステル化は、反応成分に
不活性の溶剤の存在で10〜50℃で行なう。溶剤と
しては水と混合し得る溶剤、例えばテトラヒドロ
フラン又はジオキサン並びに水と混合し得ない溶
剤、例えばベンゾールを使用することができる。 特に重要なのは、１種又は２種のジカルボン酸
でエステル化した化合物の適当な塩の水溶性であ
る。塩を形成するためには、酸性半エステルを例
えばアルコールに溶かし、塩基、殊に苛性ソーダ
溶液で中和する。 無機酸でエステル化するため及びアミノアシレ
ートを製造するためには、好ましくは17α位が既
にエステル化している化合物から出発する。この
ようにして、15−半硫酸塩−アルカリ金属塩は公
知方法により15−ヒドロキシル化合物から先づピ
リジン−三酸化硫黄付加物の作用によつて酸性15
−硫酸エステルに変換し、引続き公知方法で塩基
で生理学上認容性塩に変換する。塩基としては、
アルカリ金属水酸化物、殊に水酸化ナトリウム及
びナトリウムアルコレートが持に適当である。 本発明による15−アミノアシレート、例えばジ
エチルアミノ−、ピペリジノ−及びモルホリノ酢
酸塩は、公知方法により相応する15−ヒドロキシ
ル化合物からハロゲン脂肪酸無水物又は−ハロゲ
ン化物と有機塩基、例えばピリジンの存在で反応
させ、15−ハロゲンアシレートを経て引続き所望
のアミンと反応させることによつて得ることがで
きる。アミンとしては、好ましくは第２級脂肪族
及び環状アミン、例えばジエチルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペ
ラジン、モルホリンその他がこれに該当する。15
−ハロゲンアシレートとアミンとの反応は、簡単
な方法で成分を相互に加熱することによつて行な
う。好ましい方法では過剰量のアミンが溶剤とし
て役立つ。原則として反応は希薄溶液で行なうこ
ともできる。このようにして得られた15−アミノ
アシレートは公知方法によつて相当する酸付加塩
に変えることができる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ オートクレーブ中で120℃で30分間滅菌しペプ
トン0.1％、コーンスチープ0.2％、グルコース0.5
％及び酵母抽出物0.5％よりなる培養液−PH7.2に
調節−500mlを含有する２のエルレンマイヤー
フラスコに、バチルス・メガテリウム（Bacillus
megaterium）（ATCC13368）の傾斜寒天試験管
の培養物を接種し、回転振盪機で30℃で48時間で
振盪する。 次いでこの前培養物を、121℃及び1.1atm.ｇで
滅菌し振盪フラスコ前培養物と同じ組成の媒体15
を満した20の発酵器に接種する。発泡防止剤
としてシリコンSH数cm³を添加して、29℃で
0.7atm.ｇで通気（10/min）及び撹拌
（220rpm）しながら24時間発芽させる。 この前発酵器培養物から滅菌条件下に培養液
1.8を取出し、これを前発酵器培養物と同じ組
成の滅菌培養体28を含有する50の発酵器に接
種し、前発酵器と同じ条件下（29℃、空気30/
ｍｉｎ、0.7atm.ｇ、220rpm）に発芽させる。成長
時間12時間後に、シプロテンアセテート（17−ア
セトキシ−６−クロル−１α・２α−メチレン−
４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン）６ｇ
をジメチルホルムアミド45mlにとかした溶液を添
加し、更に撹拌し、通気させる。 接触時間88時間後に、最適の変換が得られる。
発酵器の内容を、先づ容量の半分で、引続き３分
の一でメチルイソブチルケトンと撹拌することに
よつて抽出し、抽出物を合し、回転蒸発器中で真
空で28℃で１に濃縮する。濃縮物を回転蒸発器
中で真空で浴温度50℃で濃縮乾燥する。残渣をメ
タノールに吸収させ、溶解しないシリコン油（発
泡防止剤）を分離し、メタノール溶液を真空中で
濃縮乾燥する。 ヒドロキシル化生成物を精製しかつ未反応の原
料を分離するために、残渣を珪酸ゲルカラムによ
つてクロマトグラフイーを行ない、グラジエン
ト：ヘキサン−ヘキサン／アセトンを用いて溶離
する。アセトン／イソプロピルエーテルからの結
晶後に、純粋の17−アセトキシ−６−クロル−15
β−ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−４・６
−プレグナジエン−３・20−ジオンは276〜277℃
で融解する。収率は43％である。 例 ２ 例１の育成及び発酵の条件下に、50の発酵器
にバチルス・メガテリウム（Bacillus
megaterium）培養物28を装入し、成長時間12
時間後に、ジメチルスルホキシド400mlにとかし
たシプロテロン（６−クロル−17−ヒドロキシ−
１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエン
−３・20−ジオン６ｇを加える。接触時間50時間
後に、発酵器の内容をメチルイソブチルケトンで
抽出し、例１のようにして後処理する。得られた
粗製生成物を、珪酸ゲルカラムにより溶剤のグラ
ジエント：塩化メチレン−塩化メチレン／アセト
ンを使用してクロマトグラフイーを行ない、アセ
トン／ヘキサンから再結晶させる。36％の収率で
融点251〜253℃の６−クロル−15β・17−ジヒド
ロキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグ
ナジエン−３・20−ジオンが得られる。 例 ３ (a) アジピン酸40ｇをベンゾール300mlに懸濁さ
せる。引続き５℃に冷却し、この温度で無水ト
リフルオル酢酸75ｇを撹拌しながら添加する。
反応混合物を室温で約１時間後撹拌し、その際
透明な溶液が形成する。 次いで17−アセトキシ−６−クロル−15β−
ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−４・６−
プレグナジエン−３・20−ジオン14ｇを添加
し、暗褐色に着色した溶液を室温で５時間撹拌
する。後処理するためには溶液を氷水１に撹
拌混入し、氷で冷却しながら15分間後撹拌し、
PHを5n−NaOH溶液を用いて５に調節する。引
続き混合物を酢酸エステルそれぞれ1/2で３
〜５回抽出し、抽出物を合し、真空中で蒸発さ
せることによつて約１に濃縮する。 半アジピン酸塩を精製するためには、酢酸エ
ステル溶液を３％のNaHCO₃溶液それぞれ750
mlで５回抽出し、合したNaHCO₃溶液を酢酸エ
ステルそれぞれ300mlで２回洗浄する。引続き
NaHCO₃溶液を撹拌しながら5n−HClでPH3.5〜
4.5に酸性にし、酢酸エステルそれぞれ1/2で
４回抽出する。最後に合した酢酸エステル相を
少量の蒸留水でアジピン酸を含まなくなるまで
洗浄し、Na₂SO₄によつて乾燥する。真空中で
蒸発濃縮すると、15−半アジピン酸塩が黄色の
油状残渣（13.5ｇ）の形で残留する。エーテル
からの結晶後に、純粋の17−アセトキシ−15β
−アジポイルオキシ−６−クロル−１α・２α
−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオンが172〜174℃で融解する。 (b) 17−アセトキシ−15β−アジポイルオキシ−
６−クロル−１α・２α−メチレン−４・６−
プレグナジエン−３・20−ジオン10.2ｇをエタ
ノール50mlにとかし、溶液を５℃に冷却し、こ
の温度で撹拌しながらPHをｎ／10−NaOHで
8.0に調節する。引続き蒸留水で容量を150mlに
満し、Ａ−カーボン１ｇを添加し、室温で１時
間撹拌する。混合物をひだ濾紙によつて２回濾
過し、濾液を真空中で30〜35℃よりも大きくな
い浴温度でアルコールの主要量が除去されるま
で蒸留する。次いで無色の溶液を−70℃の冷浴
中で回転運動させながら円フラスコ中で凍結さ
せ、これに冷凍乾燥を施こす。17−アセトキシ
−15β−アジポイルオキシ−６−クロル−１
α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエン
−３・20−ジオン、融点180〜200℃（分解）の
ナトリウム塩9.8ｇが得られる。 例 ４ 例３(a)の条件下に、マロン酸1.5ｇをベンゾー
ル中で無水トリフルオル酢酸２mlと反応させる。 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン１ｇの添加後、15分間撹拌
し、引続き氷水に注ぐ。PHを５に調節した後、エ
ーテルで数回抽出し、合して蒸発濃縮したエーテ
ル溶液の残渣を、珪酸ゲルカラムによつて溶剤の
グラジエント：塩化メチレン−塩化メチレン／ア
セトンを使用してクロマトグラフイーを行なう。
主要フラクシヨンの濃縮後、17−アセトキシ−６
−クロル−15β−マロニルオキシ−１α・２α−
メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20−ジ
オンが淡色の油（665mg）として残留し、これは
イソプロピルエーテルに浸漬後に結晶する（融点
185〜189℃）。得られた半マロン酸塩を、例３(b)
と同じようにして、相応するナトリウム塩に変え
る。17−アセトキシ−６−クロル−15β−マロニ
ルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレ
グナジエン−３・20−ジオン、融点193〜195℃の
ナトリウム塩60mgが得られる。 例 ５ 例３(a)の条件下に、アジピン酸４ｇをベンゾー
ル30ml中で無水トリフルオル酢酸５mlと反応させ
る。次いで６−クロル−15β・17−ジヒドロキシ
−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエ
ン−３・20−ジオン３ｇを添加し、150℃で３時
間撹拌する。例３(a)に記載の後処理後、得られた
粗製生成物を珪酸ゲルカラム（グラジエント：塩
化メチレン−塩化メチレン／アセトン）によつて
クロマトグラフイーを行なう。15β−アジポイル
オキシ−６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２
α−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオンが半結晶の泡（2.2ｇ）の形で得られ、
これは100〜150℃の範囲内で融解する。 得られた半アジピン酸塩を例３(b)と同じように
してナトリウム塩に変えると、15β−アジポイル
オキシ−６−クロル−17−ヒドロキシ−１α・２
α−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオン、融点160〜180℃（分解）のナトリウム
塩２ｇが得られる。 例 ６ 例３(a)の条件下に、アジピン酸2.6ｇをベンゾ
ール20ml中で無水トリフルオル酢酸3.3mlと反応
させる。次いで６−クロル−15β・17−ジヒドロ
キシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナ
ジエン−３・20−ジオン２ｇを添加し、室温で５
時間撹拌する。例３(a)に記載の後処理後、得られ
た粗製生成物を更に精製するために珪酸ゲルカラ
ムによつてクロマトグラフイーを行ない、溶剤グ
ラジエント：塩化メチレン−塩化メチレン／アセ
トンを用いて溶離する。主要フラクシヨンを乾燥
し、残渣をエーテル／酢酸エステル／ヘキサンか
ら結晶させる。純粋の15β・17−ジアジポイルオ
キシ−６−クロル−１α・２α−メチレン−４・
６−プレグナジエン−３・20−ジオン（1.3ｇ）
は、130〜140℃で分解しながら融解する。 得られたジ半アジピン酸塩を例３(b)と同じよう
にしてジナトリウム塩に変換すると、最後に15
β・17−ジアジポイルオキシ−６−クロル−１
α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエン−
３・20−ジオン、ジナトリウム塩1.3ｇが得ら
れ、これは200℃で分解しながら融解する。 例 ７ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン500mgをピリジン20mlにと
かし、アセト無水物10ml並びに４−ジメチルアミ
ノ−ピリジン500mgを添加し、窒素下に室温で16
時間撹拌する。次いで氷で冷却した８％の硫酸水
溶液に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、中性になる
まで洗浄し、真空中で蒸発乾燥する。残渣を酢酸
エステル／イソプロピルエーテルから活性炭の存
在で結晶させた後、純粋の15β・17−ジアセトキ
シ−６−クロル−１α・２α−メチレン−４・６
−プレグナジエン−３・20−ジオンは285〜287℃
で融解する。収量：440mg。 例 ８ 無水ピリジン10mlを−15℃に冷却し、撹拌しな
がら三酸化硫黄を徐々に滴加すると、内部温度は
−５℃を越えない。この懸濁液に、ピリジン５ml
にとかした17−アセトキシ−６−クロル−15β−
ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プ
レグナジエン−３・20−ジオン2.5ｇを加える。
反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水50ml
で希釈し、最後に1n−NaOH9mlでPH９に調節す
る。ピリジンを除去するために塩化メチレンで抽
出し、PHを1n−NaOHで８に調節し、真空中で蒸
発濃縮する。残渣をメタノールにとかし、不溶の
残留硫酸ナトリウムを濾別し、溶液を活性炭で処
理し、新たに濾過した後、濃縮乾燥する。融点88
〜90℃のナトリウム−（17−アセトキシ−６−ク
ロル−１α・２α−メチレン−３・20−ジオキソ
−４・６−プレグナジエン−15β−イル）−サル
フエート2.1ｇが得られる。 例 ９ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン2.5ｇをピリジン12mlにと
かした溶液を、窒素下に０〜５℃で撹拌し、無水
エーテル９mlにとかした無水塩化酢酸1.5ｇを加
える。なお５時間撹拌し、浴温度を徐々に室温に
上げる。次いで水0.3mlを加え、生成物を５〜10
分間後に反応溶液を氷水に注ぐことによつて沈殿
させる。吸引濾過し、５％の塩酸、希炭酸水素ナ
トリウム溶液及び水で順次に洗浄する。 収量は粗製生成物2.9ｇである。エーテルから
２回再結晶させた後、純粋の17−アセトキシ−６
−クロル−15β−クロルアセトキシ−１α・２α
−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20−
ジオンは225〜228℃で融解する。 17−アセトキシ−６−クロル−15β−クロルア
セトキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレ
グナジエン−３・20−ジオン1.5ｇを、ジエチル
アミン40mlと窒素下に３時間加熱して沸騰させ
る。室温に冷却後、クロロホルムで希釈し、真空
中で蒸発濃縮する。残渣をクロロホルムに吸収さ
せ、希炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムによつて乾燥した溶液を真空
中で蒸発濃縮させる。17−アセトキシ−15β−ジ
エチルアミノアセトキシ−６−クロル−１α・２
α−メチレン−４・６−プレグナジエン−３・20
−ジオン1.3ｇが濃稠性油として得られる。 この油をエーテル300mlに吸収させ、カーボン
によつて透明に濾過し、エーテル性塩化水素酸を
コンゴ酸性反応が得られるまで加える。17−アセ
トキシ−15β−ジエチルアミノアセトキシ−６−
クロル−１α・２α−メチレン−４・６−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン塩酸塩1.6ｇが得ら
れ、これは230℃で分解しながら融解する。 例 10 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヒドロキ
シ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
エン−３・20−ジオン500mgを、例７と同じよう
にして無水エナント酸又は無水ラウリン酸と反応
させる。 次のものが得られる： 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヘプタノ
イルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プ
レグナジエン−３・20−ジオン（油として）又は 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ドデカノ
イルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プ
レグナジエン−３・20−ジオン（油として）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R₁及びR₂は同一又は異なつており、水素か
   又は有機又は無機の酸基を表わす〕のヒドロキシ
   ル化１α・２α−メチレンステロイド、そのエス
   テル又はそれらの塩。 ２ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヒドロ
   キシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナ
   ジエン−３・20−ジオンである、特許請求の範囲
   第１項記載のヒドロキシル化１α・２α−メチレ
   ンステロイド。 ３ ６−クロル−15β・17−ジヒドロキシ−１
   α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエン−
   ３・20−ジオンである、特許請求の範囲第１項記
   載のヒドロキシル化１α・２α−メチレンステロ
   イド。 ４ 17−アセトキシ−15β−アジポイルオキシ−
   ６−クロル−１α・２α−メチレン−４・６−プ
   レグナジエン−３・20−ジオンである、特許請求
   の範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２α−
   メチレンステロイド。 ５ 17−アセトキシ−15β−アジポイルオキシ−
   ６−クロル−１α・２α−メチレン−４・６−プ
   レグナジエン−３・20−ジオン、ナトリウム塩で
   ある、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシル
   化１α・２α−メチレンステロイド。 ６ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−マロニ
   ルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレ
   グナジエン−３・20−ジオンである、特許請求の
   範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２α−メ
   チレンステロイド。 ７ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−マロニ
   ルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プレ
   グナジエン−３・20−ジオンナトリウム塩であ
   る、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシル化
   １α・２α−メチレンステロイド。 ８ 15β−アジポイルオキシ−６−クロル−17−
   ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プ
   レグナジエン−３・20−ジオンである、特許請求
   の範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２α−
   メチレンステロイド。 ９ 15β−アジポイルオキシ−６−クロル−17−
   ヒドロキシ−１α・２α−メチレン−４・６−プ
   レグナジエン−３・20−ジオン、ナトリウム塩で
   ある、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシル
   化１α・２α−メチレンステロイド。 １０ 15β・17−ジアジポイルオキシ−６−クロ
   ル−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
   エン−３・20−ジオンである、特許請求の範囲第
   １項記載のヒドロキシル化１α・２α−メチレン
   ステロイド。 １１ 15β・17−ジアジポイルオキシ−６−クロ
   ル−１α・２α−メチレン−４・６−プレグナジ
   エン−３・20−ジオン、ジナトリウム塩である、
   特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシル化１
   α・２α−メチレンステロイド。 １２ 15β・17−ジアセトキシ−６−クロル−１
   α・２α−メチレン−４・６−プレグナジエン−
   ３・20−ジオンである、特許請求の範囲第１項記
   載のヒドロキシル化１α・２α−メチレンステロ
   イド。 １３ ナトリウム−（17−アセトキシ−６−クロ
   ル−１α・２α−メチレン−３・20−ジオキソ−
   ４・６−プレグナジエン−15β−イル）−サルフ
   エートである、特許請求の範囲第１項記載のヒド
   ロキシル化１α・２α−メチレンステロイド。 １４ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−クロ
   ルアセトキシ−１α・２α−メチレン−４・６−
   プレグナジエン−３・20−ジオンである、特許請
   求の範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２α
   −メチレンステロイド。 １５ 17−アセトキシ−15β−ジエチルアミノア
   セトキシ−６−クロル−１α・２α−メチレン−
   ４・６−プレグナジエン−３・20−ジオンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキシル化
   １α・２α−メチレンステロイド。 １６ 17−アセトキシ−15β−ジエチルアミノア
   セトキシ−６−クロル−１α・２α−メチレン−
   ４・６−プレグナジエン−３・20−ジオン−塩酸
   塩である、特許請求の範囲第１項記載のヒドロキ
   シル化１α・２α−メチレンステロイド。 １７ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ヘプ
   タノイルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６
   −プレグナジエン−３・20−ジオンである、特許
   請求の範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２
   α−メチレンステロイド。 １８ 17−アセトキシ−６−クロル−15β−ドデ
   カノイルオキシ−１α・２α−メチレン−４・６
   −プレグナジエン−３・20−ジオンである、特許
   請求の範囲第１項記載のヒドロキシル化１α・２
   α−メチレンステロイド。 １９ 一般式： 〔式中R₁は水素又は有機又は無機の酸基を表わ
   し、R₂は水素を表わす〕のヒドロキシル化１
   α・２α−メチレンステロイド又はその塩を製造
   する方法において、一般式： 〔式中R₁は前記のものを表わす〕の化合物を、バ
   チルス属の細菌培養物か又はケカビ属の真菌培養
   物と発酵させることを特徴とする、ヒドロキシル
   化１α・２α−メチレンステロイド又はその塩の
   製造法。 ２０ 一般式： 〔式中R₁及びR₂は同一又は異なつており、有機又
   は無機の酸基を表わす〕のヒドロキシル化１α・
   ２α−メチレンステロイドのエステル又はその塩
   を製造する方法において、一般式： 〔式中R₁は水素又は有機又は無機の酸基を表わ
   す〕の化合物を、バチルス属の細菌培養物か又は
   ケカビ属の真菌培養物と発酵させて15−OH−１
   α・２α−メチレンステロイドを得、引続き、こ
   れに酸を作用させることにより、17位及び（又
   は）15位の遊離ヒドロキシ基をエステル化するこ
   とを特徴とする、ヒドロキシル化１α・２α−メ
   チレンステロイドのエステル又はその塩の製造
   法。 ２１ 一般式： 〔式中R₁及びR₂は同一又は異なつており、水素か
   又は有機又は無機の酸基を表わす〕の化合物を含
   有する抗アンドロゲン作用を有する薬剤。