FI72729C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72729C FI72729C FI814126A FI814126A FI72729C FI 72729 C FI72729 C FI 72729C FI 814126 A FI814126 A FI 814126A FI 814126 A FI814126 A FI 814126A FI 72729 C FI72729 C FI 72729C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methylhydrocortisone
- oxoalkyl
- carbon atoms
- general formula
- dione
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 trialkylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- AZVSIMOMNHTWRV-XUCMERPOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 AZVSIMOMNHTWRV-XUCMERPOSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N (6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 FQWLSWNUHFREIQ-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VCBWZUGILJLQSB-VYOWUEGRSA-N CCCCC(=O)OCC(=O)[C@]1(CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2C[C@@H](C4=C(C(=O)CC[C@]34C)O)C)C)O Chemical compound CCCCC(=O)OCC(=O)[C@]1(CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2C[C@@H](C4=C(C(=O)CC[C@]34C)O)C)C)O VCBWZUGILJLQSB-VYOWUEGRSA-N 0.000 description 1
- ACSNJSNSSZOIOJ-GCSHOIHQSA-N CCC[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)C(=O)C[C@]34C)C Chemical compound CCC[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)C(=O)C[C@]34C)C ACSNJSNSSZOIOJ-GCSHOIHQSA-N 0.000 description 1
- NDIDSYKTNPTXRJ-CCFDVQMTSA-N C[C@@H]1C[C@@H]2[C@H](CC[C@]3([C@H]2CC[C@@]3(C(=O)CO)O)C)[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H]2[C@H](CC[C@]3([C@H]2CC[C@@]3(C(=O)CO)O)C)[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C NDIDSYKTNPTXRJ-CCFDVQMTSA-N 0.000 description 1
- MQZCJRMAVXIXEU-HWDQVDFUSA-N C[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C[C@@H]([C@@H]2[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C)O)C)(C(=O)COC(=O)C)OC(=O)C Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C[C@@H]([C@@H]2[C@@]4(C1=CC(=O)CC4)C)O)C)(C(=O)COC(=O)C)OC(=O)C MQZCJRMAVXIXEU-HWDQVDFUSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 1
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- ZDVZHWUFPDNZAD-BYJOOZCFSA-N [2-[(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-butanoyloxy-11-hydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] butanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(=O)CCC)(C(=O)COC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O ZDVZHWUFPDNZAD-BYJOOZCFSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150089047 cutA gene Proteins 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000003798 microbiological reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 72729
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6<*r-metyy-lihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten 6rt-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
CHo0Ro I 2 2 c=o io i 0Ri HO--^ j_| 15 ch3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R3 on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävää 1-oksoalkyyli.
20 Yleisen kaavan I mukaisissa 6<x-metyylihydrokortisoni- johdannaisissa 2-6 hiiliatomia sisältävinä 1-oksoalkyyliryh-minä R^ ja R3 voi olla esimerkiksi asetyyliryhmä, propio-nyyliryhmä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä, valeryyli-ryhmä, 3-metyylibutyryyliryhmä, trimetyyliasetyyliryhmä 25 tai heksanoyyliryhmä.
6<*-metyylihydrokortisoni ja näiden yhdisteiden 21-esteri ovat olleet jo kauan tunnetut (I. Am. Chem. Soc., 78 (1956) 6213 f). Näillä yhdisteillä on jo kauan ollut huomattava merkitys välituotteina 6ai-metyyliprednisolonin 30 synteesissä; farmakologisesti vaikuttavana aineena 6<*-metyy-lihydrokortisonia tuskin otettiin huomioon, sillä on suurempi systeeminen vaikutus kuin hydrokortisonilla, mutta pienempi systeeminen vaikutus kuin 6<*-metyyliprednisolonil-la (J. Am. Soc., 78 (1956) 6214).
35 Nyt on havaittu, että yleisen kaavan I mukaiset 6οί- metyylihydrokortisonijohdannaiset yllättävästi ovat paikal- 2 72729 lisesti käytettyinä vaikutukseltaan huomattavasti voimakkaampia kuin vastaavat hydrokortisonijohdannaiset; tämä vaikutus on usein jopa merkittävästi voimakkaampi kuin sellaisten difluorattujen "jalokortikodien" kuin 6^,9^-difluori-5 ll/3-hydroksi-16^-metyyli-21-valeryylioksi-l, 4-pregnadieeni-3,20-dioni (=Nerisona).
Elimistöön käytettynä nämä 6Ä-metyylihydrokortisoni-johdannaiset yllättävästi eivät ole vaikutukseltaan merkittävästi voimakkaampia kuin vastaavat hydrokortisonijohdan-10 naiset.
Uudet yleisen kaavan I mukaiset 6rt-metyylihydrokorti-sonijohdannaiset soveltuvat sen vuoksi yhdistettyinä galee-nisen farmasin tavallisiin kantaja-aineisiin kosketusihotu-lehduksen, mitä erilaisimpien ihottuminen, neurodermitik-15 sen, erytrodermian, palovammojen, pruritis vulvae et ani,
Rosacea, erythematoden cuta cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus ja vastaavien ihotautien paikalliseen käsittelyyn.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mu-20 kaisten 6ft-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että A) 6*-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia
25 CH2OH
C=0 (lal 1 35 ch3 3 72729 jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan II tai III mukainen 6<*-metyyliste-roidijohdannainen 5
CH OH
C=0 (II)
— 0R;L
10 -*
0 CH o 0R
I ^ 4 I I c CH, C=0 / \ 15 R3 (III) I ί 20 CH3 jossa merkitsee sama kuin edellä, R^ on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fermentoidaan pH-25 arvossa 4,0-7,0 Curvularia-suvun sieniviljelmän kanssa, tai b) yleisen kaavan IV mukainen 6ot-metyylihydrokorti-soniortokarboksyylihappoesteri CH2° ^.OR4
C=0 . C
- 1----O R
30 HO 3 (IV)
.-CO
35 1 fcH3 4 72729 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tai c) yleisen kaavan V mukainen öst-metyylihydrokortisoni- 21-asylaatti 5 CH-OR' ! c=o I -*0H (V) ho
XXJ
tH3 15 jossa R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, muutetaan vastaavaksi 17-asylaatiksi tai B) 6 ct-metyy lihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ib CH„OR'0 I Z Δ 20 i»0 HO ^^4>S''0R1 I/SyJ- (Ib)
25 J
CH3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä oksoalkyyli tai bent-30 soyyli ja R' 2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oskoalkyyli sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan Ia mukainen 6<*-metyylihydrokortiso-ni-17-asylaatti
II
5 72729
CH2OH
c=o , ---0Rn (la) HO—f \
5 1 I
ÖH
10 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään 21-asemas-sa 2-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarboksyylihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa tai b) yleisen kaavan V mukainen 6at-metyylihydrokortisoni-15 21-asylaatti ch2or'2 c=o ho^^4>k--oh iv)
20 j_I
CH,
25 J
jossa R'2 merkitsee samaa kuin edellä, eetteröidään 11-ase-massa trialkyylisilyyliyhdisteen kanssa tai se esteröidään vahvasti happaman monokarboksyylihapon johdannaisen kanssa, asyloidaan 17-asemassa karboksyylihappokloridi11a tai kar-30 boksyylihappoanhydridillä 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa ja lohkaistaan suojaryhmä 11-asemassa. Menetelmät suoritetaan olosuhteissa, jotka on kuvattu saksalaisissa patenttijulkaisuissa 1618599, 2645104, 2645105, 2340591 ja 1958549 sekä US-patenttijulkaisussa 3 383 394.
35 Lääkeaine-erikoistuotteiden valmistus tapahtuu taval lisella tavalla toimittamalla vaikuttavat aineet yhdessä 72729 6 soveltuvien lisäaineitten kanssa haluttuun käyttömuotoon, kuten: liuoksiksi, nesteiksi, salvoiksi, voiteiksi tai laastareiksi. Näin muotoilluissa lääkkeissä on vaikuttavan aineen väkevyys riippuvainen käyttömuodosta. Nesteissä ja sal-5 voissa käytetään edullisesti vaikuttavan aineen pitoisuutta välillä 0,001 % - 1 %.
Tämän lisäksi uudet yhdisteet soveltuvat mahdollisesti yhdessä tavallisten kantaja-aineitten ja apuaineitten kanssa myös hyvin inhalaatioaineitten valmistamiseen, joita 10 voidaan käyttää hengityste.itten allergisten sairauksien terapiassa kuten bronkiaaliastman tai heinänuhan hoidossa.
Edelleen uudet kortikoidit soveltuvat myös käytettäväksi kapseleiden, tablettien tai helmien muodossa, jotka edullisesti sisältävät 10-200 mg vaikuttavaa ainetta ja käy-15 tetään oraalisesti tai suspensioitten muodossa, jotka sisältävät edullisesti 100-500 mg vaikuttavaa ainetta annosyk-sikköä kohti ja käytetään rektaalisesti. Uusia kortikoideja voidaan myös käyttää suoliston allergisten sairauksien kuten Kolitis ulcerosa'n ja Kolitis granulomatosa'n hoidossa. 20 Verisuonien supistumiskoe
Yhdisteiden farmakologinen tehokkuus on määritetty verisuonien supistumiskokeen avulla. Kokeen suorituksessa käytetään kahta kahdeksan koe-eläimen muodostamaa ryhmää, joka käsittää sekä naaraita että koiraita ja joita eläimiä 25 ei ole kahden viimeisen viikon aikana käsitelty paikallisesti kortikosteroideilla. Kun koe-eläinten selästä on poistettu väli Stratum corneum - Stratum lucidum (20-40 Tesakal- vosuikaletta), näihin kohtiin levitetään 0,1 g:n valmiste- 2 era 4 cm :n alueille, joissa ei ole okkulsiosidosta. Jotta 30 vältettäisiin saman valmisteen aplikointi samoille ihon alueille, levitys suoritetaan kiertojärjestyksessä.
Verisuonien supistuminen arvioidaan visuaalisesti käyttämällä seuraavaa vaikutuksen arviointiasteikkoa: 1 = vaaleus täydellinen, 2 = vähäistä jäännöspunoitusta, 35 3 = keskinkertaista punoitusta, punoitus intensiteetti re päistyn, käsittelemättömän ja vaurioittamattoman ihon kes-
II
72729 7 kivälillä, 4 = punoitusta, joukossa vähäisiä vaaleita kohtia, 5 = ei vaaleita kohtia tai voimistunutta punoitusta. Yksittäiset arviot ilmoitetaan.
Vertailuaineena käytetään Diflucortolon-21-valerianaat-5 tia (= 6$, 9<*-difluori-ll/*-hydroksi-16<*-metyyli-21-valeryyli-oksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia = DFV).
Kussakin tapauksessa ilmoitetaan yksityisissä tutkimussarjoissa ilmoitettujen DFV:n ja analysoidun aineen keskimääräisten vaikutusasteiden ero Δ. Positiiviset Δ-erot 10 osoittavat, että analysoitu aine on arvioitu edullisemmaksi kuin DFV, negatiiviset erot osoittavat, että analysoitu aine on arvioitu epäedullisemmaksi kuin DFV.
Taulukko: verisuonien supistuskoe _yhdiste_pitoisuus_arvo ^ 1 21-asetoksi-ll/*, 17^-dihydroksi- 0,001 -1,6 6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20- 0,00001 -0,3 dioni (US-patentti 3141876) 2 17d-asetoksi-ll/*, 21-dihydroksi- 0,001 -0,9 1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (FI- 0,00001 -1,3 patenttihakemus 1892/74) 20 3 17ct, 21-diasetoksi-ll/*-hydroksi- 0,001 -0,3 6flfc-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20- 0,00001 +0,2 dioni (DE-hakemusjulkaisu 2144405) 4 11/*, 21-dihydroksi-17<*-butyryyli- 0,001 -0,4 oksi-4-pregneeni-3,20-dioni (Kaup- 0,00001 -0,2 patuotteen "Alfason" vaikuttava aine) 25 5 11/*, 21-dihydroksi-6<*-metyyli-17<*- 0,001 +0,3 propionyylioksi-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,1 dioni 6 21-asetoksi-ll/*-hydroksi-6</-metyy- 0,001 -0,1 li-17oi~propionyylioksi-4-pregnee- 0,00001 +1,4 ni-3,20-dioni 1 7 ll/»-hydroksi-6öi-metyyli-17ct, 21-di- 0,001 +0,1 propionyylioksi-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,9 dioni 8 17öt-butyryylioksi-ll/*, 21-dihydrok- 0,001 -0,1 si-6oi-metyyli-4-pregneeni-3,20- 0,00001 +1,1 dioni _ 9 21-asetoksi-17¢^-butyryylioksi-ll/,- 0,001 +0,1 hydroksi-6ö<--metyyli-4-pregneeni- 0,00001 +1,6 3,20-dioni 8 72729 _yhdiste_pitoisuus_arvo 10 11/*f 21-dihydroksi-6<*-metyyli-17it- 0,001 +0,1 trimetyyliasetoksi-4-pregneeni- 0,00001 +1,6 3.20- dioni 11 21-asetoksi-ll/*-hydroksi-6<^-metyy- 0,001 -0,4 5 li-17<*-valeryylioksi-4-pregneeni- 0,00001 +0,9 3.20- dioni 12 21-asetoksi-17<k-bentsoyylioksi-l 1 -0,001 -0,2 hydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni- 0,00001 +1,4 3.20- dioni 10 Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat keksinnön mukais ta menetelmää.
Esimerkki 1 a) 100 g 17,21-dihydroksi-6i*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia ja 10 g pyridiinitosylaattia liuotetaan 700 ml:aan 15 dimetyyliformamidia huoneen lämpötilassa sekoittaen ja kirkas liuos laimennetaan 3,5 1:11a tolueenia. Sen jälkeen liuosta lämmitetään glyserolihauteessa ja vesijälkien poistamiseksi poistetaan tislaamalla lämpötilassa 120°C 1,2 1 tolueenia. 240 ml ortoetikkahappotrimetyyliesteriä annetaan 20 hitaasti valua kuumaan reaktioliuokseen sekoittaen, seoksen annetaan reagoida 30 minuutin ajan ja seuraavaksi tislataan 1 tunnin ajan lisää tolueenia ja muut helposti haihtuvat aineet. Seokseen lisätään 120 ml tolueenia, annetaan jäähtyä 60°C:seen ja haihdutetaan 70°C:n haudelämpötilassa tyh-25 jössä kuiviin. Seos laimennetaan 400 ml :11a dimetyyliform-amidia ja liuos kaadetaan sekoittaen 10 l:aan vettä. Tällöin tuote saostuu kellanvalkoisen kiteisen sakan muodossa. Tätä sekoitetaan kahden tunnin ajan, suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 24 tunnin ajan 40°C:ssa tyhjö-30 kuivauskaapissa fosforipentoksidilla. Saadaan 111,6 g 17,21-(1-metoksietylideenidioksi)-6rf-metyyli-4-pregneeni- 3,20-dionia jonka sulamispiste on 85-87°c.
b) 7-14 päivää vanhaa Curvularia lunata (NRRL 2380)-viljelmää sisältävä mallasvierrekoeputki huuhdellaan tyh- 35 jäksi 3 ml:11a fysiologista natriumkloridiliuosta ja tällä 72729 9 ympätään 2 1 erlenmeyerkolvi, joka sisältää 500 ml 30 minuutin ajan 120°C: ssa autoklaavissa steriloitua ravintoliuosta, joka sisältää 2 % glukoosia ja 2 % maissin liotusvettä, ja joka on säädetty pH-arvoon 6,5. Seosta sekoitetaan 60 tunnin 5 ajan kiertosekoittimessa 30°C:ssa, jonka jälkeen esikäymis-astia ympätään 250 ml:lie lähtöviljelmää. 20 1 esikäymisas-tia, joka sisältää 15 1 121°C:ssa ja 100 kPa:n ylipaineessa steriloitua ravintoväliainetta, joka on kokoomukseltaan sama kuin lähtöväliaineessa, ympätään 250 ml:11a lähtöviljel-10 mää. Viljelmään lisätään Silicon SH vaahdonestoaineeksi, idätetään 29°C:seen ja 60 kPa paineeseen ilmaten (15 1/m.in) ja sekoittaen (220 r/min) 24 tunnin ajan. 1,5 litraa esi-käymisastiaviljelmää käytetään pääkäymisastian ymppäämiseen. 20 1 pääkäymisastia, joka on täytetty 13,5 1:11a steriloi-15 tua ravintoliuosta, joka koostuu 3 %:sta maissin liotusvettä ja 0,7 %:sta glukoosia, ja joka on säädetty pH-arvoon 5,5, ympätään 1,5 1:11a esikäymisastian viljelmää. 12 tunnin kasvuvaiheen kuluttua esikäymisolosuhteissa steriilisti suodatettu liuos, joka sisältää 12,18 g 17,21-(1-metoksi-20 etylideenidioksi)-6<rt-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia siirretään 130 ml:aan dimetyyliformamidia ja sekoitetaan ja ilmataan edelleen. 4 tuntia substraatin lisäyksen jälkeen viljelmäliemen pH säädetään arvoon 4,5 ja pidetään tässä arvossa + 0,2 automaattisesti 16-%:isen natronlipeän ja 25 20-%:isen rikkihapon avulla fementoinnin loppuun. 51 tunnin kosketusajan kuluttua mikrobiologinen reaktio on tapahtunut. Käymisastian sisältö johdetaan nyt läpivientisentri-fugiin ja viljelmäsuodos sekä lingottu sienihuovasto uutetaan metyyli-isobutyyliketonilla. Uutteet yhdistetään ja 30 väkevöidään seuraavaksi kiertohaihduttimessa 40°C:ssa tyhjössä 1 litraksi, haihdutetaan seuraavaksi täysin kuiviin 2 1 pyörökolvissa kiertohaihduttimessa tyhjössä 40°C:n haudelämpötilassa. Jäljelle jääneeseen öljymäiseen jäännökseen lisätään 400 ml heksaania ja neste kaadetaan pois 35 voimakkaan ravistelun jälkeen. Seuraavaksi jäännökseen lisätään vielä 400 ml heksaania ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 10 72729 huoneen lämpötilassa. Nyttemmin täysin kiteytynyt jäännös suodatetaan imulla, pestään 100 ml:11a heksaania ja kuivataan 4 tunnin ajan 60°C:ssa tyhjökuivauskaapissa. Saadaan 9,9 g l7-asetoksi-110,21-dihydroksi-6‘*-metyyli-4-pregneeni-5 3,20-dionia, joka kiteytettynä asetoni-di-isopropyylieette-ristä uudelleen sulaa 192-194°C:ssa.
Esimerkki 2 a) 15,0 g 11/*, 17,21-trihydroksi-6**-metyyli-4-pregnee-ni-3,20-dionia ja 1,5 g pyridiinitosylaattia liuotetaan 10 120 ml:aan dimetyyliformamidia ja 1050 ml:aan bentseeniä (tolueenia) lämmittäen. 140°C haudelämpötilassa tislataan 450 ml bentseeniä (tolueenia) veden erottimen kautta pois, liuos jäähdytetään nopeasti 80°C:seen ja siihen lisätään 36 ml ortopropicnihappoetyylieseriä. 20 minuutin kuluessa 15 tislataan loppu bentseeni (tolueeni) pois yhdessä helposti haihtuvien liuotinaineosien kanssa. Kun on lisätty 18 ml pyridiiniä, haihdutetaan tyhjössä ja saadaan 17,21-(1-etok-sipropylideenidioksi) -1 l/*-hydroksi-6o(-metyyli-4-pregneeni- 3.20- dionia öljynä.
20 b) Yllä valmistetun raakatuotteen suspensiota 450 ml:ssa metanolia palautusjäähdytetään yhdessä seoksen kanssa, joka sisältää 18 ml 0,1 M natriumasetaatin vesiliuosta ja 162 ml 0,1 N etikkahapon vesiliuosta, 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Seosta haihdutetaan samenemiseen saakka, kaade-25 taan veteen ja uutetaan suurella määrällä etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan 650 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-20 % asetonia). Saanto 11,2 g 3 0 11/*, 21-dihydroksi-6$-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 197°C.
Esimerkki 3 a) Analogisesti esimerkin 2 a) kanssa saatetaan 15,0 g 11/^, 17,21-trihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-35 dionia reagoimaan ortovoihappotrimetyyliesterin kanssa ll/1-hydroksi-17,21-( 1-metoksibutylideenidioksi) -6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioniksi.
n 72729 b) Raaka ll/*-hydroksi-17,21-(1-metoksibutylideenidiok-si)-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni käsitellään analogisesti esimerkin 2 b) kanssa puskuriliuoksella, käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saanto 11,4 g 17-butyryylioksi-5 11 /*, 21-dihydroksi-6£-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia . Sula mispiste 176°C.
Esimerkki 4
Suspensioon, joka sisältää 9,3 g kupari (I)-jodidia 186 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 10 0°C:ssa argonilmakehässä 40 ml 5-%:ista metyylilitiumliuos-ta eetterissä. Keltainen liuos jäähdytetään -30°C:seen ja lisätään liuos, joka sisältää 7,4 g li/4,17-dihydroksi-6<x-metyyli-21-valeryylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia 186 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 10 minuu-15 tin ajan -25°C:ssa edelleen ja kaadetaan ammoniumkloridin vesiliuokseen. Seos uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen liuos pestään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote puhdistetaan 600 g:11a silika-geeliä metyleenikloridi-asetoni-gradientilla (0-20 % ase-20 töniä). Eristetään 4,6 g li/4,21-dihydroksi-6ot.-metyyli-17-valeryylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 160°C.
Esimerkki 5 7,7 g 11/3, 17-dihydroksi-21-isobutyryylioksi-6^-metyy-li-4-pregneeni-3,20-dioni saatetaan reagoimaan analogises-25 ti esimerkin 4 kanssa litiumdimetyylikupraatin kanssa, sitä käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saadaan 5,8 g li/4,21 — dihydroksi-17-isobutyryylioksi~6o(-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 191°C.
Esimerkki 6 30 Esimerkin 4 olosuhteissa saatetaan 7,3 g 11/^,17-di- hydroksi-6<jt.-metyyli-21-trimetyyliasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan 1,7 g:ksi 11/3,21-dihydroksi-6<^-metyyli-17-trimetyyliasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia, sitä käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Sulamispiste 182-184°C.
12 72729
Esimerkki 7 a) 7,0 g lift, 17,21-trihydroksi-6c«.-metyyli-4-pregneeni- 3,20-dionia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 2 a) kanssa ortobentsoehappotrietyyliesterin kanssa 17,21-(1- 5 etoksibentsylideenidioksi)-ll^-hydroksi-6^-metyyli-4-preg-neeni-3,20-dioniksi.
b) Raaka 17,21-(1-etoksibentsylideenidioksi)—11A— hydroksi-64*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni hydrolysoidaan esimerkin 2 b) olosuhteissa, käsitellään edelleen ja puhdis- 10 tetaan. Saanto 4,6 g 17-bentsoyylioksi-ll/3,21-dihydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 214°C.
Esimerkki 8
Liuokseen, joka sisältää 1,0 g 17-asetoksi-ll/?, 21-dihydroksi-6o(metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia 20 mlrssa py-15 ridiiniä, lisätään 3 ml voihappoanhydridiä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen annetaan reaktioseoksen valua 150 ml:aan jäähdytettyä 8-%:ista rikkihappoa ja sekoitetaan edelleen 5 tunnin ajan, jolloin lähinnä öljymäisenä saostunut tuote kiteytyy läpikotaisin.
20 Suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 6 tunnin ajan 80°C:ssa tyhjökuivauskaapissa. Puhdistamista varten raakatuote kiteytetään asetonidi-isopropyylieetteristä. Saadaan 940 mg 17-asetoksi-21-butyryylioksi-ll/,-hydroksi-6d.-metyyli-4-pregneeni-3 , 20-dionia . Sulamispiste 98-102°C.
25 Esimerkki 9
Liuosta, joka sisältää 1,0 g 11/3,2l-dihydroksi-6^-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni-3,20-dionia 10 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan 2 tunnin ajan 5 ml:n kanssa propio-nihappoanhydridiä huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 30 seuraavaksi jäävesi-natriumkloridiliuos, sakka suodatetaan ja tavallisen jatkotyöskentelyn jälkeen raakatuote puhdistetaan 65 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-15 % asetonia). Saanto 1,08 g 11β-hydroks i-60t-me tyyli-17-21 -dipropionyyl ioksi-4-pregneen i-35 3,20-dionia. Sulamispiste 210°C.
13 72729
Esimerkki 10
Analogisesti esimerkin 8 kanssa saatetaan 1,0 g 11^,21-dihydroksi-6^-metyyli-17-propionyylioksi-4-pregneeni- 3,20-dionia reagoimaan 5 ml:n kanssa voihappoanhydridiä.
5 Jäävesi-natriumkloridisaostuksen jälkeen seos uutetaan me-tyleenikloridilla, suoritetaan vesihöyrytislaus ja työskennellään edelleen kuten tavallisesti. Raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä asetoni-heksaanista. Saanto 912 mg 21-butyryy-lioksi-ll/,'-hydroksi-6c<.-metyyli-17-propionyylioksi-4-preg- 10 neeni-3,20-dionia. Sulamispiste 211°C.
Esimerkki 11 a) Liuokseen, joka sisältää 5,0 g 21-asetoksi-ll/% 17-dihydroksi-6:*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia 25 ml: ssa py-ridiiniä, lisätään -15°C:ssa tipoittain, 3 ml trifluori- 15 etikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan 10 minuutin ajan -10°C:ssa. Seokseen lisätään jäävesi-natriumkloridiliuos ja sakka suodatetaan pois. Jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen tyhjössä. Saanto 5,1 g 21-asetoksi-17- 2 0 hydroksi-6.^-metyyli-ll^-trif luoriasetoksi-4-pregneeni-3,2 0- dionia .
b) 3,7 g kohdassa a) saatua raakatuotetta sekoitetaan 45 ml:ssa dietyleeniglykolidimetyylieetteriä ja 5,5 ml:ssa propionihappoanhydridiä 5,9 g:n kanssa 4-dimetyyliamino- 25 pyridiiniä 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen eristetään 3,9 g 21-asetoksi-6<*-roetyyli”17-propionylioksi-lip-trifluoriasetoksi-4-pregnee-ni-3,20-dionia.
c) 2,0 g 21-asetoksi-6ot-metyyli-17-propionyylioksi- 30 ll/*-trifluoriasetoksi-4-pregneeni-3,20-dionia sekoitetaan 50 ml:ssa metanolia ja 2,5 ml:ssa trietyyliamiinia 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Raakatuote puhdistetaan 300 g:11a silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-gradienttia käyttäen (0-15 % asetonia) ja eristetään 1,2 g 21-asetoksi-ll/*-hydr- 3 5 oksi-6<*-metyyli-l 7-propionyylioksi-4-pregneeni-3,2 0-dionia .
Sulamispiste 175-178°C.
-------- τ~ 14 72729
Esimerkki 12
Esimerkin 9 olosuhteissa saatetaan 1,0 g 17-butyryyli-oksi-114,21-dihydroksi-6iÄ-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa, käsitellään edel-5 leen ja puhdistetaan. Saanto 1,02 g 21-asetoksi-17-butyryy-lioksi-ll(*-hydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 98-102°C.
Esimerkki 13 1.0 g 17-butyryylioksi-ll(*, 21-dihydroksi-6?.-metyyli-10 4-pregneeni-3,20-dionia saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 9 kanssa propionihappoanhydridin kanssa, käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Saanto 1,1 g 17-butyryyli-oksi-1 l/*-hydroksi-6*-metyy li-21-propionyylioksi-4-pregneeni- 3.20- dionia. Sulamispiste 175°C.
15 Esimerkki 14 1.0 g 17-butyryylioksi-ll/?, 21-dihydroksi-6.^-metyyli- 4-pregneeni-3,20-dionia saatetaan reagoimaan esimerkin 10 olosuhteissa voihappoanhydridin kanssa ja käsitellään analogisesti edelleen. Raakatuote kiteytetään uudelleen aseto- 20 ni-heksaanista. Eristetään 860 mg 17,21-dibutyryylioksi-1 l/3-hydroksi-6at-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia . Sulamispiste 103°C.
Esimerkki 15
Analogisesti esimerkin 9 kanssa saatetaan 2,2 g 17-2 5 bentsoyylioksi-11/3,21-dihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni- 3.20- dionia reagoimaan etikkahappoanhydridin kanssa ja käsitellään edelleen kuten tavallisesti. Raakatuote puhdistetaan 350 g:11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-asetoni-gradienttia (0-8 % asetonia). Eristetään 1,6 g 21- 30 asetoksi-17-bentsoyylioksi-11/?-hydroksi-6Ä-metyyli-4-preg-neeni-3,20-dionia. Sulamispiste 210°C.
Esimerkki 16
Esimerkin 8 olosuhteissa saatetaan 500 mg 17-asetoksi-11/?, 21-dihydroksi-6<*-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia rea-35 goimaan 1,5 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 480 mg:ksi 17,21-diasetoksi-l l/3-hydroksi-6<*-metyy li-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 130-135°C.
is 72729
Esimerkki 17
Esimerkin 8 olosuhteissa saatetaan 500 mg 17-asetoksi-11Λ,21-dihydroksi-6^-metyyli-4-pregneeni-3,20-dionia reagoimaan 1,5 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä pyridiinissä 5 490 mgrksi 17-asetoksi-ll/3-hydroksi-6^-metyyli-21-propionyy- lioksi-4-pregneeni-3,20-dionia. Sulamispiste 99-103°C.
Claims (6)
15. H 3 jossa on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R2 on vety tai 2-6 hiiliatomia sisältävää 1-oksoalkyy-20 li, tunnettu siitä, että A) 6<>(rmetyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ia 1 CH πn I ? H n \
30. I i CH, jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, 35 sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan II tai III mukainen 6«*4rmetyy- 72729 listeroidijohdannainen CH.OH I 2 C = 0 , CH 10 3 CH 0 I 2 c c = o / \
15 U:;)
20. HJ jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli ja R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli* fermentoidaan 25 pH-arvossa 4,0-7,0 Curvularia-suvun sieniviljelmän kanssa, tai b) yleisen kaavan IV mukainen 6-^rmetyylihydro-kortisonior tok arboksyylihappoesteri 18 72729 n f; / * n - n / - ^ Π> 5 r H uH3 10 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, tai c) yleisen kaavan V mukainen 6<4.-metyylihydro-kortisoni-21-asylaatti 15 ^H2OR,2 C - G 20 0 dH3 jossa R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli, 25 muutetaan vastaavaksi 17-asylaatiksi tai B) 6wis-metyylihydrokortisonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava Ib II 72729 CHZ0R,Z (Ib), t "3 10 jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä oksoalkyyli tai bentsoyyli ja R'2 on 2-6 hiiliatomia sisältävä 1-oksoalkyyli sinänsä tunnetulla tavalla a) yleisen kaavan Ia mukainen 6o£-metyylihydro- 15 kortisoni-17-asylaatti CH OH ' 2 C=0 20 1<:c- · co 1 r 25 ch3 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, esteröidään 21-asemassa 2-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarbok-syylihapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa 30 tai b) yleisen kaavan V mukainen 6^-metyylihydrokor-tisoni-21-asylaatti _______ ·· ι: 72729 CH20R ’ c = c H0" ° H CM 3 10 jossa r'2 merkitsee samaa kuin edellä, eetteröidään 11-asemassa trialkyylisilyyliyhdisteen kanssa tai se esteröidään vahvasti happaman monokarboksyylihapon johdannaisen kanssa, asyloidaan 17-asemassa karboksyy-lihappokloridilla tai karboksyylihappoanhydridillä 15 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa ja lohkaistaan suojaryhmä 11-asemassa. 72729 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara 6c*-metylhydrokortisonderivat med den allmänna for-5 meIn I CH-OR- I 2 2 c=o ~ 0R1 10 'CH.. 15 väri är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer eller bensoyl och R2 är väte eller en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, kännetecknat därav, att A) för f ramställning av 6<*-metylhydrokortisonderivat 20 med den allmänna formeln Ia CH-OH i 2 C=0 Jk- - - OR.. HO -^ \ 1 25 - (Ia)
3. CH3 väri R^ är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, man pä i och för sig känt sätt a) fermenterar ett 6ct-metylsteroidderivat med den allmänna formeln II eller III 72729 ch2oh I J_i (id 10 CH3 ^2° or4 c=o c ^ i5 r^^K^S"0 *3 /xlAs^- (III) 20 ; ch3 väri betecknar detsamma som ovan, är en alkyl med 1-5 kolatomer eller fenyl och R^ är en alkyl med 1-4 kolatomer, med en svampkultur av 25 släktet Curvularia i ett pH-värde av 4,0-7,0, eller b) hydrolyserar en 6<*-metylhydrokortisonortokarboxyl-syrarester med den allmänna formeln IV fH2°\ ^/0R4 c=0 c .
30. JL R0 HO—J 1 ^- (IV) ° I ch3 72729 väri R^ och R4 betecknar detsamma som ovan, eller c) överför ett 6$-metylhydrokortison-21-acylat med formeln V CHo0R'_ | Z Z 5 c=o Jv ~ ' 0H ho η (V) 10 tH3 väri R'2 är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, i motsvarande 15 17-acylat, eller B) för framställning av 6cX-mety lhydrokortisonderivat med den allmänna formeln Ib CH-OR’„ j /. Δ c=o 2 0 ----qtj 0R1 - (Ib) 25 CH3 väri R^ är en oxoalkyl med 2-6 kolatomer eller bensoyl och R'2 är en 1-oxoalkyl med 2-6 kolatomer, man pä i och för 30 sig känt sätt a) förestrar i 21-ställningen ett 6ol-metylhydrokor-tison-17-acylat med den allmänna formeln Ia
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3049400 | 1980-12-23 | ||
| DE3049400 | 1980-12-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814126L FI814126L (fi) | 1982-06-24 |
| FI72729B FI72729B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72729C true FI72729C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=6120491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814126A FI72729C (fi) | 1980-12-23 | 1981-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912098A (fi) |
| EP (1) | EP0054786B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57167999A (fi) |
| AT (1) | ATE12237T1 (fi) |
| AU (1) | AU548999B2 (fi) |
| BG (2) | BG38337A3 (fi) |
| CA (1) | CA1185234A (fi) |
| CS (5) | CS221981A2 (fi) |
| DD (2) | DD208812A5 (fi) |
| DE (1) | DE3169460D1 (fi) |
| DK (1) | DK159324C (fi) |
| ES (3) | ES508325A0 (fi) |
| FI (1) | FI72729C (fi) |
| GB (1) | GB2089809B (fi) |
| GR (1) | GR76975B (fi) |
| HU (1) | HU186460B (fi) |
| IE (1) | IE52511B1 (fi) |
| IL (1) | IL64614A (fi) |
| NO (1) | NO156409C (fi) |
| PH (1) | PH17637A (fi) |
| PL (5) | PL130894B1 (fi) |
| PT (1) | PT74183B (fi) |
| RO (1) | RO83669B (fi) |
| SU (2) | SU1255053A3 (fi) |
| YU (5) | YU293181A (fi) |
| ZA (1) | ZA818907B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3133081A1 (de) * | 1981-08-18 | 1983-03-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3427486A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-01-30 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 6(alpha)-methylsteroiden |
| CN102401624B (zh) * | 2010-09-10 | 2014-07-16 | 珠海格力电器股份有限公司 | 步进电机行程位置检测装置及检测控制方法 |
| CN102964414A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-03-13 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 17位甾体羧酸酯的合成方法 |
| EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141876A (en) * | 1956-08-02 | 1964-07-21 | Upjohn Co | 3-keto-6-methyl-4-pregnene-3, 20-diones and a method for the production thereof |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| DE2848423A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-05-29 | Merck Patent Gmbh | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-12-04 AT AT81110137T patent/ATE12237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-04 EP EP81110137A patent/EP0054786B1/de not_active Expired
- 1981-12-04 DE DE8181110137T patent/DE3169460D1/de not_active Expired
- 1981-12-14 YU YU02931/81A patent/YU293181A/xx unknown
- 1981-12-16 AU AU78549/81A patent/AU548999B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 DD DD81248374A patent/DD208812A5/de unknown
- 1981-12-18 DD DD81235958A patent/DD202580A5/de unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238739A patent/PL130894B1/pl unknown
- 1981-12-21 PL PL1981238740A patent/PL130895B1/pl unknown
- 1981-12-21 PL PL23873881A patent/PL238738A1/xx unknown
- 1981-12-21 PH PH26662A patent/PH17637A/en unknown
- 1981-12-21 GR GR66882A patent/GR76975B/el unknown
- 1981-12-21 PL PL23874181A patent/PL238741A1/xx unknown
- 1981-12-21 PL PL23436781A patent/PL234367A1/xx unknown
- 1981-12-22 NO NO814394A patent/NO156409C/no unknown
- 1981-12-22 BG BG056918A patent/BG38337A3/xx unknown
- 1981-12-22 PT PT74183A patent/PT74183B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 BG BG056920A patent/BG38338A3/xx unknown
- 1981-12-22 IL IL64614A patent/IL64614A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 DK DK571981A patent/DK159324C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 FI FI814126A patent/FI72729C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 CA CA000392875A patent/CA1185234A/en not_active Expired
- 1981-12-23 CS CS832219A patent/CS221981A2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832220A patent/CS222081A2/cs unknown
- 1981-12-23 RO RO106088A patent/RO83669B/ro unknown
- 1981-12-23 CS CS819720A patent/CS231198B2/cs unknown
- 1981-12-23 CS CS832218A patent/CS221883A2/cs unknown
- 1981-12-23 IE IE3044/81A patent/IE52511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 GB GB8138744A patent/GB2089809B/en not_active Expired
- 1981-12-23 JP JP56207265A patent/JPS57167999A/ja active Granted
- 1981-12-23 CS CS832217A patent/CS221781A2/cs unknown
- 1981-12-23 ES ES508325A patent/ES508325A0/es active Granted
- 1981-12-23 HU HU813942A patent/HU186460B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-23 ZA ZA818907A patent/ZA818907B/xx unknown
-
1982
- 1982-03-11 ES ES510339A patent/ES510339A0/es active Granted
-
1983
- 1983-04-15 ES ES521498A patent/ES8401988A1/es not_active Expired
- 1983-05-09 YU YU01020/83A patent/YU102083A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01032/83A patent/YU103283A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01031/83A patent/YU103183A/xx unknown
- 1983-05-10 YU YU01033/83A patent/YU103383A/xx unknown
- 1983-12-05 SU SU833673658A patent/SU1255053A3/ru active
- 1983-12-05 SU SU833673513A patent/SU1245264A3/ru active
-
1987
- 1987-09-03 US US07/092,825 patent/US4912098A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000761B1 (ko) | 스테로이드의 방향성 헤테로사이클릭 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| FI72730B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| FI72729C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6 -metylhydrokortisonderivat. | |
| US4296109A (en) | Corticoid 21-sulfopropionates and the salts thereof, a process for the production thereof and pharmaceutical preparations thereof | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| IE56281B1 (en) | Novel 6alpha-methylcorticoins and their manufacture and use | |
| JPH033679B2 (fi) | ||
| EP1534732B1 (en) | 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| US4619922A (en) | 6α, 16α-dimethyl corticoids | |
| CN100358914C (zh) | (11β,16β)－21－(乙酰氧基)－11－羟基－2’－甲基－5’H－孕甾－1,4－二烯并[17,16－d]唑－3,20－二酮 | |
| JPS6137280B2 (fi) | ||
| NO154583B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. | |
| US4330541A (en) | Novel corticoid 17-thioacetals, their preparation and use | |
| CA1144538A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use | |
| CA1250571A (en) | 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| JPS6361000B2 (fi) | ||
| NO123831B (fi) | ||
| JPS60994B2 (ja) | プレグナン系化合物の１７α―エステル類の製造法 | |
| JPH0120880B2 (fi) | ||
| JPS5926279B2 (ja) | プレグナン系１７−エステルの製法 | |
| BE571207A (fi) | ||
| JPH0120876B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |