JPH0257559B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0257559B2 JPH0257559B2 JP56207265A JP20726581A JPH0257559B2 JP H0257559 B2 JPH0257559 B2 JP H0257559B2 JP 56207265 A JP56207265 A JP 56207265A JP 20726581 A JP20726581 A JP 20726581A JP H0257559 B2 JPH0257559 B2 JP H0257559B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- pregnene
- dione
- hydroxy
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- -1 trialkylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BEEBQIGKVOFYNO-KXSVHEDMSA-N (6S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-(2,2-dihydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OC(C([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C[C@@H](C4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)C)=O)O BEEBQIGKVOFYNO-KXSVHEDMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XTZVPHGBJJMYFP-KBXYDWLESA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-3-oxo-11-(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1OC(=O)C(F)(F)F XTZVPHGBJJMYFP-KBXYDWLESA-N 0.000 description 2
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZVSIMOMNHTWRV-XUCMERPOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 AZVSIMOMNHTWRV-XUCMERPOSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- YWMWOLKVABQZSD-HUCUVGNTSA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-17-(2-propanoyloxyacetyl)-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YWMWOLKVABQZSD-HUCUVGNTSA-N 0.000 description 1
- YBBZYQBPGNKIRH-WPZHFTKYSA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] benzoate Chemical compound O([C@]1(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]3C[C@@H](C4=CC(=O)CC[C@]4(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@@]21C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YBBZYQBPGNKIRH-WPZHFTKYSA-N 0.000 description 1
- QRRVOCXLQYLNEC-PPJDWOAVSA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QRRVOCXLQYLNEC-PPJDWOAVSA-N 0.000 description 1
- JGYJVGFIAVPHTH-YPYQNWSCSA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JGYJVGFIAVPHTH-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- KOBPBLMKGJMDNM-RGYDLLTOSA-N [(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-(2-acetyloxyacetyl)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(F)(F)F)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 KOBPBLMKGJMDNM-RGYDLLTOSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式：
〔式中R1炭素原子２〜６個を有する１―オキソ
アルキル基又はベンゾイル基を表わしかつR2は
水素原子又は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす〕の新規6α―メチルヒド
ロコルチゾン誘導体に関する。
アルキル基又はベンゾイル基を表わしかつR2は
水素原子又は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす〕の新規6α―メチルヒド
ロコルチゾン誘導体に関する。
本発明による一般式の優れているものは次の
ものである：17α―アセトキシ―11β，21―ジヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチ
ル―17α―プロピオニルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン、17α―ブチリルオキシ―11β，
21―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―
6α―メチル―17α―バレリルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン、1β，21―ジヒドロキシ
―17α―イソブチリルオキシ―6α―メチル―４―
プレグネン―３，20―ジオン―11β，21―ジヒド
ロキシ―6α―メチル―17α―トリメチルアセトキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン、17α―ベ
ンゾイルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン、17α
―アセトキシ―21―ブチリルオキシ―11β―ヒド
ロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン、11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17α，
21―ジプロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン、21―ブチリルオキシ―11β―ヒ
ドロキシ―6α―メチル―17α―プロピオニルオキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン、21―アセ
トキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17α―
プロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン、21―アセトキシ―17α―ブチリルオキシ
―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン、17α―ブチリルオキシ―
11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プロピオニ
ルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α，21―ジブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン、17α―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―
6α―メチル―21―バレリルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン、11β―ヒドロキシ―21―
イソブチリルオキシ―6α―メチル―17α―プロピ
オニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン、21―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メ
チル―17α―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―17α
―イソバレリルオキシ―6α―メチル―４―プレ
グネン―３，20―ジオン、11β―ヒドロキシ―
17α―イソブチリルオキシ―6α―メチル―21―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン、21―アセトキシ―17α―ベンゾイルオキシ
―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20ジオン、11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―21―プロピオニルオキシ―17α―トリメチル
アセトキシ―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α，21―ジアセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α
―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン。
ものである：17α―アセトキシ―11β，21―ジヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチ
ル―17α―プロピオニルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン、17α―ブチリルオキシ―11β，
