FI72729C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72729C FI72729C FI814126A FI814126A FI72729C FI 72729 C FI72729 C FI 72729C FI 814126 A FI814126 A FI 814126A FI 814126 A FI814126 A FI 814126A FI 72729 C FI72729 C FI 72729C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylhydrocortisone
- oxoalkyl
- carbon atoms
- general formula
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 72729
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6<*r-metyy-lihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 6rt-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
CHo0Ro I 2 2 c=o io i 0Ri HO--^ j_| 15 ch3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R3 on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävää 1-oksoalkyyli.
20 Yleisen kaavan I mukaisissa 6<x-metyylihydrokortisoni- johdannaisissa 2-6 hiiliatomia sisältävinä 1-oksoalkyyliryh-minä R^ ja R3 voi olla esimerkiksi asetyyliryhmä, propio-nyyliryhmä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä, valeryyli-ryhmä, 3-metyylibutyryyliryhmä, trimetyyliasetyyliryhmä 25 tai heksanoyyliryhmä.
6<*-metyylihydrokortisoni ja näiden yhdisteiden 21-esteri ovat olleet jo kauan tunnetut (I. Am. Chem. Soc., 78 (1956) 6213 f). Näillä yhdisteillä on jo kauan ollut huomattava merkitys välituotteina 6ai-metyyliprednisolonin 30 synteesissä; farmakologisesti vaikuttavana aineena 6<*-metyy-lihydrokortisonia tuskin otettiin huomioon, sillä on suurempi systeeminen vaikutus kuin hydrokortisonilla, mutta pienempi systeeminen vaikutus kuin 6<*-metyyliprednisolonil-la (J. Am. Soc., 78 (1956) 6214).
35 Nyt on havaittu, että yleisen kaavan I mukaiset 6οί- metyylihydrokortisonijohdannaiset yllättävästi ovat paikal- 2 72729 lisesti käytettyinä vaikutukseltaan huomattavasti voimakkaampia kuin vastaavat hydrokortisonijohdannaiset; tämä vaikutus on usein jopa merkittävästi voimakkaampi kuin sellaisten difluorattujen "jalokortikodien" kuin 6^,9^-difluori-5 ll/3-hydroksi-16^-metyyli-21-valeryylioksi-l, 4-pregnadieeni-3,20-dioni (=Nerisona).
Elimistöön käytettynä nämä 6Ä-metyylihydrokortisoni-johdannaiset yllättävästi eivät ole vaikutukseltaan merkittävästi voimakkaampia kuin vastaavat hydrokortisonijohdan-10 naiset.
Uudet yleisen kaavan I mukaiset 6rt-metyylihydrokorti-sonijohdannaiset soveltuvat sen vuoksi yhdistettyinä galee-nisen farmasin tavallisiin kantaja-aineisiin kosketusihotu-lehduksen, mitä erilaisimpien ihottuminen, neurodermitik-15 sen, erytrodermian, palovammojen, pruritis vulvae et ani,
Rosacea, erythematoden cuta cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus ja vastaavien ihotautien paikalliseen käsittelyyn.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mu-20 kaisten 6ft-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) 6*-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia
25 CH2OH
C=0 (lal 1 35 ch3 3 72729 jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan II tai III mukainen 6<*-metyyliste-roidijohdannainen 5
CH OH
C=0 (II)
— 0R;L
10 -*
0 CH o 0R
I ^ 4 I I c CH, C=0 / \ 15 R3 (III) I ί 20 CH3 jossa merkitsee sama kuin edellä, R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fermentoidaan pH-25 arvossa 4,0-7,0 Curvularia-suvun sieniviljelmän kanssa, tai b) yleisen kaavan IV mukainen 6ot-metyylihydrokorti-soniortokarboksyylihappoesteri CH2° ^.OR4
C=0 . C
- 1----O R
30 HO 3 (IV)
.-CO
35 1 fcH3 4 72729 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tai c) yleisen kaavan V mukainen öst-metyylihydrokortisoni- 21-asylaatti 5 CH-OR' ! c=o I -*0H (V) ho
XXJ
tH3 15 jossa R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, muutetaan vastaavaksi 17-asylaatiksi tai B) 6 ct-metyy lihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ib CH„OR'0 I Z Δ 20 i»0 HO ^^4>S''0R1 I/SyJ- (Ib)
25 J
CH3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä oksoalkyyli tai bent-30 soyyli ja R' 2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oskoalkyyli sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan Ia mukainen 6<*-metyylihydrokortiso-ni-17-asylaatti
II
5 72729
CH2OH
c=o , ---0Rn (la) HO—f \
5 1 I
ÖH
10 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään 21-asemas-sa 2-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarboksyylihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa tai b) yleisen kaavan V mukainen 6at-metyylihydrokortisoni-15 21-asylaatti ch2or'2 c=o ho^^4>k--oh iv)
20 j_I
CH,
25 J
jossa R'2 merkitsee samaa kuin edellä, eetteröidään 11-ase-massa trialkyylisilyyliyhdisteen kanssa tai se esteröidään vahvasti happaman monokarboksyylihapon johdannaisen kanssa, asyloidaan 17-asemassa karboksyylihappokloridi11a tai kar-30 boksyylihappoanhydridillä 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa ja lohkaistaan suojaryhmä 11-asemassa. Menetelmät suoritetaan olosuhteissa, jotka on kuvattu saksalaisissa patenttijulkaisuissa 1618599, 2645104, 2645105, 2340591 ja 1958549 sekä US-patenttijulkaisussa 3 383 394.
35 Lääkeaine-erikoistuotteiden valmistus tapahtuu taval lisella tavalla toimittamalla vaikuttavat aineet yhdessä 72729 6 soveltuvien lisäaineitten kanssa haluttuun käyttömuotoon, kuten: liuoksiksi, nesteiksi, salvoiksi, voiteiksi tai laastareiksi. Näin muotoilluissa lääkkeissä on vaikuttavan aineen väkevyys riippuvainen käyttömuodosta. Nesteissä ja sal-5 voissa käytetään edullisesti vaikuttavan aineen pitoisuutta välillä 0,001 % - 1 %.
Tämän lisäksi uudet yhdisteet soveltuvat mahdollisesti yhdessä tavallisten kantaja-aineitten ja apuaineitten kanssa myös hyvin inhalaatioaineitten valmistamiseen, joita 10 voidaan käyttää hengityste.itten allergisten sairauksien terapiassa kuten bronkiaaliastman tai heinänuhan hoidossa.
Edelleen uudet kortikoidit soveltuvat myös käytettäväksi kapseleiden, tablettien tai helmien muodossa, jotka edullisesti sisältävät 10-200 mg vaikuttavaa ainetta ja käy-15 tetään oraalisesti tai suspensioitten muodossa, jotka sisältävät edullisesti 100-500 mg vaikuttavaa ainetta annosyk-sikköä kohti ja käytetään rektaalisesti. Uusia kortikoideja voidaan myös käyttää suoliston allergisten sairauksien kuten Kolitis ulcerosa'n ja Kolitis granulomatosa'n hoidossa. 20 Verisuonien supistumiskoe
Yhdisteiden farmakologinen tehokkuus on määritetty verisuonien supistumiskokeen avulla. Kokeen suorituksessa käytetään kahta kahdeksan koe-eläimen muodostamaa ryhmää, joka käsittää sekä naaraita että koiraita ja joita eläimiä 25 ei ole kahden viimeisen viikon aikana käsitelty paikallisesti kortikosteroideilla. Kun koe-eläinten selästä on poistettu väli Stratum corneum - Stratum lucidum (20-40 Tesakal- vosuikaletta), näihin kohtiin levitetään 0,1 g:n valmiste- 2 era 4 cm :n alueille, joissa ei ole okkulsiosidosta. Jotta 30 vältettäisiin saman valmisteen aplikointi samoille ihon alueille, levitys suoritetaan kiertojärjestyksessä.
Verisuonien supistuminen arvioidaan visuaalisesti käyttämällä seuraavaa vaikutuksen arviointiasteikkoa: 1 = vaaleus täydellinen, 2 = vähäistä jäännöspunoitusta, 35 3 = keskinkertaista punoitusta, punoitus intensiteetti re päistyn, käsittelemättömän ja vaurioittamattoman ihon kes-
II
72729 7 kivälillä, 4 = punoitusta, joukossa vähäisiä vaaleita kohtia, 5 = ei vaaleita kohtia tai voimistunutta punoitusta. Yksittäiset arviot ilmoitetaan.
Vertailuaineena käytetään Diflucortolon-21-valerianaat-5 tia (= 6$, 9<*-difluori-ll/*-hydroksi-16<*-metyyli-21-valeryyli-oksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia = DFV).
Kussakin tapauksessa ilmoitetaan yksityisissä tutkimussarjoissa ilmoitettujen DFV:n ja analysoidun aineen keskimääräisten vaikutusasteiden ero Δ. Positiiviset Δ-erot 10 osoittavat, että analysoitu aine on arvioitu edullisemmaksi kuin DFV, negatiiviset erot osoittavat, että analysoitu aine on arvioitu epäedullisemmaksi kuin DFV.
Taulukko: verisuonien supistuskoe _yhdiste_pitoisuus_arvo ^ 1 21-asetoksi-ll/*, 17^-dihydroksi- 0,001 -1,6 6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20- 0,00001 -0,3 dioni (US-patentti 3141876) 2 17d-asetoksi-ll/*, 21-dihydroksi- 0,001 -0,9 1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (FI- 0,00001 -1,3 patenttihakemus 1892/74) 20 3 17ct, 21-diasetoksi-ll/*-hydroksi- 0,001 -0,3 6flfc-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20- 0,00001 +0,2 dioni (DE-hakemusjulkaisu 2144405) 4 11/*, 21-dihydroksi-17<*-butyryyli- 0,001 -0,4 oksi-4-pregneeni-3,20-dioni (Kaup- 0,00001 -0,2 patuotteen "Alfason" vaikuttava aine) 25 5 11/*, 21-dihydroksi-6<*-metyyli-17<*- 0,001 +0,3 propionyylioksi-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,1 dioni 6 21-asetoksi-ll/*-hydroksi-6</-metyy- 0,001 -0,1 li-17oi~propionyylioksi-4-pregnee- 0,00001 +1,4 ni-3,20-dioni 1 7 ll/»-hydroksi-6öi-metyyli-17ct, 21-di- 0,001 +0,1 propionyylioksi-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,9 dioni 8 17öt-butyryylioksi-ll/*, 21-dihydrok- 0,001 -0,1 si-6oi-metyyli-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,1 dioni _ 9 21-asetoksi-17¢^-butyryylioksi-ll/,- 0,001 +0,1 hydroksi-6ö<--metyyli-4-pregneeni- 0,00001 +1,6 3,20-dioni 8 72729 _yhdiste_pitoisuus_arvo 10 11/*f 21-dihydroksi-6<*-metyyli-17it- 0,001 +0,1 trimetyyliasetoksi-4-pregneeni- 0,00001 +1,6 3.20- dioni 11 21-asetoksi-ll/*-hydroksi-6<^-metyy- 0,001 -0,4 5 li-17<*-valeryylioksi-4-pregneeni- 0,00001 +0,9 3.20- dioni 12 21-asetoksi-17<k-bentsoyylioksi-l 1 -0,001 -0,2 hydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni- 0,00001 +1,4 3.20- dioni 10 Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat keksinnön mukais ta menetelmää.
Esimerkki 1 a) 100 g 17,21-dihydroksi-6i*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia ja 10 g pyridiinitosylaattia liuotetaan 700 ml:aan 15 dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa sekoittaen ja kirkas liuos laimennetaan 3,5 1:11a tolueenia. Sen jälkeen liuosta lämmitetään glyserolihauteessa ja vesijälkien poistamiseksi poistetaan tislaamalla lämpötilassa 120°C 1,2 1 tolueenia. 240 ml ortoetikkahappotrimetyyliesteriä annetaan 20 hitaasti valua kuumaan reaktioliuokseen sekoittaen, seoksen annetaan reagoida 30 minuutin ajan ja seuraavaksi tislataan 1 tunnin ajan lisää tolueenia ja muut helposti haihtuvat aineet. Seokseen lisätään 120 ml tolueenia, annetaan jäähtyä 60°C:seen ja haihdutetaan 70°C:n haudelämpötilassa tyh-25 jössä kuiviin. Seos laimennetaan 400 ml :11a dimetyyliform-amidia ja liuos kaadetaan sekoittaen 10 l:aan vettä. Tällöin tuote saostuu kellanvalkoisen kiteisen sakan muodossa. Tätä sekoitetaan kahden tunnin ajan, suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 24 tunnin ajan 40°C:ssa tyhjö-30 kuivauskaapissa fosforipentoksidilla. Saadaan 111,6 g 17,21-(1-metoksietylideenidioksi)-6rf-metyyli-4-pregneeni- 3,20-dionia jonka sulamispiste on 85-87°c.
b) 7-14 päivää vanhaa Curvularia lunata (NRRL 2380)-viljelmää sisältävä mallasvierrekoeputki huuhdellaan tyh- 35 jäksi 3 ml:11a fysiologista natriumkloridiliuosta ja tällä 72729 9 ympätään 2 1 erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°C: ssa autoklaavissa steriloitua ravintoliuosta, joka sisältää 2 % glukoosia ja 2 % maissin liotusvettä, ja joka on säädetty pH-arvoon 6,5. Seosta sekoitetaan 60 tunnin 5 ajan kiertosekoittimessa 30°C:ssa, jonka jälkeen esikäymis-astia ympätään 250 ml:lie lähtöviljelmää. 20 1 esikäymisas-tia, joka sisältää 15 1 121°C:ssa ja 100 kPa:n ylipaineessa steriloitua ravintoväliainetta, joka on kokoomukseltaan sama kuin lähtöväliaineessa, ympätään 250 ml:11a lähtöviljel-10 mää. Viljelmään lisätään Silicon SH vaahdonestoaineeksi, idätetään 29°C:seen ja 60 kPa paineeseen ilmaten (15 1/m.in) ja sekoittaen (220 r/min) 24 tunnin ajan. 1,5 litraa esi-käymisastiaviljelmää käytetään pääkäymisastian ymppäämiseen. 20 1 pääkäymisastia, joka on täytetty 13,5 1:11a steriloi-15 tua ravintoliuosta, joka koostuu 3 %:sta maissin liotusvettä ja 0,7 %:sta glukoosia, ja joka on säädetty pH-arvoon 5,5, ympätään 1,5 1:11a esikäymisastian viljelmää. 12 tunnin kasvuvaiheen kuluttua esikäymisolosuhteissa steriilisti suodatettu liuos, joka sisältää 12,18 g 17,21-(1-metoksi-20 etylideenidioksi)-6<rt-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia siirretään 130 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan ja ilmataan edelleen. 4 tuntia substraatin lisäyksen jälkeen viljelmäliemen pH säädetään arvoon 4,5 ja pidetään tässä arvossa + 0,2 automaattisesti 16-%:isen natronlipeän ja 25 20-%:isen rikkihapon avulla fementoinnin loppuun. 51 tunnin kosketusajan kuluttua mikrobiologinen reaktio on tapahtunut. Käymisastian sisältö johdetaan nyt läpivientisentri-fugiin ja viljelmäsuodos sekä lingottu sienihuovasto uutetaan metyyli-isobutyyliketonilla. Uutteet yhdistetään ja 30 väkevöidään seuraavaksi kiertohaihduttimessa 40°C:ssa tyhjössä 1 litraksi, haihdutetaan seuraavaksi täysin kuiviin 2 1 pyörökolvissa kiertohaihduttimessa tyhjössä 40°C:n haudelämpötilassa. Jäljelle jääneeseen öljymäiseen jäännökseen lisätään 400 ml heksaania ja neste kaadetaan pois 35 voimakkaan ravistelun jälkeen. Seuraavaksi jäännökseen lisätään vielä 400 ml heksaania ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 10 72729 huoneen lämpötilassa. Nyttemmin täysin kiteytynyt jäännös suodatetaan imulla, pestään 100 ml:11a heksaania ja kuivataan 4 tunnin ajan 60°C:ssa tyhjökuivauskaapissa. Saadaan 9,9 g l7-asetoksi-110,21-dihydroksi-6‘*-metyyli-4-pregneeni-5 3,20-dionia, joka kiteytettynä asetoni-di-isopropyylieette-ristä uudelleen sulaa 192-194°C:ssa.
Esimerkki 2 a) 15,0 g 11/*, 17,21-trihydroksi-6**-metyyli-4-pregnee-ni-3,20-dionia ja 1,5 g pyridiinitosylaattia liuotetaan 10 120 ml:aan dimetyyliformamidia ja 1050 ml:aan bentseeniä (tolueenia) lämmittäen. 140°C haudelämpötilassa tislataan 450 ml bentseeniä (tolueenia) veden erottimen kautta pois, liuos jäähdytetään nopeasti 80°C:seen ja siihen lisätään 36 ml ortopropicnihappoetyylieseriä. 20 minuutin kuluessa 15 tislataan loppu bentseeni (tolueeni) pois yhdessä helposti haihtuvien liuotinaineosien kanssa. Kun on lisätty 18 ml pyridiiniä, haihdutetaan tyhjössä ja saadaan 17,21-(1-etok-sipropylideenidioksi) -1 l/*-hydroksi-6o(-metyyli-4-pregneeni- 3.20- dionia öljynä.
20 b) Yllä valmistetun raakatuotteen suspensiota 450 ml:ssa metanolia palautusjäähdytetään yhdessä seoksen kanssa, joka sisältää 18 ml 0,1 M natriumasetaatin vesiliuosta ja 162 ml 0,1 N etikkahapon vesiliuosta, 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Seosta haihdutetaan samenemiseen saakka, kaade-25 taan veteen ja uutetaan suurella määrällä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan 650 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-20 % asetonia). Saanto 11,2 g 3 0 11/*, 21-dihydroksi-6$-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 197°C.
Esimerkki 3 a) Analogisesti esimerkin 2 a) kanssa saatetaan 15,0 g 11/^, 17,21-trihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-35 dionia reagoimaan ortovoihappotrimetyyliesterin kanssa ll/1-hydroksi-17,21-( 1-metoksibutylideenidioksi) -6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioniksi.
n 72729 b) Raaka ll/*-hydroksi-17,21-(1-metoksibutylideenidiok-si)-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni käsitellään analogisesti esimerkin 2 b) kanssa puskuriliuoksella, käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saanto 11,4 g 17-butyryylioksi-5 11 /*, 21-dihydroksi-6£-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia . Sula mispiste 176°C.
Esimerkki 4
Suspensioon, joka sisältää 9,3 g kupari (I)-jodidia 186 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 10 0°C:ssa argonilmakehässä 40 ml 5-%:ista metyylilitiumliuos-ta eetterissä. Keltainen liuos jäähdytetään -30°C:seen ja lisätään liuos, joka sisältää 7,4 g li/4,17-dihydroksi-6<x-metyyli-21-valeryylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia 186 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 10 minuu-15 tin ajan -25°C:ssa edelleen ja kaadetaan ammoniumkloridin vesiliuokseen. Seos uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen liuos pestään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan 600 g:11a silika-geeliä metyleenikloridi-asetoni-gradientilla (0-20 % ase-20 töniä). Eristetään 4,6 g li/4,21-dihydroksi-6ot.-metyyli-17-valeryylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 160°C.
Esimerkki 5 7,7 g 11/3, 17-dihydroksi-21-isobutyryylioksi-6^-metyy-li-4-pregneeni-3,20-dioni saatetaan reagoimaan analogises-25 ti esimerkin 4 kanssa litiumdimetyylikupraatin kanssa, sitä käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saadaan 5,8 g li/4,21 — dihydroksi-17-isobutyryylioksi~6o(-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 191°C.
Esimerkki 6 30 Esimerkin 4 olosuhteissa saatetaan 7,3 g 11/^,17-di- hydroksi-6<jt.-metyyli-21-trimetyyliasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan 1,7 g:ksi 11/3,21-dihydroksi-6<^-metyyli-17-trimetyyliasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia, sitä käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Sulamispiste 182-184°C.
12 72729
Esimerkki 7 a) 7,0 g lift, 17,21-trihydroksi-6c«.-metyyli-4-pregneeni- 3,20-dionia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 2 a) kanssa ortobentsoehappotrietyyliesterin kanssa 17,21-(1- 5 etoksibentsylideenidioksi)-ll^-hydroksi-6^-metyyli-4-preg-neeni-3,20-dioniksi.
b) Raaka 17,21-(1-etoksibentsylideenidioksi)—11A— hydroksi-64*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni hydrolysoidaan esimerkin 2 b) olosuhteissa, käsitellään edelleen ja puhdis- 10 tetaan. Saanto 4,6 g 17-bentsoyylioksi-ll/3,21-dihydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 214°C.
Esimerkki 8
Liuokseen, joka sisältää 1,0 g 17-asetoksi-ll/?, 21-dihydroksi-6o(metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia 20 mlrssa py-15 ridiiniä, lisätään 3 ml voihappoanhydridiä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen annetaan reaktioseoksen valua 150 ml:aan jäähdytettyä 8-%:ista rikkihappoa ja sekoitetaan edelleen 5 tunnin ajan, jolloin lähinnä öljymäisenä saostunut tuote kiteytyy läpikotaisin.
20 Suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 6 tunnin ajan 80°C:ssa tyhjökuivauskaapissa. Puhdistamista varten raakatuote kiteytetään asetonidi-isopropyylieetteristä. Saadaan 940 mg 17-asetoksi-21-butyryylioksi-ll/,-hydroksi-6d.-metyyli-4-pregneeni-3 , 20-dionia . Sulamispiste 98-102°C.
25 Esimerkki 9
Liuosta, joka sisältää 1,0 g 11/3,2l-dihydroksi-6^-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia 10 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan 2 tunnin ajan 5 ml:n kanssa propio-nihappoanhydridiä huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 30 seuraavaksi jäävesi-natriumkloridiliuos, sakka suodatetaan ja tavallisen jatkotyöskentelyn jälkeen raakatuote puhdistetaan 65 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-15 % asetonia). Saanto 1,08 g 11β-hydroks i-60t-me tyyli-17-21 -dipropionyyl ioksi-4-pregneen i-35 3,20-dionia. Sulamispiste 210°C.
13 72729
Esimerkki 10
Analogisesti esimerkin 8 kanssa saatetaan 1,0 g 11^,21-dihydroksi-6^-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni- 3,20-dionia reagoimaan 5 ml:n kanssa voihappoanhydridiä.
5 Jäävesi-natriumkloridisaostuksen jälkeen seos uutetaan me-tyleenikloridilla, suoritetaan vesihöyrytislaus ja työskennellään edelleen kuten tavallisesti. Raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä asetoni-heksaanista. Saanto 912 mg 21-butyryy-lioksi-ll/,'-hydroksi-6c<.-metyyli-17-propionyylioksi-4-preg- 10 neeni-3,20-dionia. Sulamispiste 211°C.
Esimerkki 11 a) Liuokseen, joka sisältää 5,0 g 21-asetoksi-ll/% 17-dihydroksi-6:*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia 25 ml: ssa py-ridiiniä, lisätään -15°C:ssa tipoittain, 3 ml trifluori- 15 etikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan -10°C:ssa. Seokseen lisätään jäävesi-natriumkloridiliuos ja sakka suodatetaan pois. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen tyhjössä. Saanto 5,1 g 21-asetoksi-17- 2 0 hydroksi-6.^-metyyli-ll^-trif luoriasetoksi-4-pregneeni-3,2 0- dionia .
b) 3,7 g kohdassa a) saatua raakatuotetta sekoitetaan 45 ml:ssa dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja 5,5 ml:ssa propionihappoanhydridiä 5,9 g:n kanssa 4-dimetyyliamino- 25 pyridiiniä 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen eristetään 3,9 g 21-asetoksi-6<*-roetyyli”17-propionylioksi-lip-trifluoriasetoksi-4-pregnee-ni-3,20-dionia.
c) 2,0 g 21-asetoksi-6ot-metyyli-17-propionyylioksi- 30 ll/*-trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia sekoitetaan 50 ml:ssa metanolia ja 2,5 ml:ssa trietyyliamiinia 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Raakatuote puhdistetaan 300 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-gradienttia käyttäen (0-15 % asetonia) ja eristetään 1,2 g 21-asetoksi-ll/*-hydr- 3 5 oksi-6<*-metyyli-l 7-propionyylioksi-4-pregneeni-3,2 0-dionia .
Sulamispiste 175-178°C.
-------- τ~ 14 72729
Esimerkki 12
Esimerkin 9 olosuhteissa saatetaan 1,0 g 17-butyryyli-oksi-114,21-dihydroksi-6iÄ-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa, käsitellään edel-5 leen ja puhdistetaan. Saanto 1,02 g 21-asetoksi-17-butyryy-lioksi-ll(*-hydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 98-102°C.
Esimerkki 13 1.0 g 17-butyryylioksi-ll(*, 21-dihydroksi-6?.-metyyli-10 4-pregneeni-3,20-dionia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 9 kanssa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saanto 1,1 g 17-butyryyli-oksi-1 l/*-hydroksi-6*-metyy li-21-propionyylioksi-4-pregneeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 175°C.
15 Esimerkki 14 1.0 g 17-butyryylioksi-ll/?, 21-dihydroksi-6.^-metyyli- 4-pregneeni-3,20-dionia saatetaan reagoimaan esimerkin 10 olosuhteissa voihappoanhydridin kanssa ja käsitellään analogisesti edelleen. Raakatuote kiteytetään uudelleen aseto- 20 ni-heksaanista. Eristetään 860 mg 17,21-dibutyryylioksi-1 l/3-hydroksi-6at-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia . Sulamispiste 103°C.
Esimerkki 15
Analogisesti esimerkin 9 kanssa saatetaan 2,2 g 17-2 5 bentsoyylioksi-11/3,21-dihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni- 3.20- dionia reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa ja käsitellään edelleen kuten tavallisesti. Raakatuote puhdistetaan 350 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-8 % asetonia). Eristetään 1,6 g 21- 30 asetoksi-17-bentsoyylioksi-11/?-hydroksi-6Ä-metyyli-4-preg-neeni-3,20-dionia. Sulamispiste 210°C.
Esimerkki 16
Esimerkin 8 olosuhteissa saatetaan 500 mg 17-asetoksi-11/?, 21-dihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia rea-35 goimaan 1,5 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 480 mg:ksi 17,21-diasetoksi-l l/3-hydroksi-6<*-metyy li-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 130-135°C.
is 72729
Esimerkki 17
Esimerkin 8 olosuhteissa saatetaan 500 mg 17-asetoksi-11Λ,21-dihydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan 1,5 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä pyridiinissä 5 490 mgrksi 17-asetoksi-ll/3-hydroksi-6^-metyyli-21-propionyy- lioksi-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 99-103°C.
Claims (6)
15. H 3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R2 on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävää 1-oksoalkyy-20 li, tunnettu siitä, että A) 6<>(rmetyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia 1 CH πn I ? H n \
30. I i CH, jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, 35 sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan II tai III mukainen 6«*4rmetyy- 72729 listeroidijohdannainen CH.OH I 2 C = 0 , CH 10 3 CH 0 I 2 c c = o / \
15 U:;)
20. HJ jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli* fermentoidaan 25 pH-arvossa 4,0-7,0 Curvularia-suvun sieniviljelmän kanssa, tai b) yleisen kaavan IV mukainen 6-^rmetyylihydro-kortisonior tok arboksyylihappoesteri 18 72729 n f; / * n - n / - ^ Π> 5 r H uH3 10 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tai c) yleisen kaavan V mukainen 6<4.-metyylihydro-kortisoni-21-asylaatti 15 ^H2OR,2 C - G 20 0 dH3 jossa R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, 25 muutetaan vastaavaksi 17-asylaatiksi tai B) 6wis-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ib II 72729 CHZ0R,Z (Ib), t "3 10 jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan Ia mukainen 6o£-metyylihydro- 15 kortisoni-17-asylaatti CH OH ' 2 C=0 20 1<:c- · co 1 r 25 ch3 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään 21-asemassa 2-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarbok-syylihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa 30 tai b) yleisen kaavan V mukainen 6^-metyylihydrokor-tisoni-21-asylaatti _______ ·· ι: 72729 CH20R ’ c = c H0" ° H CM 3 10 jossa r'2 merkitsee samaa kuin edellä, eetteröidään 11-asemassa trialkyylisilyyliyhdisteen kanssa tai se esteröidään vahvasti happaman monokarboksyylihapon johdannaisen kanssa, asyloidaan 17-asemassa karboksyy-lihappokloridilla tai karboksyylihappoanhydridillä 15 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa ja lohkaistaan suojaryhmä 11-asemassa. 72729 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara 6c*-metylhydrokortisonderivat med den allmänna for-5 meIn I CH-OR- I 2 2 c=o ~ 0R1 10 'CH.. 15 väri är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer eller bensoyl och R2 är väte eller en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, kännetecknat därav, att A) för f ramställning av 6<*-metylhydrokortisonderivat 20 med den allmänna formeln Ia CH-OH i 2 C=0 Jk- - - OR.. HO -^ \ 1 25 - (Ia)
3. CH3 väri R^ är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, man pä i och för sig känt sätt a) fermenterar ett 6ct-metylsteroidderivat med den allmänna formeln II eller III 72729 ch2oh I J_i (id 10 CH3 ^2° or4 c=o c ^ i5 r^^K^S"0 *3 /xlAs^- (III) 20 ; ch3 väri betecknar detsamma som ovan, är en alkyl med 1-5 kolatomer eller fenyl och R^ är en alkyl med 1-4 kolatomer, med en svampkultur av 25 släktet Curvularia i ett pH-värde av 4,0-7,0, eller b) hydrolyserar en 6<*-metylhydrokortisonortokarboxyl-syrarester med den allmänna formeln IV fH2°\ ^/0R4 c=0 c .
30. JL R0 HO—J 1 ^- (IV) ° I ch3 72729 väri R^ och R4 betecknar detsamma som ovan, eller c) överför ett 6$-metylhydrokortison-21-acylat med formeln V CHo0R'_ | Z Z 5 c=o Jv ~ ' 0H ho η (V) 10 tH3 väri R'2 är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, i motsvarande 15 17-acylat, eller B) för framställning av 6cX-mety lhydrokortisonderivat med den allmänna formeln Ib CH-OR’„ j /. Δ c=o 2 0 ----qtj 0R1 - (Ib) 25 CH3 väri R^ är en oxoalkyl med 2-6 kolatomer eller bensoyl och R'2 är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, man pä i och för 30 sig känt sätt a) förestrar i 21-ställningen ett 6ol-metylhydrokor-tison-17-acylat med den allmänna formeln Ia
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3049400 | 1980-12-23 | ||
| DE3049400 | 1980-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814126L FI814126L (fi) | 1982-06-24 |
| FI72729B FI72729B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72729C true FI72729C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=6120491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814126A FI72729C (fi) | 1980-12-23 | 1981-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912098A (fi) |
| EP (1) | EP0054786B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57167999A (fi) |
| AT (1) | ATE12237T1 (fi) |
| AU (1) | AU548999B2 (fi) |
| BG (2) | BG38337A3 (fi) |
| CA (1) | CA1185234A (fi) |
| CS (5) | CS221883A2 (fi) |
| DD (2) | DD202580A5 (fi) |
| DE (1) | DE3169460D1 (fi) |
| DK (1) | DK159324C (fi) |
| ES (3) | ES8307896A1 (fi) |
| FI (1) | FI72729C (fi) |
| GB (1) | GB2089809B (fi) |
| GR (1) | GR76975B (fi) |
| HU (1) | HU186460B (fi) |
| IE (1) | IE52511B1 (fi) |
| IL (1) | IL64614A (fi) |
| NO (1) | NO156409C (fi) |
| PH (1) | PH17637A (fi) |
| PL (5) | PL238738A1 (fi) |
| PT (1) | PT74183B (fi) |
| RO (1) | RO83669B (fi) |
| SU (2) | SU1245264A3 (fi) |
| YU (5) | YU293181A (fi) |
| ZA (1) | ZA818907B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133081A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3427486A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-01-30 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden |
| CN102401624B (zh) * | 2010-09-10 | 2014-07-16 | 珠海格力电器股份有限公司 | 步进电机行程位置检测装置及检测控制方法 |
| CN102964414A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 17位甾体羧酸酯的合成方法 |
| EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141876A (en) * | 1956-08-02 | 1964-07-21 | Upjohn Co | 3-keto-6-methyl-4-pregnene-3, 20-diones and a method for the production thereof |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-12-04 AT AT81110137T patent/ATE12237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 EP EP81110137A patent/EP0054786B1/de not_active Expired
- 1981-12-04 DE DE8181110137T patent/DE3169460D1/de not_active Expired
- 1981-12-14 YU YU02931/81A patent/YU293181A/xx unknown
- 1981-12-16 AU AU78549/81A patent/AU548999B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 DD DD81235958A patent/DD202580A5/de unknown
- 1981-12-18 DD DD81248374A patent/DD208812A5/de unknown
- 1981-12-21 GR GR66882A patent/GR76975B/el unknown
- 1981-12-21 PL PL23873881A patent/PL238738A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL23436781A patent/PL234367A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238739A patent/PL130894B1/pl unknown
- 1981-12-21 PL PL23874181A patent/PL238741A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238740A patent/PL130895B1/pl unknown
- 1981-12-21 PH PH26662A patent/PH17637A/en unknown
- 1981-12-22 DK DK571981A patent/DK159324C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 PT PT74183A patent/PT74183B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 FI FI814126A patent/FI72729C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 BG BG8256918A patent/BG38337A3/xx unknown
- 1981-12-22 IL IL64614A patent/IL64614A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 NO NO814394A patent/NO156409C/no unknown
- 1981-12-22 BG BG8256920A patent/BG38338A3/xx unknown
- 1981-12-22 CA CA000392875A patent/CA1185234A/en not_active Expired
- 1981-12-23 CS CS832218A patent/CS221883A2/cs unknown
- 1981-12-23 HU HU813942A patent/HU186460B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 IE IE3044/81A patent/IE52511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 CS CS832217A patent/CS221781A2/cs unknown
- 1981-12-23 RO RO106088A patent/RO83669B/ro unknown
- 1981-12-23 CS CS832219A patent/CS221981A2/cs unknown
- 1981-12-23 GB GB8138744A patent/GB2089809B/en not_active Expired
- 1981-12-23 JP JP56207265A patent/JPS57167999A/ja active Granted
- 1981-12-23 CS CS819720A patent/CS231199B2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832220A patent/CS222081A2/cs unknown
- 1981-12-23 ES ES508325A patent/ES8307896A1/es not_active Expired
- 1981-12-23 ZA ZA818907A patent/ZA818907B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-11 ES ES510339A patent/ES510339A0/es active Granted
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521498A patent/ES8401988A1/es not_active Expired
- 1983-05-09 YU YU01020/83A patent/YU102083A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01032/83A patent/YU103283A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01031/83A patent/YU103183A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01033/83A patent/YU103383A/xx unknown
- 1983-12-05 SU SU833673513A patent/SU1245264A3/ru active
- 1983-12-05 SU SU833673658A patent/SU1255053A3/ru active
-
1987
- 1987-09-03 US US07/092,825 patent/US4912098A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72730B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| FI72729C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. | |
| US4296109A (en) | Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| IE56281B1 (en) | Novel 6alpha-methylcorticoins and their manufacture and use | |
| JPH033679B2 (fi) | ||
| EP1534732B1 (en) | 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| JPS6137280B2 (fi) | ||
| JP4016070B2 (ja) | （１１β，１６β）―２１―（アセチルオキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 | |
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| US4330541A (en) | Novel corticoid 17-thioacetals, their preparation and use | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| JPH0121840B2 (fi) | ||
| CA1250571A (en) | 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| JPS6361000B2 (fi) | ||
| NO123831B (fi) | ||
| JPS60994B2 (ja) | プレグナン系化合物の１７α―エステル類の製造法 | |
| JPS5926279B2 (ja) | プレグナン系１７−エステルの製法 | |
| JPH0120880B2 (fi) | ||
| BE571207A (fi) | ||
| JPH0120876B2 (fi) | ||
| HU183154B (en) | Process for preparing 11beta-hydroxy-steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |