GR1009641B

GR1009641B - Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη

Info

Publication number: GR1009641B
Application number: GR20180100264A
Authority: GR
Inventors: Τσαμπικος-Δημητριος Παυλου Παναγιωτοπουλος; Σουλτανα Ζηση Τζιαλα
Original assignee: Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε.
Priority date: 2018-06-18
Filing date: 2018-06-18
Publication date: 2019-11-12
Also published as: WO2019243337A1; EP3806821A1; US20210161822A1; EP3806821B1

Abstract

Σταθερή, χωρίς σχηματισμό κέικ φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και διαδικασίες για την παραγωγή τέτοιων συνθέσεων. Οι συνθέσεις περιλαμβάνουν λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη αναμεμιγμένη με ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

ΠΟΣΙΜΕΣ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΝΑΤΡΙΟΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΜΕΘΥΛΟΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα η οποία περιλαμβάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και μία διαδικασία για την παραγωγή της σύνθεσης αυτής.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η μεθυλοπρεδνιζολόνη αποκαλύφθηκε αρχικά στο US4587236. Η μεθυλοπρεδνιζολόνη με τη μορφή της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης είναι ένα ισχυρό συνθετικό κορτικοστεροειδές. Η αντιφλεγμονώδης ισχύς του είναι μεγαλύτερη από αυτή της πρεδνιζολόνης σε αναλογία 5 προς 4. Έχει μόνο ελάχιστες ορυκτοκορτικοειδείς ιδιότητες και έχει λιγότερη τάση από την πρεδνιζολόνη να επάγει κατακράτηση νατρίου και νερού. Επηρεάζει τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών, του λίπους και της πουρίνης, την ισορροπία του ηλεκτρολύτη και του νερού και τις λειτουργικές ικανότητες του καρδιαγγειακού συστήματος, του νεφρού, του σκελετικού μυός, του νευρικού συστήματος και άλλων οργάνων και ιστών. Εξασκεί κατασταλτική επίδραση στην ανοσοαπόκριση. Η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνθήκες στις οποίες απαιτείται ταχεία, έντονη δράση γλυκοκορτικοειδών.

Η χημική ονομασία της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης είναι πρεγνα- 1 ,4-διενο- 3, 20-διόνη, 21-(3-καρβοξυ-1-οξοπροποξυ)- 11 , 17-διϋδροξυ-6-μεθυλομονονάτριο άλας, (6α, 11 β). Ο χημικός τύπος της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης παρουσιάζεται παρακάτω:

Η νατριοηλεκτρική μεθυλοττρεδνιζολόνη εμφανίζεται ως ένα λευκό, ή σχεδόν λευκό, άοσμο υγροσκοττικό, άμορφο στερεό. Η μεθυλοττρεδνιζολόνη και τα παράγωγά της σύμφωνα με, για παράδειγμα το CN102293755 είναι πολύ ασταθείς ουσίες, ειδικά παρουσία υγρασίας.

Επί του παρόντος, η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη μορφοποιείται μόνο ως στείρα κόνις που πληρώνεται σε φιαλίδια για παρεντερική χρήση. Η κόνις που έχει πληρωθεί σε φιαλίδια παράγεται με λυοφιλοποίηση (ξήρανση με κατάψυξη) και πρέπει να διαλυθεί σε ενέσιμο νερό πριν να μπορέσει να χορηγηθεί με ένεση.

Ένα παράδειγμα εμπορικά διαθέσιμης κόνεως για ένεση είναι το "Solu-Medrone™ 40, 125, 500, 1000, 2000 mg κόνις για ένεση / έγχυση" το οποίο διατίθεται στην αγορά από την Pfizer σε διάφορες ευρωπαϊκές χώρες. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg, 125 mg, 500 mg ή 1000 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης (ως νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη). Το προϊόν αυτό περιέχει επίσης ως έκδοχα υδροξείδιο του νατρίου, διένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και άνυδρο όξινο φωσφορικό νάτριο. Η παρουσίαση των 40 mg περιέχει επίσης λακτόζη.

Η λυοφιλοποιημένη κόνις Solu-Medrone™ παρασκευάζεται με μία διαδικασία η οποία περιλαμβάνει εναιώρηση 21 -ημιηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα, μετατροπή στο άλας νατρίου με βραδεία προσθήκη υδροξειδίου του νατρίου ή διττανθρακικού νατρίου έως ότου ουσιαστικά όλα τα στερεά να διαλυθούν, προσθήκη λακτόζης, εάν υπάρχει, και τέλος λυοφιλοποίηση του προκύπτοντος διαλύματος.

Η αίτηση CN20061 0076703.8 αποκαλύπτει ότι, ειδικά όταν μορφοποιούνται μικρής δόσης διαλύματα νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, το δραστικό συστατικό υδρολύεται εύκολα και θεωρείται απαραίτητη η προσθήκη λακτόζης ως σταθεροποιητής για την αναστολή της υδρόλυσης.

To CN1 03371 979 αποκαλύπτει μία λυοφιλοποιημένη κόνις για διάλυμα για ένεση νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, που παρασκευάζεται με διάλυση των συστατικών σε ένα διαλύτη και στη συνέχεια λυοφιλοποίηση, χαρακτηριζόμενη από το ότι ο διαλύτης είναι ενέσιμο νερό που περιέχει αιθανόλη και τα συστατικά της φόρμουλας διαλύονται στο διαλύτη. Το προκύπτον υγρό περιέχει 5-10% κατ 'όγκο αιθανόλη.

To CN1 850089 αποκαλύπτει μία διαδικασία για την παραγωγή λυοφιλοποιημένης κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης για ένεση ως ακολούθως: ηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, αλκαλικά έκδοχα, ρυθμιστικό διάλυμα του pH και παράγοντες σταθεροποίησης, όπως η δεξτράνη χαμηλού μοριακού βάρους, η μαννιτόλη, η λακτόζη, η γλυκόζη, η μαλτόζη και άλλα σάκχαρα, πολοξαμερή και κυκλοδεξτρίνες, αναμιγνύονται και διαλύονται σε ενέσιμο νερό. Μετά τη διήθηση, συσκευάζονται σε φιαλίδια και λυοφιλοποιούνται.

Επιπλέον, η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη είναι μια πολύ πικρή ουσία με κατά τα άλλα δυσάρεστη γεύση. Αυτός είναι ο κύριος λόγος για τον οποίο έχει χορηγηθεί από το στόμα μόνο σε λίγες περιπτώσεις. Γ ια παράδειγμα, ο Hayball και άλλοι [Hayball, P.J., et al., “High dose oral methylprednisolone in patients with rheumatoid arthritis: pharmacokinetics and clinical response”, Eur. J. Clin. Pharmacol, 1992. 42(1): p. 85-82] χορήγησε μία εμπορικά διαθέσιμη κόνις για ένεση νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης των 1000 mg, τόσο παρεντερικά όσο και από το στόμα, σε ξεχωριστές περιπτώσεις, σε οκτώ ηλικιωμένους ασθενείς με ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα. Σε μία άλλη περίπτωση, η βάση δεδομένων Micromedex® αναφέρει ότι τα εμπορικά διαθέσιμα σκευάσματα κόνεως για ένεση νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα μετά από διάλυση τους σε 200 ml χυμού πορτοκαλιού

(http://languhos.hopto.org:8051/DID2/drug%20database%20pharmacy/micromedex/ methylpred.htm). Η ίδια μέθοδος χορήγησης έχει χρησιμοποιηθεί και στο παρελθόν στην επιστημονική έρευνα [Bin Saif, G.A., “Oral mega pulse methylprednisolone in alopecia universalis”, Saudi Med. J., 2006. 27(5): p. 717-20. & Bin Saif, G.A., et. al., “Efficacy and safety of oral mega pulse methylprednisolone for severe therapy resistant Alopecia areata”, Saudi Med. J., 2012. 33(3): p. 284-91].

Καθώς η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη είναι πολύ άγευστη, ένα διάλυμα που παρασκευάζεται από τα ενέσιμα προϊόντα που κυκλοφορούν σήμερα στο εμπόριο, δηλ. ένα ανασυσταμένο διάλυμα από την κόνις για ένεση νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, έχει το μειονέκτημα μιας παρατεταμένης πικρής επίγευσης και, συνεπώς μιας φτωχής συμμόρφωσης του ασθενούς.

Έτσι, ως μέσο εξασφάλισης της προηγμένης συμμόρφωσης του ασθενούς, η ανάπτυξη μιας φαρμακευτικής σύνθεσης σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη με προηγμένα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά του ανασυσταθέντος διαλύματος είναι σίγουρα μια υπάρχουσα ανάγκη.

Η WO 201 1/101734 αποκαλύπτει ξηρή κόνις με συγκαλυμμένη γεύση για συνθέσεις σε μορφή εναιωρήματος που περιλαμβάνουν μεθυλοπρεδνιζολόνη ή άλατα / παράγωγά της. Σύμφωνα με το εν λόγω έγγραφο, βελτιωμένη ικανότητα συγκάλυψης της γεύσης των συνθέσεων επιτυγχάνεται με κοκκοποίηση, επικάλυψη, συμπλοκοποίηση με αδιάλυτη στο νερό ιοντοανταλλακτική ρητίνη, σχηματισμό συμπλόκου εγκλεισμού του δραστικού συστατικού με κυκλοδεξτρίνη ή σχηματισμό στερεών διασπορών πριν από την ανάμιξη του δραστικού συστατικού με άλλα αδιάλυτα στο νερό πρόσθετα ή έκδοχα.

Είναι επίσης πρόκληση η μορφοποίηση κόνεων για προετοιμασία εύγευστων διαλυμάτων νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης αντί εναιωρημάτων ακόμη και όταν χρησιμοποιούνται υδατοδιαλυτοί παράγοντες συγκάλυψης της γεύσης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η στάθμη της προηγούμενης τεχνικής υποδεικνύει ότι υψηλές συγκεντρώσεις παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης είναι απαραίτητες για την συγκάλυψη της άσχημης γεύσης της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης. Αλλά αυτές οι μεγάλες ποσότητες αποδεικνύονται ότι προκαλούν αρνητική επίδραση στη διαλυτότητα, με αποτέλεσμα το σχηματισμό εναιωρημάτων ή κολλοειδών, με την παρουσία ορατών σωματιδίων τα οποία γίνονται εμφανή κατά την ανασύσταση.

Επιπλέον, υπάρχουν πολλές δυσκολίες διεργασίας κατά την προετοιμασία συνθέσεων κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, καθώς η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη είναι γνωστό ότι είναι υγροσκοπική, έχει φτωχή ροή και τάση σχηματισμού κέικ που επηρεάζουν δυσμενώς την παρασκευή της σε στερεές δοσολογικές μορφές με χρήση συμβατικών τεχνικών όπως είναι η ξηρή ανάμιξη. To CN1 850089, για παράδειγμα, υποδεικνύει ότι όταν η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη παρασκευάζεται με ασυπτική συσκευασία, το δραστικό συστατικό απορροφά εύκολα υγρασία. Σε αυτή την περίπτωση, το περιβάλλον παραγωγής πρέπει να ελέγχεται αυστηρά και το κόστος παραγωγής αυξάνεται. Τέτοια φτωχά παρασκευαστικά χαρακτηριστικά, τα οποία επηρεάζουν δυσμενώς την ομοιομορφία της δοσολογικής μορφής, μπορεί επίσης να επηρεάσουν τη διαλυτοποίηση του φαρμάκου και τη βιοδιαθεσιμότητά του.

Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα προβλήματα της προηγούμενης τεχνικής γνώσης παρέχοντας επωφελώς μία φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη με προηγμένα χαρακτηριστικά όπως ρευστότητα, ομοιομορφία και φυσικοχημική σταθερότητα. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης ένα πόσιμο διάλυμα, μετά τη διάλυση της κόνεως τυπικά με νερό, με προηγμένα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικές συνθέσεις σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνουν νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και διαδικασίες για την παρασκευή τέτοιων συνθέσεων.

Επωφελώς, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία σταθερή, χωρίς σχηματισμό κέικ φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη. Περαιτέρω, η παρούσα εφεύρεση παρέχει ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα, μετά από διάλυση της κόνεως τυπικά με νερό, που παρουσιάζει εξαιρετική γεύση και επίγευση.

Η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει ένα μίγμα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων.

Κατά προτίμηση, η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει ένα μίγμα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων, που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από αραιωτικό (πληρωτικό), γλυκαντικό, λιπαντικό, γευστικό παράγοντα, παράγοντα ρύθμισης και/ή αλκαλοποίησης, αντιμικροβιακό παράγοντα, αντιοξειδωτικό παράγοντα, συνδετικό, διολισθητικό και χρωστική.

Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει ένα μίγμα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και ενός αραιωτικού που είναι η μαννιτόλη, η λακτόζη ή η σορβιτόλη, ενός γλυκαντικού που είναι η σουκραλόζη ή η νατριούχα σακχαρίνη και ενός λιπαντικού που είναι το βενζοϊκό νάτριο.

Σε μία άλλη όψη, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία αποτελεσματική, οικονομικά αποδοτική και στιβαρή διαδικασία για την παρασκευή μίας σταθερής, χωρίς σχηματισμό κέικ φαρμακευτικής σύνθεσης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και διαδικασίες για την παραγωγή τέτοιων συνθέσεων.

Ο όρος «λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοττρεδνιζολόνη» σημαίνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη σε λυοφιλοποιημένη μορφή, η οποία δεν περιέχει φαρμακευτικά έκδοχα εκτός από, ενδεχομένως, παράγοντες ρύθμισης και / ή αλκαλοποίησης.

Ο όρος «ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη» σημαίνει νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη σε λυοφιλοποιημένη μορφή αναμεμιγμένη με ρυθμιστικούς και / ή αλκαλοποιητικούς παράγοντες πριν την λυοφιλοποίηση. Η ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη μπορεί να παρασκευαστεί, για παράδειγμα, από νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη ή από ημι ηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη με τη βοήθεια υδροξειδίου του νατρίου ή ανθρακικού νατρίου.

Οι παράγοντες ρύθμισης και/ή αλκαλοποίησης περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτούς, διάλυμα αμμωνίας, κιτρικό νάτριο, κιτρικό κάλιο, οξικό νάτριο, γαλακτικό νάτριο, διένυδρο δισόξινο φωσφορικό νάτριο και όξινο φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό ασβέστιο, ανθρακικό φωσφορικό ασβέστιο, ανθρακικό νάτριο, ανθρακικό ασβέστιο, διττανθρακικό νάτριο, ανθρακικό αμμώνιο, διαιθανολαμίνη, μονοαιθανολαμίνη, τρολαμίνη, υδροξείδιο μαγνησίου, υδροξείδο του νατρίου, υδροξείδιο καλίου ή μίγματα αυτών.

Η ξήρανση με κατάψυξη - τεχνικά γνωστή ως λυοφιλοποίηση ή λυοφιλίωση - είναι μια διαδικασία αφυδάτωσης που τυπικά χρησιμοποιείται για τη διατήρηση ενός ευπαθούς υλικού. Η λυοφιλοποίηση λειτουργεί με κατάψυξη του υλικού και στη συνέχεια μείωση της περιβάλλουσας πίεσης για να επιτραπεί στο κατεψυγμένο νερό στο υλικό να εξαχνωθεί απευθείας από τη στερεά φάση στην αέρια φάση.

Ο όρος «μη σχηματισμός κέικ» που χρησιμοποιείται εδώ, σημαίνει ότι η κόνις δεν σχηματίζει κέικ ή δεν συσσωματώνεται κατά τη διάρκεια της παρασκευής, δηλ., όταν αναμειγνύεται με έκδοχα. Επίσης, δεν σχηματίζει κέικ ή δεν σησσωματώνεται κατά την αποθήκευση, ακόμη και υπό σχετικά υγρές συνθήκες, π.χ. σχετική υγρασία περίπου 75% ή μεγαλύτερη και όταν αποθηκεύεται για σχετικά μεγάλες χρονικές περιόδους, όπως περίπου 3 μήνες ή περισσότερο και ακόμη και σε αυξημένες θερμοκρασίες περίπου 40 °C ή μεγαλύτερες, ή σε οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών των παραμέτρων υγρασίας, χρόνου και θερμοκρασίας. Έτσι, η κόνις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση θα παραμείνει ρέουσα και χωρίς σχηματισμό κέικ κατά τις συνήθεις συνθήκες αποθήκευσης και χρήσης.

Οι ιδιότητες ροής της κόνεως ελέγχονται σύμφωνα με τη Φαρμακοποιία των Ηνωμένων Πολιτειών (Κεφάλαιο 1174). 100 γραμμάρια κόνεως αφήνονται να ρεύσουν σε ένα στόμιο και ο χρόνος που απαιτείται για το σύνολο του δείγματος να ρεύσει έξω από το στόμιο μετριέται χρησιμοποιώντας ένα χρονόμετρο.

Ο λόγος Hausner της κόνεως υπολογίζεται από την αναλογία της φαινόμενης πυκνότητας προς την πυκνότητα στοιβάσεως σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Παράγραφος 2.9.36).

Η γωνία απόθεσης της κόνεως ελέγχεται σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Παράγραφος 2.9.36) με τη χρήση τυποποιημένων συσκευών.

Όπως χρησιμοποιούνται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, οι όροι "υδατοδιαλυτό" ή "υδατοδιαλυτό έκδοχο" αναφέρονται σε έκδοχα τα οποία σύμφωνα με τον αντίστοιχο ορισμό της Φαρμακοποιίας των Ηνωμένων Πολιτειών χαρακτηρίζονται τουλάχιστον ως διαλυτά, δηλαδή πολύ διαλυτά, ελεύθερα διαλυτή ή διαλυτά και επομένως απαιτείται ποσότητα νερού μικρότερη από 30 μέρη για κάθε μέρος των συστατικών για τη διάλυσή τους.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, ο όρος "συνολικές προσμίξεις" αναφέρεται στο άθροισμα όλων των προσμίξεων της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, εκτός από την πρεδνιζολόνη και την 17 ηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι «%», «% βάρος / βάρος (β/β) » όταν αναφέρονται στο δραστικό συστατικό ή σε αδρανή συστατικά (έκδοχα), σημαίνουν τα χιλιοστόγραμμα δραστικού ή αδρανούς συστατικού ανά 100 mg της σύνθεσης.

Είναι γνωστό στη στάθμη της προηγούμενης τεχνικής ότι η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη έχει μια ιδιαίτερα πικρή γεύση ενώ παράλληλα είναι μια πολύ ασταθής ουσία, ιδιαίτερα παρουσία υγρασίας. Επιπλέον, η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη έχει προβλήματα ροής.

Εδώ αποκαλύπτεται το απροσδόκητο εύρημα ότι μίγματα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα, μπορούν να παρέχουν συνθέσεις νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης σε μορφή κόνεως με βέλτιστα παρασκευαστικά χαρακτηριστικά και φυσικοχημική σταθερότητα.

Ο όρος «μίγμα» αναφέρεται σε συνθέσεις στις οποίες η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη αναμιγνύεται με ξηρή ανάμιξη με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα. Για το λόγο αυτό, ένα «μίγμα» σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση δεν περιλαμβάνει μία σύνθεση στην οποία τα έκδοχα (εκτός από ενδεχομένως από παράγοντες ρύθμισης και/ή αλκαλοποίησης) συνδυάζονται με τη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη πριν από την λυοφιλοποίηση.

Είναι σημαντικό ότι έχει βρεθεί ότι πολλές δυσκολίες διεργασίας, όπως η φτωχή ροή και η τάση απορρόφησης υγρασίας και σχηματισμού κέικ, οι οποίες είναι εμφανείς όταν η νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη δεν παρασκευάζεται με λυοφιλοποίηση, ξεπερνιούνται την ξηρή ανάμιξη λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.

Ειδικότερα, η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει ένα μίγμα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και τουλάχιστον ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά έκδοχα.

Οι φαρμακευτικές συνθέσεις σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνουν ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα. Μπορεί να συμπεριληφθεί οποιοδήποτε υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά αποδεκτό έκδοχο γνωστό στην τεχνική ως χρήσιμο σε συνθέσεις σε μορφή κόνεως, όπως ένα ή περισσότερα μέλη που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από αραιωτικό (πληρωτικό), γλυκαντικό, λιπαντικό, γευστικό παράγοντα, παράγοντα ρύθμισης και/ή αλκαλοποίησης, αντιμικροβιακό παράγοντα, αντιοξειδωτικό, συνδετικό, διολισθητικό και χρωστική. Ένα έκδοχο μπορεί να εξυπηρετεί πολλαπλές λειτουργίες, για παράδειγμα, τόσο ως πληρωτικό όσο και ως γλυκαντικό.

Μια ποικιλία υλικών μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αραιωτικό. Παραδείγματα είναι η ξηρανθείσα με ψεκασμό ή η άνυδρη λακτόζη, η σουκρόζη, η δεξτρόζη, η μαννιτόλη, η σορβιτόλη και άλλα γνωστά στην τεχνική. Η συνολική συγκέντρωση του αραιωτικού που χρησιμοποιείται στις συνθέσεις κόνεως της παρούσας εφεύρεσης είναι τυπικά στην περιοχή από 30% έως 85%, κατά προτίμηση στην περιοχή από 55% έως 80%, κατά μεγαλύτερη προτίμηση στην περιοχή από 60% έως 75%.

Τα γλυκαντικά περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, τη σουκρόζη, τη γλυκόζη, την ασπαρτάμη, τη μαννιτόλη, τη νατριούχα σακχαρίνη, τη σουκραλόζη και οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικά αποδεκτό υδατοδιαλυτά γλυκαντικό ή συνδυασμό αυτών. Η συνολική συγκέντρωση του γλυκαντικού που χρησιμοποιείται στις συνθέσεις κόνεως της παρούσας εφεύρεσης είναι τυπικά στην περιοχή από 0.01% έως 20%, κατά προτίμηση στην περιοχή από 0.05% έως 10%, κατά μεγαλύτερη προτίμηση στην περιοχή από 0.1 % έως 5%.

Παραδείγματα λιπαντικών είναι το βορικό οξύ, το ελαϊκό νάτριο, το οξικό νάτριο, το λαουρυλοθειικό νάτριο, το λαουρυλοθειικό μαγνήσιο, το βενζοϊκό νάτριο και τα παρόμοια. Η συνολική συγκέντρωση του λιπαντικού που χρησιμοποιείται στις συνθέσεις κόνεως της παρούσας εφεύρεσης είναι τυπικά στην περιοχή από 0.05% έως 10%, κατά προτίμηση στην περιοχή από 0.5% έως 8%, κατά μεγαλύτερη προτίμηση στην περιοχή από 1% έως 6%.

Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν οποιονδήποτε από τους πολλούς μη τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες γνωστούς στην τεχνική. Συγκεκριμένα, οι γευστικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται μπορούν να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων, όπως πορτοκάλι, λεμόνι, λάιμ, βατόμουρο, κεράσι, μήλο, μούρο, ανανά, μπανάνα, σταφύλι, φράουλα, καρπούζι και ακτινίδιο, μεταξύ άλλων. Εναλλακτικά, ή επιπλέον, οι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες γεύσεις επιλεγμένες από τη φυσική ή τεχνητή βανίλια, τη σοκολάτα, το φυστικοβούτυρο, το φιστίκι, το μέλι και την καραμέλα, μεταξύ άλλων. Στερεές μορφές, όπως οι ξηρανθείσες με ψεκασμό μορφές γευστικών ουσιών, είναι ιδιαίτερα χρήσιμες στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται εδώ. Η συνολική συγκέντρωση του γευστικού παράγοντα μπορεί να εξαρτάται από έναν αριθμό παραγόντων που περιλαμβάνουν το επιθυμητό οργανοληπτικό αποτέλεσμα. Ένας γευστικός παράγοντας είναι ένα προαιρετικό συστατικό στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται στο παρόν αλλά, όταν χρησιμοποιείται, θα υπάρχει γενικά σε συνολική συγκέντρωση από 0.05% έως 5%.

Παραδείγματα συνδετικών είναι η υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, η δεξτρόζη, η ξυλιτόλη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη, η σουκρόζη, η σορβιτόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη και τα παρόμοια. Ένα συνδετικό είναι ένα προαιρετικό συστατικό στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται εδώ, αλλά όταν χρησιμοποιείται, γενικά θα υπάρχει σε συνολική συγκέντρωση από 0.05% έως 0.5%.

Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, το βενζοϊκό νάτριο, το βενζοϊκό οξύ, το βορικό οξύ, το σορβικό οξύ και τα άλατά τους, τη βενζυλική αλκοόλη ή μίγματα αυτών. Ένα αντιμικροβιακό συντηρητικό είναι ένα προαιρετικό συστατικό στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται εδώ, αλλά όταν χρησιμοποιείται, γενικά θα υπάρχει σε συνολική συγκέντρωση από 0.05% έως 0.15%.

Τα αντιοξειδωτικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, το βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο, τη βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη, το αιθυλενοδιαμινο τετραοξικό οξύ, το ασκορβικό οξύ, το μεταδιθειώδες νάτριο και το γαλλικό προπυλεστέρα και οποιονδήποτε συνδυασμό αυτών. Ένα αντιοξειδωτικά είναι ένα προαιρετικό συστατικό στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται εδώ αλλά, όταν χρησιμοποιείται, θα υπάρχει γενικά σε συνολική συγκέντρωση από 0.005% έως 0.25%.

Οι χρωστικές (παράγοντες χρωματισμού) περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, το κίτρινο οξείδιο του σιδήρου, το κόκκινο οξείδιο του σιδήρου και άλλους παράγοντες χρωματισμού που χρησιμοποιούνται στη φαρμακευτική τεχνολογία. Μία χρωστική είναι ένα προαιρετικό συστατικό στις συνθέσεις κόνεως που αποκαλύπτονται εδώ, αλλά όταν χρησιμοποιείται, γενικά θα υπάρχει σε συνολική συγκέντρωση από 0.005% έως 0.15%.

Σε μια προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά έκδοχα που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από αραιωτικό, γλυκαντικό και λιπαντικό.

Σε μία περισσότερο προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και ένα αραιωτικό, το οποίο είναι η μαννιτόλη, η λακτόζη ή η σορβιτόλη, ένα γλυκαντικό, το οποίο είναι η σουκραλόζη ή η νατριούχα σακχαρίνη και ένα λιπαντικό, το οποίο είναι το βενζοϊκό νάτριο.

Σε μια ακόμα περισσότερο προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση περιλαμβάνει λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη και από 60% έως 70% ένα αραιωτικό, το οποίο είναι η μαννιτόλη, η λακτόζη ή η σορβιτόλη, από 0.2 έως 4 % ένα γλυκαντικό, το οποίο είναι η σουκραλόζη ή η νατριούχα σακχαρίνη και από 1.5 έως 5% ένα λιπαντικό, το οποίο είναι το βενζοϊκό νάτριο.

Κατά προτίμηση, η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι ρυθμισμένη, δηλαδή, αναμιγνύεται με παράγοντες ρύθμισης ή/και αλκαλοποίησης πριν από τη λυοφιλοποίηση.

Η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει κατά προτίμηση 5% έως 40% νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, κατά μεγαλύτερη προτίμηση περιλαμβάνει 10% έως 35% νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, κατά ακόμα μεγαλύτερη προτίμηση περιλαμβάνει 20% έως 30% νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη.

Τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση κόνεως της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να είναι σε διάφορες μορφές όπως (άμορφη ή κρυσταλλική) κόνις, νιφάδες, κόκκοι ή σφαιρίδια. Προτιμάται η χρήση εκδόχων τα οποία δεν είναι λυοφιλοποιημένα καθώς είναι ευκολότερο να παραχθούν και επιπλέον είναι φθηνότερα και πιο εύκολα διαθέσιμα από εμπορικές πηγές.

Προτιμάται επίσης να χρησιμοποιούνται έκδοχα που έχουν ορισμένες κατανομές μεγέθους σωματιδίων. Κατά προτίμηση, το μέσο μέγεθος σωματιδίων των χρησιμοποιουμένων εκδόχων μπορεί να κυμαίνεται από 10 μικρά έως 500 μικρά. Προτιμώνται μεγέθη σωματιδίων 10 - 250 μικρά, προτιμώνται περισσότερο μεγέθη σωματιδίων 20 - 150 μικρά και προτιμώνται ακόμα περισσότερο μεγέθη σωματιδίων 30 - 100 μικρά. Ο όρος "μικρά" σημαίνει "μικρόμετρα". Με την ανάμιξη της λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με έκδοχα που έχουν στενή κατανομή μεγέθους, οι δοσολογικές μονάδες εμφανίζουν μειωμένη διακύμανση βάρους, καθώς και ομοιόμορφη περιεκτικότητα του δραστικού συστατικού. Τέτοιες δοσολογικές μονάδες διευκολύνουν τον έλεγχο του ρυθμού απελευθέρωσης και τη συνέπεια της δοσολογικής μονάδας στην παρασκευή διαλυμάτων άμεσης απελευθέρωσης.

Η ελάττωση του μεγέθους των σωματιδίων των εκδόχων μπορεί να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας γνωστές τεχνικές, για παράδειγμα με κοσκίνισμα και / ή άλεση.

Προτιμάται επίσης να χρησιμοποιούνται έκδοχα που έχουν ορισμένη περιεκτικότητα σε υγρασία. Η περιεκτικότητα σε υγρασία μετράται σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Παράγραφος 2.2.32 - Απώλεια κατά την ξήρανση). Προκαθορισμένη ποσότητα κόνεως τοποθετείται σε φιαλίδιο ζύγισης προζυγισμένο. Η κόνις ξηραίνεται σε κλίβανο στους 105 ± 2 °C μέχρι σταθερής μάζας. Κατόπιν υπολογίζεται η ελάττωση της μάζας (% μ/μ).

Κατά προτίμηση η περιεκτικότητα σε υγρασία των χρησιμοποιουμένων εκδόχων στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης θα πρέπει να είναι μικρότερη από 5%, κατά μεγαλύτερη προτίμηση μικρότερη από 2.5% και κατά ακόμα μεγαλύτερη προτίμηση μικρότερη από 1.0%.

Κατά προτίμηση, η περιεκτικότητα σε υγρασία 0ης κόνεως για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την εφεύρεση πρέπει να είναι μικρότερη από 6%, κατά μεγαλύτερη προτίμηση μικρότερη από 3% και κατά ακόμα μεγαλύτερη προτίμηση μικρότερη από 1%.

Η σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα της εφεύρεσης ξεπερνά τις δυσκολίες που προκύπτουν από την παρεντερική χορήγηση των συνθέσεων της προηγούμενης τεχνικής που περιλαμβάνουν νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη. Για παράδειγμα, η πόσιμη δοσολογική μορφή σύμφωνα με την εφεύρεση δεν χρειάζεται να χορηγηθεί από εκπαιδευμένο προσωπικό και απαιτεί λιγότερο χρόνο για να χορηγηθεί σε σχέση με τις εμπορικές κάνεις για ένεση. Επιπλέον, σε σύγκριση με την παρεντερική χορήγηση η οποία απαιτεί αυστηρή προσκόλληση σε ασηπτικές διαδικασίες και κάποιος πόνος από την ένεση είναι αναπόφευκτος, η κόνις για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση παρέχει βελτιωμένη προσβασιμότητα σε παιδιά και ηλικιωμένους και αυξημένη συμμόρφωση του ασθενούς στη φαρμακευτική αγωγή.

Η κόνις νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να παρέχεται, για παράδειγμα, σε μπουκάλια μοναδιαίας δοσολογίας ή πακέτα ή φακελίσκους ή φιαλίδια τα οποία, κατά την διαλυτοποίηση, παρέχουν μία μοναδιαία δόση νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης.

Η διαλυτοποίηση της κόνεως της παρούσας εφεύρεσης απαιτεί την προσθήκη κατάλληλου διαλύτη ο οποίος μπρορεί να είναι κάποιο υδατικό μέσο, κατά προτίμηση νερό. Για παράδειγμα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν βρασμένο και στη συνέχεια ψυχόμενο νερό βρύσης, αποσταγμένο νερό, μεταλλικό νερό ή απευθείας νερό της βρύσης.

Η φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης για πόσιμο διάλυμα σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί επίσης να παρέχεται σε ένα φιαλίδιο με έμβολο και αποσπώμενο καπάκι. Αυτή η δοσολογική μορφή του νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης περιλαμβάνει ένα πώμα διανομής και ένα φιαλίδιο μιας δόσης. Το πώμα διανομής περιλαμβάνει δύο πώματα, ένα πώμα δεξαμενής που αποθηκεύει υγρό (σε μερικά σχέδια) ή κόνις και ένα αποσπώμενο πώμα. Το φιαλίδιο μιας δόσης περιέχει ένα υγρό που παρασκευάζεται ειδικά για τη διάλυση του περιεχομένου του πώματος δεξαμενής.

Αυτή η δοσολογική μορφή επιτρέπει στην νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη να παραμείνει σταθερή μέχρι τη στιγμή της χρήσης. Η δοσολογική μορφή, σε αυτή την περίπτωση, χρησιμοποιείται με την αφαίρεση του αποσπώμενου πώματος, στη συνέχεια με πίεση του εμβόλου μέσα στο φιαλίδιο, με καλή ανακίνηση, και κατόπιν κατάποση όλου του προκύπτοντος διαλύματος ή αραίωση σε άλλο υγρό. Το έμβολο σε αυτόν τον σχεδίασμά έχει δύο ρόλους: πρώτον: ως πώμα δεξαμενής να συντηρεί την κόνις νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης στο εσωτερικό του, δεύτερον ως ένα εργαλείο που ωθεί την κόνις στο φιαλίδιο μέσω του αποσπώμενου πώματος.

Η κόνις για πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης κατά προτίμηση περιλαμβάνει, ανά δοσολογική μονάδα, από 26.5 mg νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, ισοδύναμη με 20 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης έως 2652.0 mg νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, ισοδύναμη με 3000 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης.

Η κόνις για πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης κατά προτίμηση περιλαμβάνει, ανά δοσολογική μονάδα, από 53.0 mg νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, ισοδύναμο με 40 mg μεθυλπρεδνιζολόνης σε 3978.0 mg νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, ισοδύναμη με 2000 mg μεθυλπρεδνιζολόνης.

Σε μια άλλη όψη, η παρούσα εφεύρεση κατευθύνεται σε μία διαδικασία για την παρασκευή μιας σταθερής και χωρίς σχηματισμό κέικ σύνθεσης κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης που περιλαμβάνει τα στάδια

α) λήψη λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης,

β) λήψη ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων με προεραιτική ελάττωση του μεγέθους των σωματιδίων τους μέσω κοσκινίσματος και / ή αλέσης,

γ) ξηρή ανάμιξη της λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης του σταδίου α) και του ενός ή περισσοτέρων εκδόχων του σταδίου β).

Κατά προτίμηση, η απώλεια κατά την ξήρανση του ή των εκδόχων μετράται ακριβώς πριν από την τελική ανάμιξη του ή των εκδόχων με την λυοφιλοποιημένη νατρι οηλεκτρι κή μεθυλοπρεδνι ζολόνη.

Κατά προτίμηση, η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη του σταδίου α) είναι ρυθμισμένη.

Προαιρετικά ρυθμιστικοί / αλκαλοποιητικοί παράγοντες μπορούν επίσης να προστεθούν κατά την ξηρή ανάμιξη του σταδίου γ).

Θα εκτιμηθεί από τα άτομα με την απαραίτητη τεχνική κατάρτιση ότι η παρούσα εφεύρεση παρέχει σημαντικές προόδους έναντι γνωστών τεχνικών για την παρασκευή φαρμακευτικών κόνεων κατάλληλων για ανασυσταμένα πόσιμα διαλύματα, δεδομένου ότι παρέχεται μια εναλλακτική αποτελεσματική, οικονομικά αποδοτική και στιβαρή μέθοδος για την παρασκευή σταθερών και χωρίς τάση σχηματισμού κέικ συνθέσεων κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης. Θα εκτιμηθεί επίσης από τα άτομα με την απαραίτητη τεχνική κατάρτιση ότι η κόνις για πόσιμο διάλυμα της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας συνηθισμένο εξοπλισμό παρασκευής.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επίδραση της προτεινόμενης, σύμφωνα με την εφεύρεση, σύνθεσης στην ικανότητα ροής και τη φυσικοχημική σταθερότητα της κόνεως νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και της γευστικότητας του διαλύματος.

Παράδειγμα 1

Παρασκευάστηκαν έξι συνθέσεις κόνεως ως μίγματα κόνεως.

Οι συνθέσεις κόνεως παρασκευάστηκαν ως ακολούθως;

Όλα τα έκδοχα ταξινομήθηκαν σε μέγεθος και υποβλήθηκαν σε κοσκίνηση μέσω κόσκινου BSS #100 (150 μικρόμετρα). Η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη (Δοκιμές I, II και III) ή οι κόκκοι νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης (Δοκιμές Ι', II' και III) αναμίχθηκαν σε έναν κατάλληλο αναμικτήρα με τα έκδοχα του Πίνακα 1. Η απώλεια κατά την ξήρανση όλων των εκδόχων που χρησιμοποιήθηκαν, μετρήθηκε και βρέθηκε μικρότερη από 0.5%.

Η ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη παρασκευάστηκε ως εξής: 21 -ημιηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη εναιωρήθηκε σε ρυθμιστικό φωσφορικού 0.08Μ, με pH = 7.5. Η μετατροπή στο άλας νατρίου πραγματοποιήθηκε με βραδεία προσθήκη υδροξειδίου του νατρίου 10% έως ότου ουσιαστικά διαλυθούν όλα τα στερεά. Το τελικό pH ήταν 7.5 έως 7.7. Τα διαλύματα υποβλήθηκαν σε στείρα διήθηση και γεμίστηκαν σε γυάλινα φιαλίδια των 20 ml. Η λυοφιλοποίηση διεξήχθη με τοποθέτηση φιαλιδίων στο ράφι λυοφιλοποίησης, κατάψυξη στους -50°C για 4 - 6 ώρες, ακολουθούμενη από πρωτογενή ξήρανση σε θερμοκρασία ραφιού 10°C και πίεση θαλάμου 100 μικρών Hg για 24 ώρες. Διεξήχθη δευτερεύουσα ξήρανση για περίπου 24 ώρες σε θερμοκρασία ραφιού 30°C και πίεση θαλάμου 100 μικρών Hg. Τα φιαλίδια σφραγίστηκαν υπό πλήρη κενό.

Πίνακας 1

*κόκκοι νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης ή ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη

Πίνακας 2

* Διεξήχθησαν δύο μετρήσεις ανά δείγμα και υπολογίστηκε η μέση τιμή. Η διακύμανση στις δύο μετρήσεις ήταν μικρότερη από 0.1%.

** Διεξήχθησαν τρεις μετρήσεις σε δείγματα που συλλέχθηκαν από διαφορετικές θέσεις του αναμικτήρα.

Μετά από μορφοποίηση των κόκκων νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με διαφορετικά έκδοχα, οι ιδιότητες ροής του τελικού μίγματος κόνεως βρέθηκαν ανεπαρκείς για κατάλληλη επίδοση. Χρησιμοποιώντας ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη αντί κόκκων νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, οι ιδιότητες ροής της τελικής κόνεως βελτιώθηκαν σημαντικά. Αυτό απεικονίζεται επίσης από τα αποτελέσματα του Πίνακα 2, καθώς οι χαμηλότεροι λόγοι Hausner ενός υλικού υποδεικνύουν καλύτερες ιδιότητες ροής από τους υψηλότερους λόγους. Επιπρόσθετα, τιμές γωνίας απόθεσης μικρότερες από 35° είναι ενδεικτικές για καλές ή εξαιρετικές ιδιότητες ροής. Αντίθετα, όταν η γωνία απόθεσης υπερβαίνει τις 50°, η ροή σπάνια είναι αποδεκτή για τη διαδικασία παρασκευής. Είναι σημαντικό ότι τα ομοιόμορφα αποτελέσματα στην απώλεια κάτα την ξήρανση βρέθηκαν μόνο στην περίπτωση της ρυθμισμένης λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης.

Παράδειγμα 2

Δεκαέξι συνθέσεις κόνεως προετοιμάστηκαν ως ακολούθως;

Ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη, που παρασκευάστηκε όπως εξηγήθηκε στο Παράδειγμα 1 , αναμίχθηκε σε έναν κατάλληλο αναμικτήρα με τα έκδοχα του Πίνακα 3. Τα έκδοχα είχαν ταξινομηθεί σε μέγεθος και είχαν υποβληθεί σε κοσκίνηση μέσω κόσκινου BSS # 200 Sieve (75 microns) πριν από την ανάμιξή τους με τη ρυθμισμένη λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη. Η απώλεια κατά την ξήρανση όλων των χρησιμοποιηθέντων εκδοχών μετρήθηκε και βρέθηκε μικρότερη από 0.5%.

Σχεδιάστηκε μία μελέτη γευστικότητας - κάνοντας χρήση ενός πάνελ γευσιγνωστών που αποτελούνταν από τρία άτομα - για τον εντοπισμό και τη βελτιστοποίηση των πιο αποτελεσματικών παραγόντων συγκάλυψης της γεύσης. Η οργανοληπτική έλξη των διαλυμάτων που σχηματίστηκαν μετά τη διάλυση των κόνεων με νερό βρύσης αξιολογήθηκε έναντι των αισθήσεων της γεύσης και της επίγευσης. Κάθε ένας από τους συμμετέχοντες γεύστηκε τις συνθέσεις και αξιολόγησε ανεξάρτητα την γευστι κότητα με μία κλίμακα μεταξύ 1 (ελάχιστα γευστικό) και 5 (περισσότερο γευστικό).

Πίνακας 3

Α: Νατριοηλεκτρική μεθυλοττρεδνιζολόνη, Β: Μονοϋδρική λακτόζη, Γ: Κόνις σορβιτόλης, Δ: Μαννιτόλη, Ε: Βενζοϊκό νάτριο, Ζ: Νατριούχα σακχαρίνη, Η: Σουκραλόζη, Θ: Βανιλίνη

Όπως αποκαλύπτεται από τα αποτελέσματα των Πινάκων 4 & 5, μίγματα ρυθμισμένης λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με υδατοδιαλυτά έκδοχα, μπορούν να δώσουν μία κόνις νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με βέλτιστα παρασκευαστικά χαρακτηριστικά. Επιπρόσθετα, μετά από κατάλληλη επιλογή εκδόχων συγκάληψης της γεύσης, μπορούν να δώσουν πόσιμα διαλύματα, μετά τη διάλυση της κόνεως με νερό, τα οποία παρουσιάζουν εξαιρετική γεύση και επίγευση. Η συνολική βαθμολογία του Πίνακα 4 είναι το άθροισμα των τιμών που δίνονται από τα τρία μέλη του πάνελ γευσι γνωστών.

Πίνακας 4

Πίνακας 5

* Διεξήχθησαν δύο μετρήσεις ανά δείγμα και υπολογίστηκε η μέση τιμή. Η διακύμανση στις δύο μετρήσεις ήταν μικρότερη από 0.2%.

Παράδειγμα 3

Οι συνθέσεις κόνεως των Δοκιμών 15 & 16 του παραδείγματος 2 μορφοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μη-λυοφιλοποιημένους κόκκους νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης (Δοκιμές 15 'και 16') αντί ρυθμισμένης λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρι κής μεθυλοπρεδνιζολόνης.

Οι συνθέσεις μελετήθηκαν σε σχέση με τη σταθερότητά τους σε συνθήκες αποθήκευσης θερμοκρασίας 40°C και σχετικής υγρασίας 75% για έναν και τρεις μήνες. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της περιεκτικότητας της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και των προσμείξεων αυτής στις παρασκευασμένες συνθέσεις, πριν και μετά την περίοδο αποθήκευσης, πραγματοποιήθηκε με HPLC.

Πίνακας 6

Πίνακας 7

Είναι ενδιαφέρον ότι, όπως αποκαλύπτεται από τα αποτελέσματα του Πινάκων 6 & 7 μόνο μίγματα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με υδατοδιαλυτά έκδοχα, μπορούν να παρέχουν μία κόνις νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης με βέλτιστη φυσικοχημική σταθερότητα χωρίς σχηματισμό κέικ λόγω υψηλής υγρασίας περιβάλλοντος.

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Φαρμακευτική σύνθεση σε μορφή κόνεως για πόσιμο διάλυμα που περιλαμβάνει ένα μίγμα λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης και ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων.

2. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 1 , όπου η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη έχει αναμειχθεί με ρυθμιστικούς και / ή αλκαλοποιητικούς παράγοντες πριν την λυοφιλοποίηση.

3. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 ή 2, όπου το ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από ένα αραιωτικό, ένα γλυκαντικό, ένα λιπαντικό, ένα παράγοντα γεύσης, ένα παράγοντα ρύθμισης ή/και αλκαλοποίησης, ένα αντιμικροβιακό παράγοντα, ένα αντιοξειδωτικό, ένα συνδετικό, ένα διολισθητικό και μία χρωστική.

4. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου το ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά έκδοχα επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από ένα αραιωτικό, ένα γλυκαντικό και ένα λιπαντικό.

5. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 3 έως 4, όπου η συνολική συγκέντρωση του αραιωτικού είναι από 60% έως 75%, η συνολική συγκέντρωση του γλυκαντικού είναι από 0.1 έως 0.5% και η συνολική συγκέντρωση του λιπαντικού είναι από 1 έως 6%.

6. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 3 έως 5, όπου το αραιωτικό είναι η μαννιτόλη ή η λακτόζη ή η σορβιτόλη, το γλυκαντικό είναι η σουκραλόζη ή η νατριούχα σακχαρίνη και το λιπαντικό είναι το βενζοϊκό νάτριο.

7. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 3 έως 6, όπου η συνολική συγκέντρωση του αραιωτικού που είναι η μαννιτόλη, η λακτόζη ή η σορβιτόλη είναι από 60% έως 70%, η συνολική συγκέντρωση του γλυκαντικού που είναι η σουκραλόζη ή η νατριούχα σακχαρίνη είναι από 0.2% έως 4% και η συνολική συγκέντρωση του λιπαντικού που είναι το βενζοϊκό νάτριο είναι από 1.5% έως 5%.

8. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου η συγκέντρωση της νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης είναι από 5% έως 40%.

9. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου το μέσο μέγεθος σωματιδίων του ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων είναι από 30 έως 100 μικρά.

10. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου το ένα ή περισσότερα υδατοδιαλυτά φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα δεν είναι λυοφιλοποιημένα.

11. Διαδικασία για την παραγωγή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10 που περιλαμβάνει τα στάδια: α) λήψη λυοφιλοποιημένης νατριοηλεκτρικής μεθυλοπρεδνιζολόνης, β) λήψη ενός ή περισσοτέρων υδατοδιαλυτών φαρμακευτικά αποδεκτών εκδόχων, με προεραιτική μείωση του μεγέθους των σωματιδίων τους με κοσκίνισμα και / ή άλεση

12. Διαδικασία για την παραγωγή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης σύμφωνα με την αξίωση 11 , όπου η λυοφιλοποιημένη νατριοηλεκτρική μεθυλοπρεδνιζολόνη είναι ρυθμισμένη.

13. Διαδικασία για την παραγωγή ενός πόσιμου διαλύματος που περιλαμβάνει τη διάλυση της σύνθεσης οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10 σε νερό ή σε ένα υγρό μέσο που περιλαμβάνει νερό.