21―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―
6α―メチル―17α―バレリルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン、1β，21―ジヒドロキシ
―17α―イソブチリルオキシ―6α―メチル―４―
プレグネン―３，20―ジオン―11β，21―ジヒド
ロキシ―6α―メチル―17α―トリメチルアセトキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン、17α―ベ
ンゾイルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン、17α
―アセトキシ―21―ブチリルオキシ―11β―ヒド
ロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン、11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17α，
21―ジプロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン、21―ブチリルオキシ―11β―ヒ
ドロキシ―6α―メチル―17α―プロピオニルオキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン、21―アセ
トキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17α―
プロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン、21―アセトキシ―17α―ブチリルオキシ
―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン、17α―ブチリルオキシ―
11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プロピオニ
ルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α，21―ジブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン、17α―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―
6α―メチル―21―バレリルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン、11β―ヒドロキシ―21―
イソブチリルオキシ―6α―メチル―17α―プロピ
オニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン、21―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メ
チル―17α―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン、11β，21―ジヒドロキシ―17α
―イソバレリルオキシ―6α―メチル―４―プレ
グネン―３，20―ジオン、11β―ヒドロキシ―
17α―イソブチリルオキシ―6α―メチル―21―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン、21―アセトキシ―17α―ベンゾイルオキシ
―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20ジオン、11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―21―プロピオニルオキシ―17α―トリメチル
アセトキシ―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α，21―ジアセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α
―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン、
17α―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン。
本発明による新規6α―メチルヒドロコルチゾ
ン誘導体は次のように製造する： 一般式ａ： 〔式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす〕の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体を製造する場合には、一般式： 〔式中R1は前記のものを表わす〕又は一般式
： 〔式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わしかつR4は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基を表わす〕の6α―メ
チルステロイド誘導体をクルブラリア
（Curvularia）属の真菌培地によつてPH値4.0〜
7.0で醗酵させる。又は一般式： 〔式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わし、かつR4は炭素原子
１〜４個を有するアルキル基を表わす〕の6α―
メチルヒドロコルチゾン―オルトカルボン酸エス
テルを加水分解する。又は一般式： 〔式中R2′は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
シアルキル基を表わす〕の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン―21―アシレートを相応する17―アシレ
ートに転移する。
ン誘導体は次のように製造する： 一般式ａ： 〔式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす〕の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体を製造する場合には、一般式： 〔式中R1は前記のものを表わす〕又は一般式
： 〔式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わしかつR4は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基を表わす〕の6α―メ
チルステロイド誘導体をクルブラリア
（Curvularia）属の真菌培地によつてPH値4.0〜
7.0で醗酵させる。又は一般式： 〔式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わし、かつR4は炭素原子
１〜４個を有するアルキル基を表わす〕の6α―
メチルヒドロコルチゾン―オルトカルボン酸エス
テルを加水分解する。又は一般式： 〔式中R2′は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
シアルキル基を表わす〕の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン―21―アシレートを相応する17―アシレ
ートに転移する。
更に、一般式ｂ：
〔式中R1及びR2′は前記のものを表わす〕の6α―
メチルヒドロコルチゾン誘導体を製造する場合、
公知方法で前記の一般式ａの6α―メチルヒド
ロコルチゾン―17―アシレートをその21―位で炭
素原子２〜６個を有するアルカンカルボン酸又は
その反応性誘導体でエステル化する、又は公知方
法で前記の一般式の6α―メチルヒドロコルチ
ゾン―21―アシレートをその11―位でトリアルキ
ルシリル化合物でエーテル化するか又は強酸性モ
ノカルボン酸の誘導体でエステル化し、次いで17
―位を塩化カルボン酸又は無水カルボン酸により
４―ジメチルアミノピリジンの存在においてアシ
ル化しかつ11―位の保護基を脱離する。
メチルヒドロコルチゾン誘導体を製造する場合、
公知方法で前記の一般式ａの6α―メチルヒド
ロコルチゾン―17―アシレートをその21―位で炭
素原子２〜６個を有するアルカンカルボン酸又は
その反応性誘導体でエステル化する、又は公知方
法で前記の一般式の6α―メチルヒドロコルチ
ゾン―21―アシレートをその11―位でトリアルキ
ルシリル化合物でエーテル化するか又は強酸性モ
ノカルボン酸の誘導体でエステル化し、次いで17
―位を塩化カルボン酸又は無水カルボン酸により
４―ジメチルアミノピリジンの存在においてアシ
ル化しかつ11―位の保護基を脱離する。
本発明による一般式の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体は皮膚疾患並びに呼吸路及び腸管
のアレルギー性疾患を治療するための製薬学的製
剤に好適である。
ルチゾン誘導体は皮膚疾患並びに呼吸路及び腸管
のアレルギー性疾患を治療するための製薬学的製
剤に好適である。
本発明による一般式の新規6α―メチルヒド
ロコルチゾン誘導体は炭素原子２〜６個を含有す
る１―オキソアルキル基R1及びR2とて例えばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、３―メチルブチリル基、
トリメチルアセチル基又はヘキサノイル基を含有
してよい。
ロコルチゾン誘導体は炭素原子２〜６個を含有す
る１―オキソアルキル基R1及びR2とて例えばア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、３―メチルブチリル基、
トリメチルアセチル基又はヘキサノイル基を含有
してよい。
6α―メチルヒドロコルチゾン及びこの化合物
の21―エステルは長い間公知である〔“J.Amer.
Chem.Soc.”、78巻，6213f（1956年）〕。これらの
物質は長い間6α―メチルプレドニゾロンを合成
する中間生成物として極めて重要である。6α―
メチルヒドロコルチゾンは薬理作用を有する物質
として殆んど注目されていなかつた。これはヒド
ロコルチゾンよりも全身系で有効である。6α―
メチルプレドニゾロンよりも有効作用が低い
〔“J.Amer.Chem.Soc.”78巻，6214（1956年）〕。
の21―エステルは長い間公知である〔“J.Amer.
Chem.Soc.”、78巻，6213f（1956年）〕。これらの
物質は長い間6α―メチルプレドニゾロンを合成
する中間生成物として極めて重要である。6α―
メチルヒドロコルチゾンは薬理作用を有する物質
として殆んど注目されていなかつた。これはヒド
ロコルチゾンよりも全身系で有効である。6α―
メチルプレドニゾロンよりも有効作用が低い
〔“J.Amer.Chem.Soc.”78巻，6214（1956年）〕。
ところで、本発明による新規6α―メチルヒド
ロコルチゾン誘導体が局所投与する際にヒドロコ
ルチゾンの相応する誘導体よりも著しく強力な作
用を有することを判明し驚異的であつた。しばし
ばこの作用は、例えば6α，9α―ジフルオル―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バレリルオキ
シ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
（Nerisona）のようなジフルオル化“エーデルコ
ルチコイド（Edelkortikoid）”よりもはるかに強
力である。
ロコルチゾン誘導体が局所投与する際にヒドロコ
ルチゾンの相応する誘導体よりも著しく強力な作
用を有することを判明し驚異的であつた。しばし
ばこの作用は、例えば6α，9α―ジフルオル―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バレリルオキ
シ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
（Nerisona）のようなジフルオル化“エーデルコ
ルチコイド（Edelkortikoid）”よりもはるかに強
力である。
意外にも、これら6α―メチルヒドロコルチゾ
ン誘導体を全身系で投与する際にヒドロコルチゾ
ンの相応する誘導体よりもはるかに有効であると
いうことはない。
ン誘導体を全身系で投与する際にヒドロコルチゾ
ンの相応する誘導体よりもはるかに有効であると
いうことはない。
従つて、本発明による一般式の新規6α―メ
チルヒドロコルチゾン誘導体はガレヌス製剤で常
用の賦形剤と組合せて、接触性皮膚炎、種々の湿
疹、皮膚神経症、紅皮症、火傷、外陰及び肛門
痒症、酒査皮鼻、皮膚エリテマトーデス、乾癬、
扁平紅色苔癬、疣状苔癬及び類縁の皮膚症患を治
療するのに好適である。
チルヒドロコルチゾン誘導体はガレヌス製剤で常
用の賦形剤と組合せて、接触性皮膚炎、種々の湿
疹、皮膚神経症、紅皮症、火傷、外陰及び肛門
痒症、酒査皮鼻、皮膚エリテマトーデス、乾癬、
扁平紅色苔癬、疣状苔癬及び類縁の皮膚症患を治
療するのに好適である。
特効医薬の製造は常法で、作用物質を好適な添
加物と共に例えば溶液、ローシヨン、軟膏、クリ
ーム又は硬膏のような所望の形状に変換して行な
う。このように調製した医薬において作用物質の
濃度は投与形に左右される。殊に、ローシヨン及
び軟膏では作用物質濃度0.001〜１％を適用する。
加物と共に例えば溶液、ローシヨン、軟膏、クリ
ーム又は硬膏のような所望の形状に変換して行な
う。このように調製した医薬において作用物質の
濃度は投与形に左右される。殊に、ローシヨン及
び軟膏では作用物質濃度0.001〜１％を適用する。
更に、新規化合物は場合により常用の賦形剤及
び助剤と組合せて吸入剤の製造に非常に好適であ
り、これは例えば気管支喘息又は鼻炎のような呼
吸路のアレルギー性疾患の治療に使うことができ
る。
び助剤と組合せて吸入剤の製造に非常に好適であ
り、これは例えば気管支喘息又は鼻炎のような呼
吸路のアレルギー性疾患の治療に使うことができ
る。
更に、新規コルチロイドは殊に作用物質10〜
200mgを含有しかつ経口投与するカプセル剤、錠
剤又は糖衣剤の形、もしくは殊に単位用量当り作
用物質100〜500mgを含有しかつ直腸に投与する懸
濁液の形でも好適である。潰瘍性結腸炎及び肉芽
腫性結腸炎のようなアレルギー性疾患の治療にも
有用である。
200mgを含有しかつ経口投与するカプセル剤、錠
剤又は糖衣剤の形、もしくは殊に単位用量当り作
用物質100〜500mgを含有しかつ直腸に投与する懸
濁液の形でも好適である。潰瘍性結腸炎及び肉芽
腫性結腸炎のようなアレルギー性疾患の治療にも
有用である。
本発明による新規6α―メチルヒドロコルチゾ
ン誘導体は西ドイツ国特許出願第1618599号明細
書、同第2645104号明細書、同第2645105号明細
書、同第2340591号明細書及び同第1958549号明細
書並びに米国特許第3383394号明細書に記載され
ているような条件下に製造することができる。
ン誘導体は西ドイツ国特許出願第1618599号明細
書、同第2645104号明細書、同第2645105号明細
書、同第2340591号明細書及び同第1958549号明細
書並びに米国特許第3383394号明細書に記載され
ているような条件下に製造することができる。
次に本発明を実施例につき詳説する。
例 １
ａ） 17，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―４
―プレグネン―３，20―ジオン100ｇ及びピリ
ジニウムトシレート10ｇをジメチルホルムアミ
ド700中に室温で撹拌下に溶解しかつその澄
明な溶液をトルエン3.5で稀釈する。その後、
溶液をグリセリン浴中で加熱しかつ痕跡量の水
分を除去するため温度120℃でトルエン1.2を
留去させる。熱い反応溶液中にオルト酢酸トリ
メチルエステル240mlを撹拌下に徐々に流入さ
せ、30分間反応させ、次いで更にトルエン及び
他の揮発性反応成分を１時間で留去させる。ピ
リジン120mlを添加し、60℃に冷却しかつ真空
中で浴温70℃で濃縮する。ジメチルホルムアミ
ド400mlで稀釈しかつこの溶液を撹拌下に水10
中に注入する。この際、生成物が帯黄白色の
結晶性沈澱の形で沈澱する。２時間後撹拌し、
吸引過し、水洗しかつ真空乾燥箱中40℃で24
時間五酸化リン上で乾燥させる。融点85〜87℃
の17，21―（１―メトキシ―エチリデンジオキ
シ）―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン111.6ｇが得られる。
―プレグネン―３，20―ジオン100ｇ及びピリ
ジニウムトシレート10ｇをジメチルホルムアミ
ド700中に室温で撹拌下に溶解しかつその澄
明な溶液をトルエン3.5で稀釈する。その後、
溶液をグリセリン浴中で加熱しかつ痕跡量の水
分を除去するため温度120℃でトルエン1.2を
留去させる。熱い反応溶液中にオルト酢酸トリ
メチルエステル240mlを撹拌下に徐々に流入さ
せ、30分間反応させ、次いで更にトルエン及び
他の揮発性反応成分を１時間で留去させる。ピ
リジン120mlを添加し、60℃に冷却しかつ真空
中で浴温70℃で濃縮する。ジメチルホルムアミ
ド400mlで稀釈しかつこの溶液を撹拌下に水10
中に注入する。この際、生成物が帯黄白色の
結晶性沈澱の形で沈澱する。２時間後撹拌し、
吸引過し、水洗しかつ真空乾燥箱中40℃で24
時間五酸化リン上で乾燥させる。融点85〜87℃
の17，21―（１―メトキシ―エチリデンジオキ
シ）―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン111.6ｇが得られる。
ｂ） ７〜14日間経過したクルブラリア・ルナー
タ（Curvularia lunata：NRRL2380）を含む
麦芽汁斜面試験管を生理食塩溶液３mlで洗い、
それをオートクレーブ中120℃で30分間滅菌し
たグルコース２％及びコーンスチープ２％より
成るPH6.5に調節した培養液500mlを含有する２
―三角フラスコに接種する。回転式振盪機上
で30℃で60時間振盪後、この培養培地250mlを
予備醗酵槽の接種に使用する。培養培地と同じ
組成である121℃及び１バール過圧までで滅菌
した培地15を装入した20―予備醗酵槽に培
養培地250mlを接種する。抑泡剤としてシリコ
ンSHの添加下に29℃及び圧力0.6バールまでで
通気（15／分）及び撹拌（220rpm）下に24
時間培養し、この予備醗酵培地1.5を主要醗
酵槽の接種に使用する。コーンスチープリカー
３％及びグルコース0.7％から成るPH5.5に調節
した滅菌培地13.5を装入した20―主要醗酵
槽に予備醗酵槽培地1.5を接種する。予備醗
酵槽条件下に増殖時間12時間後に滅菌過した
ジメチルホルムアミド130ml中の17，21―（１
―メトキシ―エチリデンジオキシ）―6α―メ
チル―４―プレグネン―３，20―ジオン12.18
ｇの溶液を加えかつ更に撹拌しかつ通気する。
基質を添加して４時間後に培養液のPHを4.5に
調節しかつ16％―カセイソーダ及び20％―硫酸
により醗酵の終結まで自動調節することにより
この数値±0.2に保持する。接触時間51時間後
には微生物学的変換は完全である。醗酵槽内容
物を連続式遠心機にかけかつ培養液並びに飛
散した真菌ミセルを別々にメチルイソブチルケ
トンで抽出する。抽出物を合しかつ初めに回転
式蒸発器中40℃で真空中で１に濃縮し、次い
で回転式蒸発器で２―丸底フラスコ中浴温40
℃で真空中完全に濃縮乾固する。残留油状残渣
にヘキサン400mlを加え、激しく振盪させた後
でデカンテーシヨンする。次いで、残渣に再度
ヘキサン400mlを加えかつ室温で24時間撹拌す
る。完全に結晶化した残渣を吸引取し、ヘキ
サン100mlで洗いかつ真空乾燥箱中60℃で４時
間乾燥させる。17―アセトキシ―11β，21―ジ
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―
３，20―ジオン9.9ｇが得られ、これはアセト
ン／ジイソプロピルエーテルからの再結晶後
192〜194℃で溶融する。
タ（Curvularia lunata：NRRL2380）を含む
麦芽汁斜面試験管を生理食塩溶液３mlで洗い、
それをオートクレーブ中120℃で30分間滅菌し
たグルコース２％及びコーンスチープ２％より
成るPH6.5に調節した培養液500mlを含有する２
―三角フラスコに接種する。回転式振盪機上
で30℃で60時間振盪後、この培養培地250mlを
予備醗酵槽の接種に使用する。培養培地と同じ
組成である121℃及び１バール過圧までで滅菌
した培地15を装入した20―予備醗酵槽に培
養培地250mlを接種する。抑泡剤としてシリコ
ンSHの添加下に29℃及び圧力0.6バールまでで
通気（15／分）及び撹拌（220rpm）下に24
時間培養し、この予備醗酵培地1.5を主要醗
酵槽の接種に使用する。コーンスチープリカー
３％及びグルコース0.7％から成るPH5.5に調節
した滅菌培地13.5を装入した20―主要醗酵
槽に予備醗酵槽培地1.5を接種する。予備醗
酵槽条件下に増殖時間12時間後に滅菌過した
ジメチルホルムアミド130ml中の17，21―（１
―メトキシ―エチリデンジオキシ）―6α―メ
チル―４―プレグネン―３，20―ジオン12.18
ｇの溶液を加えかつ更に撹拌しかつ通気する。
基質を添加して４時間後に培養液のPHを4.5に
調節しかつ16％―カセイソーダ及び20％―硫酸
により醗酵の終結まで自動調節することにより
この数値±0.2に保持する。接触時間51時間後
には微生物学的変換は完全である。醗酵槽内容
物を連続式遠心機にかけかつ培養液並びに飛
散した真菌ミセルを別々にメチルイソブチルケ
トンで抽出する。抽出物を合しかつ初めに回転
式蒸発器中40℃で真空中で１に濃縮し、次い
で回転式蒸発器で２―丸底フラスコ中浴温40
℃で真空中完全に濃縮乾固する。残留油状残渣
にヘキサン400mlを加え、激しく振盪させた後
でデカンテーシヨンする。次いで、残渣に再度
ヘキサン400mlを加えかつ室温で24時間撹拌す
る。完全に結晶化した残渣を吸引取し、ヘキ
サン100mlで洗いかつ真空乾燥箱中60℃で４時
間乾燥させる。17―アセトキシ―11β，21―ジ
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―
３，20―ジオン9.9ｇが得られ、これはアセト
ン／ジイソプロピルエーテルからの再結晶後
192〜194℃で溶融する。
例 ２
ａ） 11β，17，21―トリヒドロキシ―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオン15.0ｇ及
びピリジニウムシレート1.5ｇをジメチルホル
ムアミド120ml及びベンゼン（トルエン）1050
ml中に加温下に溶解する。浴温140℃でベンゼ
ン（トルエン）450mlを水分離器上で留去させ、
溶液を短時間で80℃に冷却しかつオルトプロピ
オン酸エチルエステル36mlを加える。残りのベ
ンゼン（トルエン）を揮発性溶剤成分と共に20
分間で留去させる。ピリジン18mlの添加後真空
中で濃縮すると17，21―（１―エトキシ―プロ
ピリデンジオキシ）―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオンが油
状物として得られる。
ル―４―プレグネン―３，20―ジオン15.0ｇ及
びピリジニウムシレート1.5ｇをジメチルホル
ムアミド120ml及びベンゼン（トルエン）1050
ml中に加温下に溶解する。浴温140℃でベンゼ
ン（トルエン）450mlを水分離器上で留去させ、
溶液を短時間で80℃に冷却しかつオルトプロピ
オン酸エチルエステル36mlを加える。残りのベ
ンゼン（トルエン）を揮発性溶剤成分と共に20
分間で留去させる。ピリジン18mlの添加後真空
中で濃縮すると17，21―（１―エトキシ―プロ
ピリデンジオキシ）―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオンが油
状物として得られる。
ｂ） メタノール450ml中の前記の粗製生成物の
懸濁液を0.1モル―酢酸ナトリウム水溶液18ml
及び0.1N―水性酢酸162mlからの混合物と100
℃で１時間還流する。混濁するまで濃縮し、水
に注ぎかつ多量の酢酸エステルで抽出する。有
機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させか
つ真空中で蒸発乾固させる。粗製生成物を傾斜
塩化メチレン／アセトン（アセトン０〜20％）
を用いて珪酸ゲル650ｇで精製する。収率：
11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン11.2ｇ、融点197℃ 例 ３ ａ） 例2a）と同様にして11β，17，21―トリヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン15.0ｇをオルト酪酸トリメチルエス
テルと反応させて11β―ヒドロキシ―17，21―
（１―メトキシ―ブチリデンジオキシ）―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオンに変
換する。
懸濁液を0.1モル―酢酸ナトリウム水溶液18ml
及び0.1N―水性酢酸162mlからの混合物と100
℃で１時間還流する。混濁するまで濃縮し、水
に注ぎかつ多量の酢酸エステルで抽出する。有
機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させか
つ真空中で蒸発乾固させる。粗製生成物を傾斜
塩化メチレン／アセトン（アセトン０〜20％）
を用いて珪酸ゲル650ｇで精製する。収率：
11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン11.2ｇ、融点197℃ 例 ３ ａ） 例2a）と同様にして11β，17，21―トリヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン15.0ｇをオルト酪酸トリメチルエス
テルと反応させて11β―ヒドロキシ―17，21―
（１―メトキシ―ブチリデンジオキシ）―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオンに変
換する。
ｂ） 粗製の11β―ヒドロキシ―17，21―（１―
メトキシ―ブチリデンジオキシ）―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオンを例2b）
と同様に緩衝溶液で処理し、後処理しかつ精製
する。収量：17―ブチリルオキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン11.4ｇ、融点176℃ 例 ４ 無水テトラヒドロフラン186ml中の沃化銅（）
9.3ｇの懸濁液にエーテ中のメチルリチウムの５
％―溶液40mlをアルゴン下に０℃で滴加する。黄
色溶液を−30℃に冷却しかつ無水テトラヒドロフ
ラン186ml中の11β，17―ジヒドロキシ―6α―メ
チル―21―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン7.4ｇの溶液を添加する。更に−
25℃で10分間撹拌しかつ塩化アンモニウム水溶液
上に加える。塩化メチレンで抽出後、有機溶液を
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中で
蒸発させる。粗製生成物を珪酸ゲル600ｇで傾斜
塩化メチレン／アセトン（アセトン０〜20％）を
用いて精製する。11β，21―ジヒドロキシ―6α―
メチル―17―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン4.6ｇを単離する。融点160℃ 例 ５ 11β，17―ジヒドロキシ―21―イソブチリルオ
キシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオン7.7ｇを例４と同様にジメチル銅酸リチウ
ムにより転移させ、後処理しかつ精製する。
11β，21―ジヒドロキシ―17―イソブチリルオキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン5.8ｇが得られる。融点191℃ 例 ６ 例４の条件下に11β，17―ジヒロキシ―6α―メ
チル―21―トリメチルアセトキシ―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン7.3ｇを11β，21―ジヒドロキ
シ―6α―メチル―17―トリメチルアセトキシ―
４―プレグネン―３，20―ジオン1.7ｇに転移さ
せ、後処理しかつ精製する。
メトキシ―ブチリデンジオキシ）―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオンを例2b）
と同様に緩衝溶液で処理し、後処理しかつ精製
する。収量：17―ブチリルオキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン11.4ｇ、融点176℃ 例 ４ 無水テトラヒドロフラン186ml中の沃化銅（）
9.3ｇの懸濁液にエーテ中のメチルリチウムの５
％―溶液40mlをアルゴン下に０℃で滴加する。黄
色溶液を−30℃に冷却しかつ無水テトラヒドロフ
ラン186ml中の11β，17―ジヒドロキシ―6α―メ
チル―21―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン7.4ｇの溶液を添加する。更に−
25℃で10分間撹拌しかつ塩化アンモニウム水溶液
上に加える。塩化メチレンで抽出後、有機溶液を
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中で
蒸発させる。粗製生成物を珪酸ゲル600ｇで傾斜
塩化メチレン／アセトン（アセトン０〜20％）を
用いて精製する。11β，21―ジヒドロキシ―6α―
メチル―17―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン4.6ｇを単離する。融点160℃ 例 ５ 11β，17―ジヒドロキシ―21―イソブチリルオ
キシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオン7.7ｇを例４と同様にジメチル銅酸リチウ
ムにより転移させ、後処理しかつ精製する。
11β，21―ジヒドロキシ―17―イソブチリルオキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン5.8ｇが得られる。融点191℃ 例 ６ 例４の条件下に11β，17―ジヒロキシ―6α―メ
チル―21―トリメチルアセトキシ―４―プレグネ
ン―３，20―ジオン7.3ｇを11β，21―ジヒドロキ
シ―6α―メチル―17―トリメチルアセトキシ―
４―プレグネン―３，20―ジオン1.7ｇに転移さ
せ、後処理しかつ精製する。
例 ７
ａ） 11β，17，21―トリヒドロキシ―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオン7.0ｇを
例2a）と同様にしてオルト安息香酸トリエチ
ルエステルと反応させて17，21―（１―エトキ
シ―ベンジリデンジオキシ）―11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオンに変換する。
ル―４―プレグネン―３，20―ジオン7.0ｇを
例2a）と同様にしてオルト安息香酸トリエチ
ルエステルと反応させて17，21―（１―エトキ
シ―ベンジリデンジオキシ）―11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオンに変換する。
ｂ） 粗製の17，21―（１―エトキシ―ベンジリ
デンジオキシ）―1α―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオンを例2b）
の条件下に加水分解し、後処理しかつ精製す
る。収量：17―ベンゾイルオキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン4.6ｇが得られる。融点214℃ 例 ８ ピリジン20ml中の17―アセトキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―
３，20ジオン1.0ｇの溶液に無水酪酸３mlを加え、
室温で２時間撹拌する。その後、反応溶液を冷却
した８％―硫酸150ml中に流入させ、更に５時間
撹拌すると、初め油状で生じる生成物が完全に結
晶化する。吸引取し、水洗しかつ真空乾燥箱中
80℃で６時間乾燥させる。粗製生成物をアセト
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させて精
製する。融点98〜102℃の17―アセトキシ―21―
ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル
―４―プレグネン―３，20―ジオン940mlが得ら
れる。
デンジオキシ）―1α―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―４―プレグネン―３，20―ジオンを例2b）
の条件下に加水分解し、後処理しかつ精製す
る。収量：17―ベンゾイルオキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン4.6ｇが得られる。融点214℃ 例 ８ ピリジン20ml中の17―アセトキシ―11β，21―
ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―
３，20ジオン1.0ｇの溶液に無水酪酸３mlを加え、
室温で２時間撹拌する。その後、反応溶液を冷却
した８％―硫酸150ml中に流入させ、更に５時間
撹拌すると、初め油状で生じる生成物が完全に結
晶化する。吸引取し、水洗しかつ真空乾燥箱中
80℃で６時間乾燥させる。粗製生成物をアセト
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させて精
製する。融点98〜102℃の17―アセトキシ―21―
ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル
―４―プレグネン―３，20―ジオン940mlが得ら
れる。
例 ９
ピリジン10ml中の11β，21―ジヒドロキシ―6α
―メチル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇの溶液を無水プロピ
オン酸５mlと室温で２時間撹拌する。次いで、氷
水／塩化ナトリウム―溶液中に加え、沈澱を取
しかつ通常の後処理ののち粗製生成物を珪酸ゲル
65ｇで傾斜塩化メチレン／アセトン（アセトン０
〜15％）により精製する。収量：11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―17，21―ジプロピオニルオキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン1.08ｇ、融
点210℃ 例 10 例８と同様にして11β，21―ジヒドロキシ―6α
―メチル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水酪酸５mlと反
応させる。氷水／塩化ナトリウムによる沈澱後、
塩化メチレンで抽出し、水蒸気蒸留を実施し、常
法で後処理する。粗製生成物をアセトン／ヘキサ
ンから結晶させることにより精製する。収量：21
―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン912mg、融点211℃ 例 11 ａ） ピリジン25ml中の21―アセトキシ―11β，
17―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン5.0ｇの溶液に−15℃で
無水トフルオル酢酸３mlを加えかつ−10℃で10
分間撹拌する。氷水／塩化ナトリウム―溶液上
に注ぎかつ沈澱を取する。残渣を塩化メチレ
ン中に取り、中性になるまで洗浄しかつ硫酸ナ
トリウム上で乾燥後真空中で濃縮する。収量：
21―アセトキシ―17―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―11β―トリフルオルアセトキシ―４―プレ
グネン―３，20―ジオン5.1ｇ ｂ） ａ）で得られた粗製生成物3.7ｇをジエチ
レングリコールジメチルエーテル45ml及び無水
プロピオン酸5.5ml中で４―ジメチルアミノピ
リジン5.9ｇと共に室温で18時間撹拌する。通
常の後処理後に21―アセトキシ―6α―メチル
―17―プロピオニルオキシ―11β―トリフルオ
ルアセトキシ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン3.9ｇが単離する。
―メチル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇの溶液を無水プロピ
オン酸５mlと室温で２時間撹拌する。次いで、氷
水／塩化ナトリウム―溶液中に加え、沈澱を取
しかつ通常の後処理ののち粗製生成物を珪酸ゲル
65ｇで傾斜塩化メチレン／アセトン（アセトン０
〜15％）により精製する。収量：11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―17，21―ジプロピオニルオキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン1.08ｇ、融
点210℃ 例 10 例８と同様にして11β，21―ジヒドロキシ―6α
―メチル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水酪酸５mlと反
応させる。氷水／塩化ナトリウムによる沈澱後、
塩化メチレンで抽出し、水蒸気蒸留を実施し、常
法で後処理する。粗製生成物をアセトン／ヘキサ
ンから結晶させることにより精製する。収量：21
―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン912mg、融点211℃ 例 11 ａ） ピリジン25ml中の21―アセトキシ―11β，
17―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン5.0ｇの溶液に−15℃で
無水トフルオル酢酸３mlを加えかつ−10℃で10
分間撹拌する。氷水／塩化ナトリウム―溶液上
に注ぎかつ沈澱を取する。残渣を塩化メチレ
ン中に取り、中性になるまで洗浄しかつ硫酸ナ
トリウム上で乾燥後真空中で濃縮する。収量：
21―アセトキシ―17―ヒドロキシ―6α―メチ
ル―11β―トリフルオルアセトキシ―４―プレ
グネン―３，20―ジオン5.1ｇ ｂ） ａ）で得られた粗製生成物3.7ｇをジエチ
レングリコールジメチルエーテル45ml及び無水
プロピオン酸5.5ml中で４―ジメチルアミノピ
リジン5.9ｇと共に室温で18時間撹拌する。通
常の後処理後に21―アセトキシ―6α―メチル
―17―プロピオニルオキシ―11β―トリフルオ
ルアセトキシ―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン3.9ｇが単離する。
ｃ） 21―アセトキシ―6α―メチル―17―プロ
ピオニルオキシ―11β―トリフルオルアセトキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン2.0ｇを
メタノール50ml及びトリエチルアミン2.5ml中
で４時間室温で撹拌する。粗製生成物を傾斜塩
化メチレン／アセトン（アセトン０〜15％）に
より珪酸ゲル300ｇで精製しかつ21―アセトキ
シ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17―プロ
ピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.2ｇが単離する。
ピオニルオキシ―11β―トリフルオルアセトキ
シ―４―プレグネン―３，20―ジオン2.0ｇを
メタノール50ml及びトリエチルアミン2.5ml中
で４時間室温で撹拌する。粗製生成物を傾斜塩
化メチレン／アセトン（アセトン０〜15％）に
より珪酸ゲル300ｇで精製しかつ21―アセトキ
シ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17―プロ
ピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.2ｇが単離する。
例 12
例９の条件下に17―ブチリルオキシ―11β，21
―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン1.0ｇを無水酢酸と反応させ、
後処理しかつ精製する。収量：21―アセトキシ―
17―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メ
チル―４―プレグネン―３，20―ジオン1.02ｇ 例 13 17―ブチリルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例９と同様にして無水プロピオン酸と
反応させ、後処理しかつ精製する。17―ブチリル
オキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.1ｇが得られる。融点175℃ 例 14 17―ブチリルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例10の条件下に無水酪酸と反応させか
つ同様にして後処理する。粗製生成物をアセト
ン／ヘキサンから再結晶させる、融点103℃の17，
21―ジブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン860mg
が得られる。
―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオン1.0ｇを無水酢酸と反応させ、
後処理しかつ精製する。収量：21―アセトキシ―
17―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メ
チル―４―プレグネン―３，20―ジオン1.02ｇ 例 13 17―ブチリルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例９と同様にして無水プロピオン酸と
反応させ、後処理しかつ精製する。17―ブチリル
オキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プ
ロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.1ｇが得られる。融点175℃ 例 14 17―ブチリルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例10の条件下に無水酪酸と反応させか
つ同様にして後処理する。粗製生成物をアセト
ン／ヘキサンから再結晶させる、融点103℃の17，
21―ジブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―４―プレグネン―３，20―ジオン860mg
が得られる。
例 15
17―ブチリルオキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例10に記載されているようにピリジン
中で無水バレリアン酸５mlと反応させる。常法で
後処理しかつ珪酸ゲル65ｇで傾斜塩化メチレン／
アセトン（アセトン０〜15％）により精製した後
で17―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―21―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン980mgが得られる。
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ン1.0ｇを例10に記載されているようにピリジン
中で無水バレリアン酸５mlと反応させる。常法で
後処理しかつ珪酸ゲル65ｇで傾斜塩化メチレン／
アセトン（アセトン０〜15％）により精製した後
で17―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―21―バレリルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン980mgが得られる。
例 16
例10の条件下に11β，21―ジヒドロキシ―17―
プロピオニルオキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水イソ酪酸とを
反応させ、後処理しかつ精製する。収量：11β―
ヒドロキシ―21―イソブチリルオキシ―6α―メ
チル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン870mg 例 17 例９と同様にして11β，21―ジヒドロキシ―6α
―メチル―17―バレリルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン1.0ｇを無水酢酸と反応させ、
後処理しかつ精製する。21―アセトキシ―11β―
ヒドロキシ―6α―メチル―17―バレリルオキシ
―４―プレグネン―３，20―ジオン980mgが得ら
れる。
プロピオニルオキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水イソ酪酸とを
反応させ、後処理しかつ精製する。収量：11β―
ヒドロキシ―21―イソブチリルオキシ―6α―メ
チル―17―プロピオニルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン870mg 例 17 例９と同様にして11β，21―ジヒドロキシ―6α
―メチル―17―バレリルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオン1.0ｇを無水酢酸と反応させ、
後処理しかつ精製する。21―アセトキシ―11β―
ヒドロキシ―6α―メチル―17―バレリルオキシ
―４―プレグネン―３，20―ジオン980mgが得ら
れる。
例 18
11β，17―ジヒドロキシ―21―イソバレリルオ
キシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオン2.9ｇを例４と同様にしてジメチル銅酸リ
チウムにより転移し、後処理しかつ精製する。
11β，21―ジヒドロキシ―17―イソバレリルオキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.6ｇが得られる。
キシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオン2.9ｇを例４と同様にしてジメチル銅酸リ
チウムにより転移し、後処理しかつ精製する。
11β，21―ジヒドロキシ―17―イソバレリルオキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.6ｇが得られる。
例 19
例９の条件下に11β，21―ジヒドロキシ―17―
イソブチリルオキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水プロピオン酸
と反応させ、後処理しかつ精製する。11β―ヒド
ロキシ―17―イソブチリルオキシ―6α―メチル
―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン985mgが得られる。
イソブチリルオキシ―6α―メチル―４―プレグ
ネン―３，20―ジオン1.0ｇを無水プロピオン酸
と反応させ、後処理しかつ精製する。11β―ヒド
ロキシ―17―イソブチリルオキシ―6α―メチル
―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン985mgが得られる。
例 20
例９と同様にして17―ベンゾイルオキシ―
11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレ
グネン―３，20―ジオン2.2ｇを無水酢酸と反応
させかつ通常のように後処理する。粗製生成物を
珪酸ゲル350ｇで傾斜塩化メチレン／アセトン
（アセトン０〜８％）により精製する。21―アセ
トキシ―17―ベンゾイルオキシ―11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.6ｇが得られる。融点210℃ 例 21 11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17―ト
リメチルアセトキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン1.0ｇを例９の条件下に無水プロピオン酸
と反応させ、前記のように後処理しかつ精製す
る。11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プロピ
オニルオキシ―17―トリメチルアセトキシ―４―
プレグネン―３，20―ジオン940mgが得られる。
11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―４―プレ
グネン―３，20―ジオン2.2ｇを無水酢酸と反応
させかつ通常のように後処理する。粗製生成物を
珪酸ゲル350ｇで傾斜塩化メチレン／アセトン
（アセトン０〜８％）により精製する。21―アセ
トキシ―17―ベンゾイルオキシ―11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オン1.6ｇが得られる。融点210℃ 例 21 11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17―ト
リメチルアセトキシ―４―プレグネン―３，20―
ジオン1.0ｇを例９の条件下に無水プロピオン酸
と反応させ、前記のように後処理しかつ精製す
る。11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プロピ
オニルオキシ―17―トリメチルアセトキシ―４―
プレグネン―３，20―ジオン940mgが得られる。
例 22
例８の条件下に17―アセトキシ―11β，21―ジ
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン500ｇを無水酢酸1.5mlと反応させて融
点130〜135℃の17，21―ジアセトキシ―11β―ヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン480mgに変換する。
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン500ｇを無水酢酸1.5mlと反応させて融
点130〜135℃の17，21―ジアセトキシ―11β―ヒ
ドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン480mgに変換する。
例 23
例８の条件下に17―アセトキシ―11β，21―ジ
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン500ｇをピリジン中の無水プロピオン
酸15mlと反応させることにより融点99〜103℃の
17―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル
―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン490mgが得られる。
ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン500ｇをピリジン中の無水プロピオン
酸15mlと反応させることにより融点99〜103℃の
17―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―メチル
―21―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―
３，20―ジオン490mgが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基又はベンゾイル基を表わしかつR2
は水素原子又は炭素原子２〜６個を有する１―オ
キソアルキル基を表わす］の6α―メチルヒドロ
コルチゾン誘導体。 ２ 17α―アセトキシ―11β，21―ジヒドロキシ
―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジオ
ンである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17α
―プロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，20
―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 ４ 17α―ブチリルオキシ―11α，21―ジヒドロ
キシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―
ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 ５ 11α，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17α
―バレリルオキシ―４―プレグネン―３，20―ジ
オンである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 11β，21―ジヒドロキシ―17α―イソブチリ
ルオキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 ７ 11β，21―ジヒドロキシ―6α―メチル―17α
―トリメチルアセトキシ―４―プレグネン―３，
20―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 ８ 17α―ベンゾイルオキシ―11β，21―ジヒド
ロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 ９ 17α―アセトキシ―21―ブチリルオキシ―
11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 １０ 11β―ヒドロキシ―6α―メチル―17α，21
―ジプロピオニルオキシ―４―プレグネン―３，
20―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 １１ 21―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ―
6α―メチル―17α―プロピオニルオキシ―４―プ
レグネン―３，20―ジオンである特許請求の範囲
第１項記載の誘導体。 １２ 21―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―17α―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 １３ 21―アセトキシ―17α―ブチリルオキシ―
11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネン
―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 １４ 17α―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ
―6α―メチル―21―プロピオニルオキシ―４―
プレグネン―３，20―ジオンである特許請求の範
囲第１項記載の誘導体。 １５ 17α，21―ジブチリルオキシ―11β―ヒド
ロキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘導
体。 １６ 17α―ブチリルオキシ―11β―ヒドロキシ
―6α―メチル―21―バレリルオキシ―４―プレ
グネン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の誘導体。 １７ 11β―ヒドロキシ―21―イソブチリルオキ
シ―6α―メチル―17α―プロピオニルオキシ―４
―プレグネン―３，20―ジオンである特許請求の
範囲第１項記載の誘導体。 １８ 21―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α―
メチル―17α―バレリルオキシ―４―プレグネン
―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１項記
載の誘導体。 １９ 11β，21―ジヒドロキシ―17α―イソバレ
リルオキシ―6α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 ２０ 11β―ヒドロキシ―17α―イソブチリルオ
キシ―6α―メチル―21―プロピオニルオキシ―
４―プレグネン―３，20―ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。 ２１ 21―アセトキシ―17α―ベンゾイルオキシ
―11β―ヒドロキシ―6α―メチル―４―プレグネ
ン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。 ２２ 11β―ヒドロキシ―6α―メチル―21―プロ
ピオニルオキシ―17α―トリメチルアセトキシ―
４―プレグネン―３，20―ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の誘導体。 ２３ 17α，21―ジアセトキシ―11β―ヒドロキ
シ―6α―メチル―４―プレグネン―３，20―ジ
オンである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ２４ 17α―アセトキシ―11β―ヒドロキシ―6α
―メチル―21―プロピオニルオキシ―４―プレグ
ネン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ２５ 一般式ａ： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす］の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体を製造する方法において、一般式
： ［式中R1は前記のものを表わす］又は一般式
： ［式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わしかつR4は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基を表わす］の6α―メ
チルステロイド誘導体をクルブリア属の真菌培地
によつてPH値4.0〜7.0で醗酵させることを特徴と
する6α―メチルヒドロコルチゾン誘導体の製法。 ２６ 一般式ａ： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす］の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体を製造する方法において、一般式
： ［式中R3は炭素原子１〜５個を有するアルキル
基又はフエニル基を表わしかつR4は炭素原子１
〜４個を有するアルキル基を表わす］の6α―メ
チルヒドロコルチゾン―オルトカルボン酸エステ
ルを加水分解することを特徴とする新規6α―メ
チルヒドロコルチゾン誘導体の製法。 ２７ 一般式ａ： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす］の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン誘導体を製造する方法において、一般式
： ［式中R2′は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基を表わす］の6α―メチルヒドロコ
ルチゾン―21―アシレートを相応する17―アシレ
ートに転移することを特徴とする新規6α―メチ
ルヒドロコルチゾン誘導体の製法。 ２８ 一般式ｂ： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有するオキソア
ルキル基又はベンゾイル基を表わしかつR2′は炭
素原子２〜６個を有する１―オキソアルキル基を
表わす］の6α―メチルヒドロコルチゾン誘導体
を製造する方法において、公知方法で一般式
ａ： ［式中R1は前記のものを表わす］の6α―メチル
ヒドロコルチゾン―17―アシレートをその21―位
で炭素原子２〜６個を有するアルカンカルボン酸
又はその反応性誘導体でエステル化することを特
徴とする新規6α―メチルヒドロコルチゾン誘導
体の製法。 ２９ 一般式ｂ： ［式中R1は炭素原子２〜６個を有する１―オキ
ソアルキル基又はベンゾイル基を表わしかつ
R2′は炭素原子２〜６個を有する１―オキソアル
キル基を表わす］の6α―メチルヒドロコルチゾ
ン誘導体を製造する方法において、公知方法で一
般式： ［式中R2′は前記のものを表わす］の6α―メチル
ヒドロコルチゾン―21―アシレートをその11―位
でトリアルキルシリル化合物でエーテル化するか
又は強酸性モノカルボン酸の誘導体でエステル化
し、次いで17―位を塩化カルボン酸又は無水カル
ボン酸により４―ジメチルアミノピリジンの存在
においてアシル化しかつ11―位の保護基を脱離す
ることを特徴とする新規6α―メチルヒドロコル
チゾン誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3049400 | 1980-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57167999A JPS57167999A (en) | 1982-10-16 |
| JPH0257559B2 true JPH0257559B2 (ja) | 1990-12-05 |
Family
ID=6120491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56207265A Granted JPS57167999A (en) | 1980-12-23 | 1981-12-23 | Novel 6 alpha-methylhydrocortisone derivative, manufacture and pharmaceutical medicine containing same for treating skin disease and respiratory and intestinal allergic disease |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912098A (ja) |
| EP (1) | EP0054786B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57167999A (ja) |
| AT (1) | ATE12237T1 (ja) |
| AU (1) | AU548999B2 (ja) |
| BG (2) | BG38338A3 (ja) |
| CA (1) | CA1185234A (ja) |
| CS (5) | CS222081A2 (ja) |
| DD (2) | DD208812A5 (ja) |
| DE (1) | DE3169460D1 (ja) |
| DK (1) | DK159324C (ja) |
| ES (3) | ES8307896A1 (ja) |
| FI (1) | FI72729C (ja) |
| GB (1) | GB2089809B (ja) |
| GR (1) | GR76975B (ja) |
| HU (1) | HU186460B (ja) |
| IE (1) | IE52511B1 (ja) |
| IL (1) | IL64614A (ja) |
| NO (1) | NO156409C (ja) |
| PH (1) | PH17637A (ja) |
| PL (5) | PL234367A1 (ja) |
| PT (1) | PT74183B (ja) |
| RO (1) | RO83669B (ja) |
| SU (2) | SU1255053A3 (ja) |
| YU (5) | YU293181A (ja) |
| ZA (1) | ZA818907B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102401624A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 珠海格力电器股份有限公司 | 步进电机行程位置检测装置及检测控制方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133081A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3427486A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-01-30 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden |
| CN102964414A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 17位甾体羧酸酯的合成方法 |
| EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141876A (en) * | 1956-08-02 | 1964-07-21 | Upjohn Co | 3-keto-6-methyl-4-pregnene-3, 20-diones and a method for the production thereof |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-12-04 AT AT81110137T patent/ATE12237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 DE DE8181110137T patent/DE3169460D1/de not_active Expired
- 1981-12-04 EP EP81110137A patent/EP0054786B1/de not_active Expired
- 1981-12-14 YU YU02931/81A patent/YU293181A/xx unknown
- 1981-12-16 AU AU78549/81A patent/AU548999B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 DD DD81248374A patent/DD208812A5/de unknown
- 1981-12-18 DD DD81235958A patent/DD202580A5/de unknown
- 1981-12-21 PL PL23436781A patent/PL234367A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238739A patent/PL130894B1/pl unknown
- 1981-12-21 PL PL23873881A patent/PL238738A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL23874181A patent/PL238741A1/xx unknown
- 1981-12-21 PH PH26662A patent/PH17637A/en unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238740A patent/PL130895B1/pl unknown
- 1981-12-21 GR GR66882A patent/GR76975B/el unknown
- 1981-12-22 CA CA000392875A patent/CA1185234A/en not_active Expired
- 1981-12-22 DK DK571981A patent/DK159324C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 PT PT74183A patent/PT74183B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 NO NO814394A patent/NO156409C/no unknown
- 1981-12-22 BG BG8256920A patent/BG38338A3/xx unknown
- 1981-12-22 FI FI814126A patent/FI72729C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 BG BG8256918A patent/BG38337A3/xx unknown
- 1981-12-22 IL IL64614A patent/IL64614A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 HU HU813942A patent/HU186460B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 GB GB8138744A patent/GB2089809B/en not_active Expired
- 1981-12-23 ZA ZA818907A patent/ZA818907B/xx unknown
- 1981-12-23 ES ES508325A patent/ES8307896A1/es not_active Expired
- 1981-12-23 CS CS832220A patent/CS222081A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832217A patent/CS221781A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832218A patent/CS221883A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS819720A patent/CS231199B2/cs unknown
- 1981-12-23 RO RO106088A patent/RO83669B/ro unknown
- 1981-12-23 IE IE3044/81A patent/IE52511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 CS CS832219A patent/CS221981A2/cs unknown
- 1981-12-23 JP JP56207265A patent/JPS57167999A/ja active Granted
-
1982
- 1982-03-11 ES ES510339A patent/ES8302027A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521498A patent/ES8401988A1/es not_active Expired
- 1983-05-09 YU YU01020/83A patent/YU102083A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01033/83A patent/YU103383A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01032/83A patent/YU103283A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01031/83A patent/YU103183A/xx unknown
- 1983-12-05 SU SU833673658A patent/SU1255053A3/ru active
- 1983-12-05 SU SU833673513A patent/SU1245264A3/ru active
-
1987
- 1987-09-03 US US07/092,825 patent/US4912098A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102401624A (zh) * | 2010-09-10 | 2012-04-04 | 珠海格力电器股份有限公司 | 步进电机行程位置检测装置及检测控制方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000761B1 (ko) | 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| US4587236A (en) | Novel 6α-methylprednisolone derivatives, their preparation, and their use | |
| RU2532902C1 (ru) | Способ получения 11бета, 17альфа, 21-тригидрокси-16альфа-метил-9альфа-фторпрегна-1,4-диен-3,20-диона (дексаметазона) из фитостерина | |
| JPH0257559B2 (ja) | ||
| JPS59106500A (ja) | 新規６α―メチルコルチコイド及びその製法 | |
| JPH033679B2 (ja) | ||
| NO743447L (ja) | ||
| US4176126A (en) | Novel corticoids | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| US4012510A (en) | Novel methylene steroids | |
| US4196203A (en) | Novel corticoids | |
| JPS6137280B2 (ja) | ||
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| NO132236B (ja) | ||
| GB1603281A (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| JPS6361000B2 (ja) | ||
| CS236900B2 (en) | Processing of 6alpha-methylprednisolon derivatives | |
| JPH0120880B2 (ja) | ||
| DE2753839A1 (de) | Neue kortikoide | |
| JPH0120876B2 (ja) |