FI65263B - Foerfarande foer framstaellning av nya som progestativa och/eller ovulationshindrande medel anvaendbara 4,9-pregnadien-3,20-dionderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya som progestativa och/eller ovulationshindrande medel anvaendbara 4,9-pregnadien-3,20-dionderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65263B FI65263B FI782895A FI782895A FI65263B FI 65263 B FI65263 B FI 65263B FI 782895 A FI782895 A FI 782895A FI 782895 A FI782895 A FI 782895A FI 65263 B FI65263 B FI 65263B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- ethyl
- acid
- iodine
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
It.r.i KUULUTUSjULKAISU s r o 7
Wa [b] (11>utlAggningsskrift 6 526 3 c (45) rate.til ...; ;nndly 10 G4 1934
Patent meddelat ^ (51) Kv.ik.3/itK.a.3 C 07 J 5/001 7/00 SUOMI—FINLAND pi) ^ω«Μ»-ι%ι·«ιΐΛΝηι 782895 (22) H»k*ml*pilvl—AntSknlngadag 22.09-78 (23) Alkupilvt—GHtlfhetsdif 22.09.78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offwitllf 27.03.79
Patentti- ja rekisterihallitut ,,,. ________ . ,, ,, , _ ' (44) NihtMksIptnon js kmiLJulkaisun pvm. —
Patent- och regitterstyrelten ' Ansakin utlagd och utl.ikrlften public·™) 30.12.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus— Begird prlorltet 26.09· 77
Hollanti-Holland(NL) 7710162 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Max Salomon de Winter, Oss, Hollanti-Holland(NL) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä uusien, progestatiivisinä ja/tai ovulaatiota estävinä aineina käytettävien Är»^-pregnadieeni-3,20-dionijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, som pro-gestativa och/eller ovulationshindrande medel användbara Δ1**9--pregnadien-3,20-dionderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien pregnaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on progestatiivinen ja/tai ovulaation estävä vaikutus.
Keksinnön mukaiset yhdisteet muistuttavat rakenteeltaan 19-nor-pregnaaneja, jotka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 631 077 (Zeelen et ai.), ja joilla on progestatiivinen, ovulaation estävä vaikutus.
49
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien /3 ' -pregnadieeni- 3,20-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 9¾¾ 65263 2 χχί0"" ' jossa kaavassa R^ on F, OH tai 0R2, ja R2 on 1-18 hiiliatomia sisältävä orgaaninen asyyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava 10-karboksi- -3-ketoni, jonka kaava on ch2ri c=o C2H5 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan jodin tai bromin tai jodia tai bromia vapauttavan aineen kanssa sopivan heterosyklisen tertiäärisen amiinin läsnäollessa, minkä jälkeen 21-hydroksiryhmä tarvittaessa esteröidään tai muutetaan 21-fluori-ryhmäksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja pregnadieenijohdannaisia voidaan käyttää raskauden ehkäisyyn. Ehkäisymenetelmä perustuu siihen, että nautitaan suun kautta yksikköannoksen muodossa farmaseuttista valmistetta, joka sisältää (I) noin 0,05-2,5 mg, mieluimmin 0,1-2 mg vaikuttavaa ainetta päivää kohti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (II) mukainen 10-karboksi- Z\^-3-ketoni saatetaan reagoimaan jodin tai bromin, mieluummin jodin kanssa sopivan heterosyklisen, aromaattisen tertiäärisen amiinin (amiinien) läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan yleensä kohotetussa lämpötilassa (lämpötila-alueella noin 35-180°C), jolloin 10-karboksyyliryhmä poistuu ja 9(10)-asemaan muodostuu kak-soissidos.
65263 3
Esimerkkejä sopivista heterosyklisistä, aromaattisista ter-tiäärisistä amiineista ovat pyridiini, oC -kollidiini, -kollidiini, r -kollidiini, 2,4-lutidiini, 2,6-lutidiini, 3,4-lutidiini, kino-liini, isokinoliini, cC -pikoliini,β -pikoliini, N^-pikoliini.
Mieluiten käytetään amiinina pyridiiniä.
Tertiäärisen amiinin määrän on oltava riittävän suuri (so. riittävän tehokas) liuottamaan täydellisesti lähtöaineena käytetty . 4 steroidi, ja tarvittava määrä riippuu valitusta 10-karboksi- Δ - 3-ketonista ja tertiäärisestä amiinista.
Haluttaessa voi läsnä olla muita tehottomia orgaanisia lai-mennusaineita tai liuottimia, kuten esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, metyleenidikloridia, hiilitetrakloridia, klooribentsee-niä tai muita vastaavia.
Käytettävä jodi- tai bromimäärä on noin 1 mooliekvivalentti yhtä kaavan (II) mukaisen steroidin mooliekvivalenttia kohti, ja yleensä valitaan määrä, joka on suuruudeltaan noin 1,0-1,1 mooliekvivalenttia yhtä steroidin (II) mooliekvivalenttia kohti. Molekyyli-muodossa olevan jodin tai bromin asemesta voidaan käyttää myös jodia tai bromia vapauttavia aineita, kuten esim. N-jodi-asetamidia, N-jodi-sukkin-imidiä, trimetyyliammonium-jodidi-perjodidia, pyri-diini-perjodidi-hydro-jodidia tai vastaavia bromiyhdisteitä.
Esimerkkejä sopivista lähtöaineista (II) ovat; 10/3-karboksi-16 «(-etyyli-21-hydroksi-Δ4pregneeni-3,20-dioni, 10 p-karboksi-16 ol-etyyli-21-asyylioksi- Δ -pregneeni-3,20-dioni, 10/3-karboksi-16 o(-etyyli-21-fluori- Δ4-pregneeni-3,20-dioni.
Lähtöaineet (II) voidaan valmistaa vastaavista 3^-hydroksi-5o^-bromi-6^ , 19-epoksiyhdisteistä, joita muodostuu välituotteina valmistettaessa tunnetuilla menetelmillä 19-nor-pregnaani-yhdiste pregnaaniyhdisteestä, kuten on esitetty esim. US-patentti- ! julkaisun 3 631 077, esimerkissä VI. Tällaiset 3/Ö -hydroksi-5o£-bro-mi-6^ , 19-epoksi-pregnaanijohdannaiset hapetetaan ensin esim. kromihapolla vastaaviksi 3-okso- . 19-epoksideiksi. Epoksidi- rengas aukaistaan sitten pelkistäen, esim. käsittelemällä sinkki/ etikkahapolla isopropanolissa, minkä jälkeen suoritetaan käsittely laimealla rikkihapolla, jolloin saadaan 3-okso- Δ4-19-hydroksi-pregnaanijohdannaisia.
65263
Viimeksi mainitut yhdisteet hapetetaan lopuksi esim. kromi-hapolla asetonissa halutuiksi 3-okso- A4-i0/<3 -karboksiyhdisteiksi.
Sen jälkeen kun 10^-karboksi-steroidi on reagoinut jodin, bromin tai jodia tai bromia vapauttavan aineen kanssa, voidaan 4 9 näin saadun Δ ' -pregnadieenijohdannaisen 21-substituenttia keksinnön mukaan haluttaessa muuttaa, tai tällainen substituentti voidaan myös lisätä yhdisteeseen. 21-OH-ryhmä, 21-esteriryhmä tai 21-fluoriryhmä (21-F) voidaan lisätä eri tavoilla, ja läsnäoleva 21-OH-ryhmä voidaan muuttaa 21-F-ryhmäksi. Katso esimerkiksi US-patenttijulkaisu 3 631 077.
21-hydroksiryhmä voidaan esteröidä antamalla sen reagoida orgaanisen karboksyylihapon tai tällaisen reaktiokykyisen johdannaisen kuten happokloridin tai happoanhydridin kanssa.
Orgaaninen asyyliryhmä (1-18 C), joka haluttaessa voi olla asemassa 21, voidaan saada sopivista orgaanisista hapoista, esim. etikkahaposta, propionihaposta, voihaposta, valeriaanahaposta, enantyylihaposta, kapriinihaposta, undekaanihaposta, lauriinihapos-ta, palmitiinihaposta, undekeenihaposta, öljyhaposta, trimetyyli-etikkahaposta, syklopentyyli-karboksyylihaposta, sykloheksyylietik-kahaposta, fenyylipropionihaposta, bentsoehaposta, syklo-oktyyli-etikkahaposta, fenoksi-etikkahaposta ja adamantaani-karboksyyli-haposta. Orgaaninen asyyliryhmä on mieluimmin substituoimaton.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden progestatii- vista vaikutusta tutkittiin Clauberg-Mcphail-menetelmällä. Vertai- luyhdisteinä käytettiin US-patenttijulkaisusta 3 631 077 tunnettuja yhdisteitä. Kokeissa ilmeni, että esimerkin 1 yhdisteellä (21-F) /v 4 oli 32-kertainen aktiviteetti verrattuna vastaavaan -19-nor-yh-disteeseen. Esimerkin 2 yhdisteellä (21-OH) oli 64-kertainen aktiviteetti verrattuna vastaavaan Δ -19-nor-yhdisteeseen.
Pitkitetty progestatiivinen aktiviteetti kokeiltiin rotilla antamalla yksi injektio ihonalaisesti ja tarkkailemalla kiiman estymistä. Tässä kokeessa esimerkin 3 yhdiste (21-dodekanoaatti) oli aktiivisuudeltaan 4-kertainen verrattuna vastaavaan tunnettuun Λ 4 *-19-nor-yhdisteeseen.
Ovulaation ehkäisykokeissa esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet olivat aktiivisuudeltaan 120-kertaisia vastaaviin /\ 4-19-nor-yhdistei-siin verrattuina.
65263
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden pro-gestatiivinen ja ovulaation ehkäisevä vaikutus on siten verrattuna rakenteellisesti läheisten yhdisteiden vaikutukseen ylivoimaisesti parempi.
Uusia yhdisteitä voidaan, yleensä sen jälkeen kun ne on sekoitettu sopiviin täyteaineisiin ja haluttaessa muihin aktiivisiin aineisiin, antaa ruonsulatuskanavan ulkopuolisesti tai suolistoon, etenkin suun kautta, liuoksina, suspensioina, emulsioina tai kiinteinä farmaseuttisina valmisteina, kuten tabletteina, pillereinä, kapseleina, pastilleina, peräpuikkoina ja vastaavina alan asiantuntijoiden tuntemina valmisteina.
Aktiivisen aineen määrä päivittäiseen käyttöön tarkoitetussa annosyksikössä (so. lääkkeenä tehokas määrä) on noin 0,05-2,5 mg, mieluimmin noin 0,1-2,0 mg. Suositellaan käyttöä suun kautta yk-sikköannoksen muodossa ja mieluimmin yhtä annosyksikköä päivää kohti. Mainittuihin yhdisteisiin kuuluvat 21-esterit soveltuvat myös pitkävaikutteisiksi ehkäisyvalmisteiksi, jotka annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (varastoannos 5-50 mg).
Lähtöaineiden valmistusesimerkkejä a) 58,3 ml 4N kromihappoa lisättiin kolmenkymmenen minuutin aikana sekoittaen 40°C:ssa liuokseen, jossa oli 15,5 g 3yö-hydrok-si- 5o£~bromi-6^ , 19-oksido-16 oi, -etyyli-pregnan-20-onia 180 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitettiin vielä 4 1/2 tunnin ajan 40°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (noin 25°C:een) ja lisättiin 77,5 ml vettä. Orgaaninen kerros poistettiin ja vesi-kerrosta uutettiin kaksi kertaa kloroformilla. Yhdistettyihin klo-roformikerroksiin lisättiin 4,65 g NaHCO^/ 1,55 g Na2SO^ ja 6,2 ml pyridiiniä, minkä jälkeen suolat poistettiin suodattamalla pumpun avulla ja jäljelle jäänyt kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin (tolueeni/etyyliasetaatti, 6:4) ja näin saatu tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteri/heksaanista, jolloin saatiin 9,2 g 6 /3 , 19-oksido-16 oC -etyyli- 2\^-pregneeni , 3,20-dionia, sulamispiste 123-126 C,/_oC/D = -44,3° (metyleeniklori-dissa).
Vastaavalla tavalla muutettiin 3^4-hydroksi-Sc^-bromi-ö^ , 19-oksido-16oC-etyyli-21-fluori-pregnan-20-oni (saatu 3 -hydroksi-5oC, 21-dibromi-6 /3, 19-oksido-16oC-etyyli-pregnan-20-onista hopea-fluoridin vaikutuksesta asetonitriilissä) ja 3β , 21-dihydroksi-5 CC -bromi-6^ , 19-oksido-16oC -etyyli-pregnan-20-oni 6^, 19-oksido- 65263 16o£-etyyli-21-fluori- /\4-pregneeni-3,20-dioniksi ja 6^, 19-oksi-do-16od-etyyli-21-hydroksi- .A^-pregneeni-3,20-dioniksi.
b) 10 g sinkki jauhetta ja 5 g , 19-oksido-16-0^-etyyli- /. 4 ' /\ -pregneeni-3,20-dionia suspendoitiin seokseeen, jossa oli 40 ml isopropanolia ja 10 ml vettä. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä ja 42 ml etikkahappoa lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana, minkä jälkeen seosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan. Sinkki poistettiin Hyflo ®(Johns Manville Co., Denver Col.)-piimään läpi tapahtuvan tyhjösuodatuksen avulla; suodatuspu-ristuskakku pestiin lämpimällä isopropanoli/vedellä 5:1 (paino-osia). Kun oli jäähdytetty 30°C:een lisättiin reaktioseokseen 4,2 ml konsentroitua rikkihappoa 15 ml:ssa vettä pitäen huolta, että lämpötila pysyi alle 40°C. Sekoitettiin noin tunnin ajan, minkä jälkeen pH säädettiin noin 5 :ksi Laimean natriumhydroksidinavulla, isopropano-li poistettiin tislaamalla ja saostuma suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kromatografoinnin (tolueeni/asetoni, 1:1) ja asetonista tapahtuvan kiteytyksen avulla saatiin 3 g 16<=6-etyyli-19-hydroksi- -pregneeni-3,20-dionia (sulamispiste 177- 178°C, +147° (metyleenikloridissa).
Vastaavalla tavalla muutettiin 6β, 19-oksido-16o0~etyyli-21-f luori- Δ. ^-pregneeni-3,20-dioni ja 6^, 19-oksido-16p(f-etyyli-21-hydroksi - A4 -pregneeni-3,20-dioni-21-asetaatti (saatu asetyloi-malla vastaava 21-hydroksiyhdiste) 16o£-etyyli-19-hydroksi-21-fluori- Δ,**-pregneeni-3,20-dioniksi (sulamispiste 194-198°C ä7d°- , +129°C (metyleenikloridissa) ja 160^-etyyli-19,21-dihydroksi- -pregneeni-3,20-dioni-21-asetaatiksi.
c) 6 ml 8N kromihappoa lisättiin typpikehässä ja alle 15°C:n lämpötilassa liuokseen, jossa oli 2 g 16<Xi-etyyli-19-hydroksi -Δ.4-pregneeni-3,20-dionia 70 ml:ssa asetonia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin tipoittain 4,8 ml metanolia.
Kun oli sekoitettu vielä tunnin ajan, kromisuolat imusuoda-tettiin pois ja reaktioseos kaadettiin 500 ml:aan vettä. Vesiseosta uutettiin metyleenikloridilla ja uute pestiin kylmällä 2N natrium-hydroksidilla. Alkaalinen kerros pestiin tolueeni/eetterillä 1:1 ja tämän jälkeen pH säädettiin etikkahapolla 4,5:ksi. Uuttamalla metyleenikloridilla, pesemällä uute vedellä, kuivaamalla natrium-sulfaatin avulla, haihduttamalla uute kuiviin ja kromatografioimalla 65263 jäännös (tolueeni/asetcni 1:1). saatiin 1/15 g 10/£-karboksi-16<?0-etvvli- /\4-preqneeni-3,20-dionla , sp. 111-115°C (ha joaa) , = +202° (metyleenikloridissa).
Vastaavalla tavalla muutettiin 16cC"etyyli-19-hydroksi-21- fluori-,£^4-pregneeni-3,20-dioni ja 16oC-etyyli-19,21-dihydroksi- Δ. 4-pregneeni-3,20-dioni-21-asetaatti 10^-karboksi-16o£-etyyli- 21-fluori- -pregneeni-3,20-dioniksi ja 10^-karboksi-16oC-etyyli-. 4 21-hydroksi- f\ -pregneeni-3,20-dioniksi.
Esimerkki 1
Seos, jossa oli 3,6 g jodia ja 36 ml pyridiiniä, lisättiin sekoittaen typpikehässä liuokseen, jossa oli 5,50 g 10^?-karboksi-16 o^-etyyli-21-fluori- A4 -pregneeni-3,20-dionia 55 ml:ssa pyridiiniä. Seosta kuumennettiin sekoittaen noin 110°C:ssa noin 5 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 350 ml:aan jäävettä. Sen jälkeen kun seos oli tehty happameksi 750 ml:11a 2N kloorivetyhappoa, sitä uutettiin metyleenikloridillä. Uutetta pestiin 5 % natriumtiosulfaat-tiliuoksella ja sen jälkeen vedellä, kunnes se oli neutraali, minkä jälkeen se kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Kuivatettua uutetta db keitettiin suolan kanssa, se suodatettiin Hyflo ^^suotimella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen kromatografoinnin (heksaani/etyyliasetaatti 7:3, paino-osia) ja dietyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saatiin 2,2 g 16oc-etvvll-21-fluori- /\ ' -pregnadieeni- 3.20- dionia (sulamispiste 104-10 5°C,^>$7^ = -160° (metyleenikloridissa) .
Esimerkki 2
Samoissa olosuhteissa ja vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatettiin 5,47 g 10^-karboksi-16o£-etyyli-21-hydroksi- Λ.4-pregneeni-3,20-dionia 55 ml:ssa pyridiiniä reagoimaan 3,6 g:n kanssa jodia, joka oli 36 ml:ssa pyridiiniä. Kun reaktioseos oli käsitelty loppuun oli tuotteeksi saatu 1,5 g 160C-etyyli-21-hydroksi-A4'9-pregnadieeni-3,20-dionia (sp. 147-148°C) ,^οc7£° =-167,7° (dioksaanissa).
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli 1,9 ml dodekanoyylikloridiä 7 ml:ssa asetonia lisättiin tipoittain -10°C:ssa typpikehässä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,6 g 16 e£-etvvli-21-hvdroksl- /\4'9-preqnadieeni- 3.20- dionia 6 ml:ssa pyridiiniä ja 2 ml:ssa asetonia. Kun oli sekoitettu 16 tuntia 0-5°C:ssa, lisättiin 3,5 ml pyridiiniä ja 7 ml 8 6 5 2 6 3 vettä ja seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan noin 0°C:ssa. Reak-tioseosta sekoitettiin sitten 2 tuntia noin 45°C:ssa, minkä jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan jäävettä ja sitä uutettiin dietyyli-eetterillä. Uutteita pestiin peräkkäin 15 ml :11a 2N rikkihappoa, neljä kertaa 10 ml :11a kylmää 0,5N natriumhydroksidiliuosta ja lopuksi vedellä, kunnes uute oli neutraali. Kuivaamalla natrium-sulfaatin avulla ja haihduttamalla kuiviin saatiin 2,3 g jäännöstä, josta saatiin, suorittamalla kromatografointi käyttäen 100 g sili-kageeliä ja heksaani/etyyliasetaattia 9:1, 2,0 g 16o^-etyyli-Δ4'9-pregnadieeni-3,20-dioni-21-dodekanoaattia (öljy, = -83,8°, dioksaanissa).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 21-heptanoaatti,öljy -Ä7d = -105° 21-dekanoaatti, öljy d = -98° 21-syklo-oktyyliasetaatti, öljy ,Ä7d = -112° 21-trimetyyliasetaatti, sp, 65-6 7°C,^o<i7p = -110° 21-asetaatti, sp. 97-99°C, ä7d - -146°
Esimerkki 4 0,15 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin tipoittain -20°C:ssa typpikehässä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,42 g Δ4 9 ' -pregnadieeni-3,20-dionia 4,2 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Kun seosta oli sekoitettu 16 tunnin ajan noin -20°C:ssa, se kaadettiin 40 ml:aan jäävettä. Uuttamalla metyleeni-kloridilla tavanomaisella tavalla saatiin 0,43 g 21-mesylaattia.
Liuos, jossa oli 0,24 g kuivaa Nai 5 ml:ssa asetonia, lisättiin huoneen lämpötilassa typpikehässä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,42 g 21-mesylaattia 10 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta keitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan jäävettä. Uuttamalla metyleenikloridillä ja suorittamalla tavanomainen jatkokäsittely saatiin 0,37 g 21-jodidia.
Liuos, jossa oli 0,34 g 21-jodidia 10 ml:ssa asetonitrii-liä kuumennettiin typpikehässä pimeässä noin 65°C:een. Tässä lämpötilassa lisättiin sitten suspensio, jossa oli 0,29 g AgF 1,2 ml: ssa tislattua vettä. Reaktioseosta sekoitettiin 65°C:ssa 24 tunnin ajan. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 25°C:een, poistettiin hopea-suolat suodattamalla Hyflo ^ :n läpi. Suodattimelle jäänyt aine pestiin metyleenikloridilla ja suodos konsentroitiin noin 5 ml:ksi
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, farmakologisesti aktiivisten Δ ' -pregnadieeni-3,20-dionijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava -CH-R. | Z X /\L__j>° ''C2SS jossa kaavassa on F, OH tai 0R2/ ja R2 on 1-18 hiiliatomia sisältävä orgaaninen asyyliryhmä, tunnettu siitä, että 4 vastaava 10-karboksi- Za -3-ketoni, jonka kaava on ch2ri c=o OH C=0 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan jodin tai bromin tai jodia tai bromia vapauttavan aineen kanssa sopivan heterosyklisen tertiäärisen amiinin läsnäollessa, minkä jälkeen 21-hydroksiryhmä tarvittaessa esteröidään tai muutetaan 21-fluori-ryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on F.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on OH tai 0R2 / ja R2 on dodekanoyyli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7710462A NL7710462A (nl) | 1977-09-26 | 1977-09-26 | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de pregnaanreeks. |
| NL7710462 | 1977-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782895A FI782895A (fi) | 1979-03-27 |
| FI65263B true FI65263B (fi) | 1983-12-30 |
| FI65263C FI65263C (fi) | 1984-04-10 |
Family
ID=19829230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782895A FI65263C (fi) | 1977-09-26 | 1978-09-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya som progestativa och/eller ovulationshindrande medel anvaendbara 4,9-pregnadien- 3,0-dionderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4223030A (fi) |
| EP (1) | EP0001308B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5455558A (fi) |
| AU (1) | AU523556B2 (fi) |
| CA (1) | CA1110616A (fi) |
| DE (1) | DE2861474D1 (fi) |
| DK (1) | DK147375C (fi) |
| ES (1) | ES473646A1 (fi) |
| FI (1) | FI65263C (fi) |
| HU (1) | HU181845B (fi) |
| IE (1) | IE47744B1 (fi) |
| IT (1) | IT1106081B (fi) |
| NL (1) | NL7710462A (fi) |
| ZA (1) | ZA785125B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993007749A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Akzo Nobel N.V. | Pest control compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125068C (fi) * | 1964-06-01 | |||
| NL6801449A (fi) * | 1968-02-01 | 1969-08-05 | ||
| FR2143583A1 (en) * | 1971-06-30 | 1973-02-09 | Roussel Uclaf | 17-substituted pregna-4,9(10)-dienes - with antiandrogenic antigonadotrophic and antioestrogenic acivity |
-
1977
- 1977-09-26 NL NL7710462A patent/NL7710462A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-09-08 ZA ZA00785125A patent/ZA785125B/xx unknown
- 1978-09-13 EP EP78200187A patent/EP0001308B1/en not_active Expired
- 1978-09-13 DE DE7878200187T patent/DE2861474D1/de not_active Expired
- 1978-09-15 DK DK409778A patent/DK147375C/da active
- 1978-09-15 AU AU39901/78A patent/AU523556B2/en not_active Expired
- 1978-09-15 US US05/942,594 patent/US4223030A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-19 IE IE1820/78A patent/IE47744B1/en unknown
- 1978-09-22 FI FI782895A patent/FI65263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-22 IT IT51213/78A patent/IT1106081B/it active
- 1978-09-22 JP JP11737778A patent/JPS5455558A/ja active Granted
- 1978-09-25 ES ES473646A patent/ES473646A1/es not_active Expired
- 1978-09-25 HU HU78AO468A patent/HU181845B/hu unknown
- 1978-09-25 CA CA312,017A patent/CA1110616A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7851213A0 (it) | 1978-09-22 |
| DK409778A (da) | 1979-03-27 |
| AU3990178A (en) | 1980-03-20 |
| AU523556B2 (en) | 1982-08-05 |
| NL7710462A (nl) | 1979-03-28 |
| DK147375C (da) | 1985-01-28 |
| ZA785125B (en) | 1979-08-29 |
| FI782895A (fi) | 1979-03-27 |
| JPS6228157B2 (fi) | 1987-06-18 |
| IT1106081B (it) | 1985-11-11 |
| DK147375B (da) | 1984-07-09 |
| CA1110616A (en) | 1981-10-13 |
| US4223030A (en) | 1980-09-16 |
| DE2861474D1 (en) | 1982-02-18 |
| IE781820L (en) | 1979-03-26 |
| EP0001308B1 (en) | 1981-12-30 |
| EP0001308A1 (en) | 1979-04-04 |
| FI65263C (fi) | 1984-04-10 |
| HU181845B (en) | 1983-11-28 |
| ES473646A1 (es) | 1979-10-16 |
| IE47744B1 (en) | 1984-06-13 |
| JPS5455558A (en) | 1979-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| FI72730C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6 -metylprednisolonderivat. | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| EP0100874A2 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| GB2130587A (en) | Novel 6a-methylcorticoids and their manufacture and use | |
| HU182049B (en) | Process for producing d-homo-steroides | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| FI65263B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya som progestativa och/eller ovulationshindrande medel anvaendbara 4,9-pregnadien-3,20-dionderivat | |
| CH631998A5 (en) | Process for the preparation of polyhalogenated steroids | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| US4511511A (en) | Prednisolone derivatives | |
| EP0054786A1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0149222A2 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| EP0005758B1 (de) | Verfahren zum Aufbau der Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden des Pregnan-Typs, neue 21-Hydroxy-20-oxo-17alpha-pregnan-Verbindungen und pharmazeutische Präparate enthaltend dieselben | |
| CA1082686A (en) | Novel d-homosteroids | |
| US3116304A (en) | 15-alkyl steroids | |
| US4264585A (en) | Hydrocortisone esters, pharmaceutical formulations containing these and processes for their preparation | |
| CA1146533A (en) | 11-methylene steroids, process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1250571A (en) | 6 -methylprednisolone derivatives and their manufacture and use | |
| US3651049A (en) | 17alpha 21 alkenylidene dioxy derivatives of pregnane and process for preparation thereof | |
| US3414565A (en) | 3, 5-cyclo-6beta, 19-oxido steroids and processes for their preparation | |
| US3467677A (en) | 17alpha-oxa-d-homo-pregnanes and methods for their manufacture | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| US3377343A (en) | 2', 2'-bistrifluoromethyloxetano(3', 4'; 16alpha, 17alpha)derivatives of the pregnane series | |
| US3562259A (en) | 7 - methyl - 1,2 - methylene - 4 - chloro steroids and process for the production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |