FI72730B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72730B FI72730B FI822871A FI822871A FI72730B FI 72730 B FI72730 B FI 72730B FI 822871 A FI822871 A FI 822871A FI 822871 A FI822871 A FI 822871A FI 72730 B FI72730 B FI 72730B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- pregnadiene
- hydroxy
- acetoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/06—Hydroxylating
- C12P33/08—Hydroxylating at 11 position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
72730
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6oC-metyylipredni-solonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 6 oC-metvyliprednisolo- 5 nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava (I)
O
CH„0-C--CH-
I ^ J
C=0 * CH3 15 jossa merkitsee 1-oksoalkyylitähdettä, jossa on 3-6 hiili-atomia tai bentsoyylitähdettä.
Yleiskaavan I mukaisten uusien 6ct-metyylipredni-solonijohdannaisten 3-6 hiiliatomia sisältävänä 1-okso-20 alkyyliryhmänä voi olla esimerkiksi propionyyliryh-mä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä, valeryyliryhmä, 3-metyylibutyryyliryhmä, trimetyyliasetyyliryhmä tai heksanoyyliryhmä.
Kaavan I mukaisia 6ot-metyylipregnisolonijohdan-25 naisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) 6oc-metyyliprednisoloni-16-asylaatin, jolla on yleiskaava (II) CH OH 30 (II), %
Cli^ 35 2 72730 jossa on edellä määritelty, 21-asema esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla etikkahapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, tai 5 b) 6ot-metyyliprednisoloni-21-asylaatin, jolla on
yleiskaava (III) O
ch2o-c-ch3 C=0 10 | <m>, 15 L3 11-asema eetteröidään trialkyylisilyyliyhdisteellä tai esteröidään vahvasti happamella monokarboksyylihapolla, sen jälkeen 17-asema asyloidaan karboksyylihappokloridilla tai karboksyylihappoanhydridillä 4-dimetyyliaminopyridii-20 nin läsnäollessa ja 11-asemassa oleva suojaryhmä lohkaistaan pois.
Keksinnön mukainen menetelmä uusien G'X-metyylipred-nisolonijohdannaisten valmistamiseksi voidaan toteuttaa olosuhteissa, joita on selostettu saksalaisissa patentti-25 hakemuksissa no. 26 45 104, 26 45 105 ja 23 40 591 ja 1958 549 sekä US-patentissa n:o 3 383 394.
On todettu, että kaavan I mukaisilla uusilla 6·%-metyyliprednisolonin johdannaisilla on yllättäen usein paikallisesti aplikoituna merkittävästi voimakkaampi vai-30 kutus kuin aikaisemmin tunnetuilla 6rt.-metyyliprednisolo-nin johdannaisilla, tämän vaikutuksen ollessa usein jopa merkittävästi voimakkaampi kuin difluorattujen "jalokor-tikoidien", kuten esim. 6>-, 9oC-dif luori-ll/?-hydroksi-16oC-metyyli-21-valeryylioksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dionin 35 (=Nerisona) vaikutus.
Systeemisestä aplikoituina nämä 6oc-metyylipredni-solonin johdannaiset ovat yllättäen usein tehottomampia I! 3 72730 kuin vastaavat aikaisemmin tunnetut 6oi-metyylipredniso-ionin johdannaiset.
Terapeuttiset kokeet
Yleiskaavan I mukaisilla uusilla kortikoideilla on 5 erittäin hyvä tulehduksia ehkäisevä vaikutus ja niiden halutun paikallisen vaikutuksen tehokkuuden ja ei-toivotun systeemisen sivuvaikutuksen välinen jakauma on erittäin edullinen.
Paikallisen vaikutuksen tehokkuus voidaan määritit) tää verisuonien supistumiskokeen avulla seuraavalla tavalla .
Kokeen suorituksessa käytetään kahta kahdeksan, kumpaakin sukupuolta olevan, koe-eläimen muodostamaa ryhmää, joita ei ole kahden viimeisen viikon aikana käsitel-15 ty paikallisesti kortikosteroideilla. Kun koe-eläinten selästä on poistettu väli Stratum corneum - Stratum lucidum (20-40 Tesakalvosuikaletta), näihin kohtiin le- 2 vitetään 0,1 g:n valmiste-erä 4 cm :n alueille, joissa ei ole okkulsiosidosta. Jotta vältettäisiin saman valmis-20 teen aplikointi samoille ihon alueille, levitys suoritetaan kiertojärjestyksessä.
Kokeen suorittaja arvioi verisuonien supistumisen visuaalisesti käyttämällä seuraavaa vaikutuksen arviointiasteikkoa: 1 = vaaleus täydellinen, 2 = vähäistä jään-25 nöspunoitusta, 3 = keskikertaista punoista, punoitusin-tensiteetti repäistyn, käsittelemättömän ja vaurioitta-mattoman ihon keskivälillä, 4 - punoitusta, joukossa vähäisiä vaaleita kohtia, 5 = ei vaaleita kohtia tai voimistunutta punoitusta.
30 Yksittäiset arviot ilmoitetaan.
Kussakin koesarjassa käytetään vertailuaineena 6ot, %L-difluori-ll/3-hydroksi-16oC-metyyli-21-valeryyli- oksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia = DFV.
Kussakin tapauksessa ilmoitetaan yksityisissä tut-35 kimussarjoissa ilmoitettujen DFV:n ja kokeiluaineen kes kimääräisten vaikutusasteiden ero Δ . Positiiviset Δ-erot osoittavat, että kokeiluaine on arvioitu edullisem- 4 72730 maksi kuin DFV, negatiiviset erot osoittavat, että kokeiluaine on arvioitu epäedullisemmaksi kuin DFV.
Yhdisteiden systeeminen tehokkuus voidaan määrittää apuaineturvotuskokeen avulla seuraavasti: 5 SPF-rottiin, joiden painot ovat 130-150 g, ruisku tetaan tulehduspesäkkeiden aiheuttamiseksi 0,1 ml, 0,5 %:sta Mycobacterium butyricum-suspensiota (saatavana amerikkalaiselta Difko-yhtiöltä) oikeaan takakäpälään. Ennen ruiskuttamista mitataan rottien käpälien tilavuu-10 det. Kun ruiskuttamisesta on kulunut 24 tuntia, käpälien tilavuudet mitataan uudelleen turvotuksen määrän määrittämiseksi. Tämän jälkeen rotille annetaan suun kautta tai ihonalaisesti erilaisin määrin kokeiltavaa ainetta - liuotettuna seokseen, jossa on 29 % bentsyyli-15 bentsoaattia ja 71 % risiiniöljyä. Seuraavien 24 tun nin kuluttua mitataan uudelleen käpälien tilavuudet.
Kontrollieläimiä käsitellään samalla tavalla sillä erotuksella, että niihin ruiskutetaan kokeiltavaa ainetta sisältämätöntä bentsyylibentsoaatti-risiini-20 öljy-seosta.
Saaduista käpälien tilavuuksista määritetään tavalliseen tapaan kokeiltavan aineen määrä, joka tarvitaan koetta varten aiheutetun käpälien turpoaman tilavuuden pienentämiseksi 50 S.
25 Edellä kuvatuissa kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä: 5 72730 I 17 r"^-, 21-diasetoksi-ll//3-hydroksi-6 >L-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni (tunnettu DE-hakemusjulkaisusta 2144405) II 11/J> -hydroksi-6 ^-metyyli-17 t 21-dipropionyylioksi- 5 1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (tunnettu JP-patentti- hakemuksesta 79-164373), III 21-asetoksi-ll/> -hydroksi-17 h- -propionyylioksi-6 -metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (keksinnön mukainen) 10 IV 21-asetoksi-17<>--butyryylioksi-11/>-hydroksi-6 ^ -metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (keksinnön mukainen) V 21-asetoksi-llβ -hydroksi-6 .<^-metyyli-17 h-trimetyy-liasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (keksinnön 15 mukainen)
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yhdiste Verisuonien supistumiskoe Apuaineturvotuskoe j n:o pitoisuus Δ -arvo | EDr. s.c. ! __j________d0_ 20 ! I 0,001 -0,3 n. 7 0,00001 +0,2 j II 0,001 -0,2 n. 8,5 0,00001 +1,0 25 III 0,001 +0,3 n. 14 j 0,00001 +2,2 ; : IV 0,001 +0,2 n. 6 V 0,001 +0,2 n. 18 0,00001 +1,8 30
Kuten edellä esitetyistä tuloksista ilmenee, ovat patenttivaatimuksessa määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet merkittävästi tehokkaampia kuin rakenteeltaan läheiset ennestään tunnetut yhdisteet.
6 72730
Yleiskaavan I mukaiset uudet 6o£-metyyliprednisolo-nijohdannaiset soveltuvat sen vuoksi yhdistelmän galeeni-sessa lääkkeenvalmistuksessa tavallisesti käytettävien kantajien kanssa kosketusihottuman, mitä erilaisimpien 5 rohtumien, hermostollisten ihohäiriöiden, ihon punatautien, palovammojen, häpy- ja peräaukkokutinan, kasvojen punanäppyIäisyyden, ihon punoittavan ihottuman hilsetys-taudin, punajäkälä- ja säären punajäkälätaudin ja näiden kaltaisten ihosairauksien paikalliseen hoitoon.
10 Erikoislääkevalmisteiden valmistus tapahtuu ta valliseen tapaan muuttamalla vaikutusaineet sopivien lisäaineiden kanssa haluttuun aplikointimuotooon, kuten esimerkiksi: liuoksiksi, pesunesteiksi, salvoiksi, voiteiksi tai laastareiksi. Vaikutusaineen konsentraatio 15 näin muotoilluissa lääkeaineissa riippuu aplikointimuo-dosta. Pesunesteissä ja salvoissa käytettävä vaikutus-ainekonsentraatio on ensisijaisesti 0,001-1 %.
Lisäksi uudet yhdisteet soveltuvat mahdollisesti tavallisten kantaja-aineiden ja apuaineiden yhdistelmi-20 nä hyvin myös sisään hengitettävien aineiden valmistukseen, joita voidaan käyttää hengitysteiden allergisten sairauksien, kuten esimerkiksi keuhkoastman tai nenäka-tarrin hoitoon.
Uudet kortikoidit soveltuvat edelleen käytettävik-25 si kapselien, tablettien, tai lääkenappien muodossa, jotka sisältävät ensisijaisesti 10-200 mg vaikutusainetta ja joita voidaan antaa suun kautta, tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät ensisijaisesti 100-500 mg vaikutusainetta annosteyksikköä kohden ja joita voidaan an-30 taa peräaukkoon. Ne soveltuvat myös suolistoseudun allergisten sairauksien kuten paksusuolihaavauman ja paksusuo-litulehdus-granulomatoosin hoitoon.
Seuraavien suoritusesimerkkien tarkoituksena on selventää keksinnön mukaista menetelmää.
35 Esimerkki 1 a) 10,0 g 11/^, 17,21-trihydroksi-6ct-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia ja 1,0 g pyridinumtosylaatia
II
7 72730 liuotetaan 80 ml:aan dimetyyliformamidia ja 700 mlraan bentseeniä. Haudelärapötilan ollessa 140°C vedeneroittajän kautta tislataan pois 300 ml benteeniä, liuos jäähdytetään lyhyen ajan kuluessa 80°C:seen ja lisätään 24 ml ortopropio-5 nihappotrietyyliesteriä. Loput bentseenistä tislataan helposti haihtuvien liuotinkomponenttien kanssa pois 20 minuutin kuluessa. 12 ml:n pyridiinierän lisäämisen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja saadaan 17,21-(1-etok-si-propylideenidioksi) -ll^-hydroksi-6/50-metyyli-l,4-pregna-10 dieeni-3,20-dionia öljynä.
b) Suspensiota, jossa edellä mainittu raakatuote on 300 mlrssa metanolia, kiehutetaan paluujäähdyttämän alla seoksen kanssa, jossa on 12 ml 0,1-mol. natrium-asetaatin vesiliuosta ja 108 ml 0,1-norm. etikkahapon 15 vesiliuosta, 2,5 tuntia 100°C:ssa. Konsentroidaan samentumiseen asti, lisätään veteen ja uutetaan suurella määrällä etikkaesteriä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakatuote puhdistetaan 600 grammalla silika-20 geeliä metyleenikloridiasetoni-gradientein (0-12 % asetonia) . Saanto 8,9 g llf>, 21-dihydroksi-6;>(,-metyyli-17-pro-pionyylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 214°C.
c) 1,0 grammaa ll^,21-dihydroksi-6ot-metyyli-17-25 propionyylioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 10 ml:ssa pyridiiniä 5 ml:na kanssa etikkahappoanhydridiä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuos lisätään jäävesi-natriumkloridiliuokseen, sakka suodatetaan erilleen, ja puhdistetaan kiteyttämällä asetoni/heksaani-30 seoksesta. Saadaan eristetyksi 790 mg 21-asetoksi-ll/^-hyd-roksi-6f)l-metyyli-17-propionyylioksi-l, 4-pregnadieeni- 3,20-dionia. Sulamispiste 138°C.
Esimerkki 2 a) 10,0 g 6^-metyyliprednisolonia annetaan reagoi-35 da esimerkin la mukaisesti 24 ml:n kanssa ortobentseohap-potrietyyliesteriä 17,21-(1-etoksibentsylideenidioksi)-llyrt-hydroksi-6ot.-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dioniksi.
8 72730 b) Raaka 17,21-(l-etoksi-bentsylideenidioksi)-ll/?-hydroksi-6^-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni hydrolysoidaan, jatkokäsitellään ja puhdistetaan esimerkin Ib mukaisissa olosuhteissa. Saanto 7,5 g 17-bentsoyylioksi- 5 11 f', 21-dihydroksi-6»i.-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia .
Sulamispiste 230 C.
c) 1,9 g 17-bentsoyylioksi-ll^,21-dihydroksi-6gC,-metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida etikkahappoanhydridin kanssa ja jatkokäsitellään esimer- 10 kin le mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan 200 grammalla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-gradientein (0,12 % asetonia). Saadaan eristetyksi 1,8 g 21-asetoksi-17-bent-soyylioksi-ll/^-hydroksi-Ooe-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 258°C.
15 Esimerkki 3 0,9 grammaa 17-butyryylioksi-ll/?,21-dihydroksi-6*.-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida etikkahappoanhydridin kanssa ja jatkokäsitellään esimerkin le mukaiseksi. Raakatuote puhdistetaan 40 grammal- 20 la silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-gradientein (0,12 % asetonia). Saanto 680 mg 21-asetoksi-17-butyryy-lioksi-ll/*-hydroksi-6ci-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 158°C.
Esimerkki 4 25 a) Suspensioon, jossa on 36,5 g kupari (I)jodidia 730 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään tiputtamalla 0°C:ssa argonin suojaamana 200 ml 5 %:ista metyy-lilitiumin eetteriliuosta. Keltainen liuos jäähdytetään -3 0°C:seen ja lisätään liuos, jossa on 29,0 g 11/?, 17-di- 3 0 hydroksi-21-isovaleryylioksi-6ot--metyyli-l, 4-pregnadieeni- 3,20-dionia 730 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan edelleen 10 minuuttia -25°C:ssa ja seos lisätään ammoniumkloridin vesiliuokseen. Metyleenikloridilla uuttamisen jälkeen orgaaninen liuos pestään, kuivataan natrium- 35 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Raakatuote puhdistetaan 750 grammalla silikageeliä metyleenikloridi-asetoni-gradientein (0-20 % asetonia). Saanto 18,2 g 11/3, 72730 9 21-dihydroksi-17-isovaleryylioksi-6'>--metyyli-l, 4-pregna-dieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 164°C.
b) 1,5 g llj3,21-dihydroksi-17-isovaleryylioksi-6ct-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoi- 5 da 15 ml:ssa pyridiiniä 7,5 ml:n kanssa etikkahappoan-hydridiä, jatkokäsitellään ja puhdistetaan esimerkin le mukaisesti. Saadaan eristetyksi 980 mg 21-asetoksi-ll^-hydroksi-17-isovaleryylioksi-6oi-metyyli-l, 4-pregnadieeni- 3,20-dionia. Sulamispiste 172°C.
10 Esimerkki 5 a) 3,6 g ll^>,17-dihydroksi-6'>,-metyyli-21-trimetyy-liasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan toisiin-tua 780 mgrksi ll^t, 21-dihydroksi-6c*_-metyyli-17-trimetyy-liasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jatkokäsitellään 15 edelleen ja puhdistetaan esimerkin 4 mukaisissa olosuhteissa .
b) 700 mg ll^>,21-dihydroksi-6o(.-metyyli-17-trimetyy-liasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia annetaan reagoida etikkahappoanhydridin kanssa ja jatkokäsitellään edel- 20 leen esimerkissä le selostetulla tavalla. Saanto 610 mg 21-asetoksi-ll/,-hydroksi-6oL-metyyli-17-trimetyyliasetok-si-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia. Sulamispiste 201°C.
Esimerkki 6 a) Liuokseen, jossa on 5,0 g 21-asetoksi-l 1/M7- 25 dihydroksi-6o(,-metyyli-l, 4-pregnadieeni-3,20-dionia 25 ml:ssa pyridiiniä, lisätään -15°C:ssa tiputtamalla 3 ml trifluo-rietikkahappoanhydridiä ja sekoitetaan 10 minuuttia -10°C:ssa. Seos lisätään jäävesi-natriumkloridiliuokseen ja sakka suodatetaan erilleen. Jäännös liuotetaan metylee- 30 nikloridiin, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen kuiviin vakuumissa. Saanto 5,4 g 21-asetoksi-17-hydroksi-6oiL-metyyli-ll^-trifluori-asetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
b) 4,0 grammaa kohdassa a) saatua raakatuotetta 35 sekoitetaan 50 ml:ssa dietyleeniglykolidimetyylieetteriä : ja 6,0 ml:ssa propionihappoanhydridiä 6,5 gramman kanssa 10 72730 4-dimetyyliaminopyridiiniä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan eristetyksi 4,5 g 21-asetoksi-65C-metyyli-17-propionyylioksi-ll^-tri-fluoriasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia.
5 c) 3,5 g 21-asetoksi-6oC-metyyli-17-propionyyli- oksi-ll^-trifluoriasetoksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia sekoitetaan 80 ml:ssa metanolia ja 4,2 ml:ssa trietyyli-amiinia 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Raakatuote puhdistetaan 600 grammalla silikageeliä metyleenikloridiaseto-10 ni-gradientein (0-15 % asetonia) ja saadaan eristetyksi 2,3 g 2l-asetoksi-ll,tf-hydroksi-6o(-metyyli-17-propionyy-lioksi-1,4-pregnadieeni-3,20-dionia, sulamispiste 138°C.
Esimerkki 7 Lähtöaineena käytettävän 6n(,-metyyliprednisolonijoh-15 dannaisen valmistus. 7-14 päivän ikäinen olutvierre-viis-toputkilo, jossa on Curvularia lunata NRRL 2380:tä, huuhdellaan 3 ml :11a fysiologista keittosuolaliuosta ja istutetaan 2 litran Erlenmeyer-pulloon, joka sisältää 500 ml 30 minuuttia 120°C:ssa autoklaavissa steriloitua elatus-20 liuosta, jossa on 2 % glukoosia ja 2 % maissiliotetta ja jonka pH on säädetty arvoon 6,5. 60 tunnin ravistelun jälkeen rotaatiotäristimessä (165 kierr./min) 30°C:ssa 250 ml tätä viljelmäkulttuuria käytetään esifermentaat-torin istuttamiseen.
25 20 litran esifermentaattoriin, johon on pantu 15 litraa 121°C:ssa ja 1,1 ilmakehän ylipaineessa steriloitua elatusainetta, jonka koostumus on sama kuin viljel-mäaineen, istutetaan 250 ml viljelmäkulttuuria. Sen jälkeen kun on lisätty vaahtoamisestoaineeksi tuotetta 30 Silicon SH idätetään sitten 29°C:ssa ja 0,7 ilmakehän ylipaineessa ilmastaen (15 1/min.) ja sekoitetaan (220 kierr./min.) 24 tuntia. 1,5 litraa tätä esifermentaat-tori-kulttuuria käytetään pääfermentaattorin istuttamiseen .
35 20 litran pääfermentaattoriin, johon on pantu 13,4 litraa steriloitua elatusainetta, jossa on 3 % maissiliotetta ja 0,7 % glukoosia, ja jonka pH on säädet- il 72730 ty arvoon 5,5, istutetaan 1,5 litraa esifermentaattori-kulttuuria. 12-tuntisen kasvufaasin jälkeen esifermen-taattorin olosuhteissa lisätään steriloitu liuos, jossa on 12,18 g 17,21- (1-metoksi-etylideenidioksi)-6ot-metyy-5 li-4-pregneeni-3,20-dionia 130 mltssa dimetyyliformami-dia, ja sekoitetaan ja ilmastetaan edelleen. 4 tunnin kuluttua substraatin lisäämisestä kulttuuriliemen pH säädetään arvoon 4,5 ja pidetään tässä pH-arvossa (+ pH 0,2) liuoksilla 16 %:inen NaOH/20-prosenttinen 10 H2S°4 automaa‘tt^-sest;‘· säädelleen hydroksyloitumisen päät tymiseen saakka (kontaktiaika 51 tuntia).
Hydrolvsortumisen tapahduttua loppuun puolet viljelmän tilavuudesta (6,5 1) siirretään toiseen, steriloituun fermentaattoriin ja kumpikin kultuuri yhdis-15 tetään samantilavuisen (6,5 1) määrän kanssa tällä välin viljeltyä, 24 tuntia idätettyä Arthrobacter simplex-Kultur ATCC 6946:tta. Tämä jälkeen pH säädetään arvoon 5,5 ja pidetään automaattisen ohjauksen avulla, kuten ensimmäisessä fermentointivaiheessakin, tässä arvossa 20 muutoksen päättymiseen asti. Dehydrautuminen on tapahtunut täydellisesti kontaktiajan Arthrobacter-kulttuu-rin kanssa oltua 22 tuntia.
Jatkokäsittelyä varten fermentaattorin sisältö suodatetaan ja kulttuurisuodos, samoin kuin erilleen 25 suodatettu huovastokin, uutetaan erikseen metyyli-iso-butyyliketonilla. Uutteet yhdistetään ja konsentroidaan ensin kierrätyshaihduttimessa noin 40°:ssa vakuumissa yhdeksi litraksi, ja sen jälkeen haihdutetaan täysin kuiviin 2 litran pyöreäpohjäisessä pullossa rotaatio-30 höyrystintä käyttäen vakuumissa 40°C:n haudelämpötilas-sa. Jäljelle jääneeseen öljymäiseen jäännökseen lisätään 400 ml heksaania, ravistellaan lyhyen ajan ja pesuhek-saani, joka sisältää silikoniöljyn ja lipoidit, dekan-toidaan pois. Tämän jälkeen jäännökseen lisätään vielä 35 kerran 400 ml heksaania ja sekoitetaan 2 tuntia labora-: torio-magneettiseokoittajalla. Nyt täysin kiteytynyt 12 72730 jäännös suodatetaan erilleen, pestään 100 ml:lla heksaa-nia ja kuivataan 4 tuntia 60°C:ssa vakuumikuivauskaa-pissa. Saadaan kiteistä 17-asetoksi-ll/\21-dihydroksi-6oL-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20-dionia, jonka sulamis-5 piste on 198-20l°C, saannon ollessa 78 % teoreettisesta.
Claims (2)
15 R^ är en 1-oxoalkylrest med 3-6 kolatomer eller en benso-ylrest, kännetecknat därav, att a) ett 6nt-metylprednisolon-17-acylat med den allmänna formeln (II) 20 CH OH I Z c=o HO * “ *OR ] (II), e väri CH3
30 R^ är ovan definierad, förestras pä i och för sig känt sätt i 21-ställning med ättiksyra eller ett reaktioskapa-belt derivat därav, eller b) 11-ställningen av 6o0r-metylprednisolon-21-acylatet med den allmänna formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3133081 | 1981-08-18 | ||
| DE19813133081 DE3133081A1 (de) | 1981-08-18 | 1981-08-18 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822871A0 FI822871A0 (fi) | 1982-08-18 |
| FI822871L FI822871L (fi) | 1983-02-19 |
| FI72730B true FI72730B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72730C FI72730C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=6139787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822871A FI72730C (fi) | 1981-08-18 | 1982-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4587236A (fi) |
| EP (1) | EP0072547B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5874698A (fi) |
| AT (1) | ATE18768T1 (fi) |
| AU (1) | AU560160B2 (fi) |
| CA (1) | CA1251783A (fi) |
| CS (2) | CS988082A2 (fi) |
| DD (1) | DD211566A5 (fi) |
| DE (2) | DE3133081A1 (fi) |
| DK (1) | DK160505C (fi) |
| ES (1) | ES8305380A1 (fi) |
| FI (1) | FI72730C (fi) |
| GB (1) | GB2105339A (fi) |
| GR (1) | GR78361B (fi) |
| HU (1) | HU186965B (fi) |
| IE (1) | IE53753B1 (fi) |
| IL (1) | IL66511A (fi) |
| LU (1) | LU88289I2 (fi) |
| MX (1) | MX9203687A (fi) |
| NO (1) | NO156203C (fi) |
| NZ (1) | NZ201544A (fi) |
| PT (1) | PT75294B (fi) |
| ZA (1) | ZA826017B (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58103399A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７−エステル化合物 |
| JPS59193900A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-11-02 | Ota Seiyaku Kk | 新規６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル誘導体 |
| JPS597200A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７α−エステル化合物 |
| JPS58208299A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Ota Seiyaku Kk | ６α−メチルプレドニゾロン１７，２１−ジエステル化合物 |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| DE3344834A1 (de) * | 1983-12-08 | 1985-06-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue hydrocortison-und prednisolon-derivate |
| AR045536A1 (es) * | 2003-08-29 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv |
| EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP1948167A1 (en) * | 2005-10-19 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| CA2664247A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
| CN100439388C (zh) * | 2006-10-11 | 2008-12-03 | 汪家振 | 甲基泼尼松龙醋丙酸酯的合成方法 |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| MX2009009793A (es) * | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| CN102659886A (zh) * | 2010-04-20 | 2012-09-12 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙新晶型与制备方法 |
| WO2011130877A1 (zh) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | 天津金耀集团有限公司 | 醋丙甲泼尼龙一水合物晶型及其制备方法 |
| GR1009641B (el) | 2018-06-18 | 2019-11-12 | Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. | Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη |
| CN111748010B (zh) * | 2019-03-29 | 2023-12-08 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种醋丙甲泼尼龙无水晶型及其组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2897218A (en) * | 1956-11-23 | 1959-07-28 | Upjohn Co | 6-methyl-1-dehydro analogues of cortisone, hydrocortisone and 21-esters thereof |
| US2867632A (en) * | 1956-11-23 | 1959-01-06 | Upjohn Co | 6-methyl steroid compounds |
| US3053832A (en) * | 1957-04-29 | 1962-09-11 | Schering Corp | Alkylated cortical steroids |
| US3176032A (en) * | 1958-04-18 | 1965-03-30 | Syntex Corp | 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| NL6612191A (fi) * | 1965-08-30 | 1967-03-01 | ||
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| DE2144405A1 (de) * | 1971-09-04 | 1973-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe |
| JPS6040439B2 (ja) * | 1978-03-29 | 1985-09-11 | 大正製薬株式会社 | ヒドロコルチゾン誘導体 |
| JPS5686119A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | Steroid anti-inflammatory |
| EP0054786B1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-03-20 | Schering Aktiengesellschaft | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
-
1981
- 1981-08-18 DE DE19813133081 patent/DE3133081A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-21 PT PT75294A patent/PT75294B/pt unknown
- 1982-08-10 IL IL66511A patent/IL66511A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 NZ NZ201544A patent/NZ201544A/en unknown
- 1982-08-13 DE DE8282107368T patent/DE3270118D1/de not_active Expired
- 1982-08-13 AT AT82107368T patent/ATE18768T1/de active
- 1982-08-13 EP EP82107368A patent/EP0072547B1/de not_active Expired
- 1982-08-16 DD DD82242551A patent/DD211566A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-16 AU AU87177/82A patent/AU560160B2/en not_active Expired
- 1982-08-17 GR GR69050A patent/GR78361B/el unknown
- 1982-08-17 NO NO822799A patent/NO156203C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-08-17 HU HU822640A patent/HU186965B/hu unknown
- 1982-08-17 CA CA000409576A patent/CA1251783A/en not_active Expired
- 1982-08-18 ZA ZA826017A patent/ZA826017B/xx unknown
- 1982-08-18 GB GB08223809A patent/GB2105339A/en not_active Withdrawn
- 1982-08-18 DK DK369482A patent/DK160505C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 FI FI822871A patent/FI72730C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CS CS829880A patent/CS988082A2/cs unknown
- 1982-08-18 ES ES515081A patent/ES8305380A1/es not_active Expired
- 1982-08-18 JP JP57142212A patent/JPS5874698A/ja active Granted
- 1982-08-18 IE IE1988/82A patent/IE53753B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-18 CS CS826061A patent/CS244115B2/cs unknown
-
1983
- 1983-10-27 US US06/546,143 patent/US4587236A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203687A patent/MX9203687A/es unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88289C patent/LU88289I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72730B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. | |
| US4472393A (en) | 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-17α-ol 17-aromatic heterocycle carboxylates | |
| NZ563888A (en) | Compounds isolated from black cohosh root that are useful for treating neurodegenerative disorders by inhibiting amyloid-beta peptide production | |
| US4588530A (en) | Anti-inflammatory prednisolone steroids | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| IE56281B1 (en) | Novel 6alpha-methylcorticoins and their manufacture and use | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4331663A (en) | 4α,5α-Epoxy-3,20-dioxopregnane-2α,16α-dicarbonitrile and intermediates and process for preparation, method of use and compositions thereof | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| JPS645880B2 (fi) | ||
| IE46010B1 (en) | New corticoids | |
| CA1250571A (en) | 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| JP2623285B2 (ja) | ２（３―ハイドロキシ―１，３，５（１０）―エストリエン―１７―イル）プロピオン酸の製造法 | |
| FI65263B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som progestativa och/eller ovulationshindrande medel anvaendbara 4,9-pregnadien-3,20-dionderivat | |
| CA1172590A (en) | Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use | |
| DE2753839A1 (de) | Neue kortikoide | |
| CA1123337A (en) | Anti-mitotic pharmaceutical compositions | |
| JPS60994B2 (ja) | プレグナン系化合物の１７α―エステル類の製造法 | |
| CS202593B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L50 Extension date: 20051107 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |