CN102743392B - 甲泼尼龙琥珀酸钠组合物 - Google Patents
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Abstract
甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，所述的组合物为可流动的微粉，粒径D90≤100μm，以喷雾干燥方法制备，以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，还含有如下辅料：赋形剂0‑56.9g；磷酸氢二钠0.01‑58.5g、磷酸二氢钠0‑0.5g。
Description
技术领域：
本发明涉及一种甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，特别是一种喷雾干燥甲泼尼龙琥珀酸钠组合物。
背景技术：
甲泼尼龙，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病，如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。由于其为难溶的有机化合物，因此为了便于制备成注射剂，可以制备成为易溶于水的盐，如琥珀酸钠，由于水溶液不稳定，因此甲泼尼龙琥珀酸钠的注射剂多为粉针剂，而现有的粉针剂都采用冻干工艺制备，设备投资大，消耗能量大，工艺控制复杂，生产效率低。
中国专利CN200610076703.8公开了甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，采用冻干工艺制备甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂，除了上述冻干制剂的固有问题外，我们发现，按照该专利方案制备的甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂，在进行中国药典2010版规定的60℃10天的药物制剂稳定性影响因素实验时，最终含量也低于限度值90％另外，该专利说明书中指出，由于当甲泼尼龙琥珀酸酯和氢氧化钠在水中反应制备甲泼尼龙钠时，由于反应剧烈，会使产物有关杂质升高，说明甲泼尼龙琥珀酸钠水溶液对温度十分敏感，高温下容易分解产生杂质，更不利于采用喷雾干燥的方法制备粉针剂。
发明内容
为克服现有甲泼尼龙琥珀酸钠制备的注射剂的缺陷，我们提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，我们惊奇的发现，当在采用喷雾干燥制备甲泼尼龙琥珀酸钠组合物时，如果不加入加入磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠(磷酸氢二钠与磷酸二氢钠在本发明中可以统称为磷酸盐)，则得到喷雾干燥得到的组合物杂质较多，并且含量稳定性很差，而将磷酸盐与甲泼尼龙琥珀酸钠共同溶于溶剂后进行喷雾干燥，可以显著的提高组合物中甲泼尼龙琥珀酸钠的含量稳定性。可选的，在加入磷酸盐的基础上再加入环糊精或其衍生物，可以更加显著的提高组合物中皮质激素碱金属磷酸盐的含量稳定性。
本发明提供了一种甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，所述的组合物为可流动的微粉，粒径D90≤100μm，以喷雾干燥方法制备，以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，还含有如下辅料：
赋形剂0-56.9g，磷酸氢二钠0.01-58g、磷酸二氢钠0-0.5g。
优选所述粒径D90≤50μm。
所述赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种，优选甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。
所述赋形剂含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，优选0-20g，更优选0-12.2g。
所述磷酸盐含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠计，优选，
磷酸氢二钠0.1-5g、磷酸二氢钠0-0.5g；
更优选磷酸氢二钠0.1-0.7g、磷酸二氢钠0-0.05g。
所述组合物，以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，除前述辅料外，优选还含有如下辅料：环糊精或其衍生物0.01-60g；优选0.01-20g。更优选0.01-10g，更进一步优选0.01-3g。
所述的环糊精或其衍生物包括：β-环糊精或其衍生物，为于β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种；α-环糊精或其衍生物；γ-环糊精或其衍生物，为γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或几种。所述羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，6-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，所述的甲基-β-环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(RandomLymethlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精中的一种或几种；
优选羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精中的一种或几种，更优选2-羟丙基-β-环糊精。
所述的组合物，采用喷雾干燥方法制备。进行喷雾干燥时需要将甲泼尼龙琥珀酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方，以含有甲泼尼龙琥珀酸钠的产品计，为：
注射用水10-500mL，乙醇0-90mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
优选溶剂的配方，以含有甲泼尼龙琥珀酸钠的产品计，为：注射用水50-200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
所述甲泼尼龙琥珀酸钠组合物的制备方法
将甲泼尼龙琥珀酸酯用适量水调成糊状，将与甲泼尼龙琥珀酸酯摩尔比1∶1(所述摩尔比为甲泼尼龙琥珀酸酯与Na+摩尔比)的氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠溶于适量注射用水中得到溶液(1)，将溶液(1)与用水调成糊状的甲泼尼龙琥珀酸酯缓慢混合，直至得到溶液完全澄清，加入磷酸盐和其他辅料，搅拌溶解，补足注射用水至处方量。再加入处方量乙醇，加入活性炭，搅拌20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭，得到药液
将药液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75～1.20m3/min
热空气入口温度：90～140℃
热空气出口温度：65～95℃
热空气压力：90～150kpa(表压)
药液流速：1～20mL/min。
喷雾干燥得到的组合物，粒径D90≤100μm。
所述粒径D90为样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒数量占总颗粒数量的90％。
本发明所述的工艺制得的组合物，可以直接分装成为注射剂，或者用于制备其他制剂，简化了注射剂的生产工艺步骤，并且克服了采用现有技术中制备冻干粉针剂时需将原料药与辅料溶解、冻干，需要消耗大量能量，生产效率低，设备投资大的缺点。而根据中国专利200610076707.3说明书公开的内容，甲泼尼龙琥珀酸钠水溶液在高温的情况下并不稳定，由于喷雾干燥过程中温度较高，所以一般认为甲泼尼龙琥珀酸钠水溶液不适用于采用喷雾干燥方法制备，而我们惊奇的发现，本发明实施例制备的组合物，当加入了磷酸盐后，克服了现有技术中甲泼尼龙琥珀酸钠不适于进行喷雾干燥的技术偏见，与不加磷酸盐进行喷雾干燥的对照例1、2相比，本发明制备的组合物，不仅喷雾干燥得到的产品有关物质含量显著降低，并且在60℃10天的加速实验中，含量稳定性也明显高于未加入磷酸盐的喷雾干燥组合物(对照例1、对照例2)，即使是仅加入少量磷酸盐，此技术效果依然产生。更进一步的，我们还发现，当制备组合物时，除了加入磷酸盐外，还加入环糊精或其衍生物，可以更进一步的显著提高制得组合物的含量稳定性，特别是环糊精或其衍生物加入配比，优选了环糊精或其衍生物与甲泼尼龙琥珀酸钠的重量比0.01-3，即环糊精或其衍生物与甲泼尼龙琥珀酸钠的摩尔比小于1，说明即使只加入微量环糊精或其衍生物，也能够在加入磷酸盐的基础上进一步提高含量稳定性，制备包合物时，环糊精或其衍生物与活性成分的摩尔比一般都要大于1。而对照例2的高温加速实验结果表明，当同样工艺下只加入环糊精或其衍生物时，则无此技术效果，说明仅加入环糊精或其衍生物对提高喷雾干燥组合物的含量稳定性这一发明目的没有作用。而且，我们特别发现，未加入任何辅料(对照例1)和仅加入羟丙基-β-环糊精(对照例2)的喷雾干燥甲泼尼龙琥珀酸钠在本实验中含量稳定性均小于采用本发明技术方案的实施例。说明本发明采用的技术方案，将采用磷酸盐和喷雾干燥制备成D90≤100μm的粉末这两个特征结合，意外的产生了显著的协同技术效果，克服了现有技术中甲泼尼龙琥珀酸钠水溶液不能进行喷雾干燥的技术偏见，得到了通过喷雾干燥工艺能用于直接分装成粉针剂的组合物。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用甲泼尼龙21-半琥珀酸酯、甲泼尼龙21-半琥珀酸酯、甲泼尼龙21-半琥珀酸酯均为天津天药药业股份有限公司生产。喷雾干燥所用的设备为日本EYELA生产的SD1000型喷雾干燥器。
实施例1-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于150ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：75℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：6mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物进行分装成粉针剂，规格53.04mg/135.0mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙40mg/1350mg)。
实施例1-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于150ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例1-1：
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物进行分装成粉针剂，规格53.04mg/120.0mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙40mg/120mg)。
实施例2-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.80m3/min
入口温度：100℃
出口温度：65℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/121.13mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)
实施例2-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.80m3/min
入口温度：100℃
出口温度：65℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/71.63mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)
实施例3-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于2000ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：1.05m3/min
入口温度：100℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：8mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格165.8mg/220.0mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙125mg/220mg)。
实施例3-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于200ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，喷雾干燥条件同实施例3-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格165.8mg/220.0mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙125mg/203.8mg)。
实施例4-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸钠分散于1500ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：140℃
出口温度：95℃
喷雾压力：150kpa
药液流速：10mL/min
(5)将步骤(4)得到的皮质激素碱金属磷酸盐组合物分装成粉针剂，规格66.3mg/250mg(甲泼尼龙21-半琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙50mg/238.4mg)。
实施例4-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸钠分散于1500ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，条件同实施例4-1
(5)将步骤(4)得到的皮质激素碱金属磷酸盐组合物分装成粉针剂，规格66.3mg/231.7mg(甲泼尼龙21-半琥珀酸钠/总重量相当于甲泼尼龙50mg/231.7mg)。
实施例5-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：90℃
出口温度：60℃
喷雾压力：90kpa
药液流速：3mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格2.65mg/80.65mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙2mg/80.65mg)。
实施例5-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量乳糖、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件同实施例5-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格6.63mg/101.63mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙5mg/101.63mg)。
实施例6-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：90℃
出口温度：60℃
喷雾压力：90kpa
药液流速：3mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格13.26mg/123.26mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙10mg/123.26mg)。
实施例6-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量乳糖、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：90℃
出口温度：60℃
喷雾压力：90kpa
药液流速：3mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分装成粉针剂，规格13.26mg/100.0mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合甲泼尼龙10mg/123.26mg)。
实施例7-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量乳糖、环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件如下：喷雾干燥条件如下：
热空气流量：1.20m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：20mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2.65mg/120..65mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)。
实施例7-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量乳糖、糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物喷雾干燥条件同实施例7-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2.65mg/120.65mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)。
实施例8-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.95m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：10mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀钠组合物，分装成粉针剂，规格6.63mg/201.63mg(甲泼尼龙琥珀钠/总重量)。
实施例8-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量甘露醇、糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例8-1：
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀钠组合物，分装成粉针剂，规格6.63mg/186.63mg(甲泼尼龙琥珀钠/总重量)。
实施例9-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于20ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：1mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格13.26mg/121.26mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙/组合物10mg/121.26mg)。
实施例9-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于20ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于20ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量乳糖、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀。补足注射用水至处方量
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下同实施例9-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格13.26mg/121.26mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)。
实施例10-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于200ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于300ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：1mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格53.04mg/171.825mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙40mg/171.825mg)。
实施例10-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于200ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于300ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例10-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格53.04mg/171.825mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙40mg/171.825mg)。
实施例11-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-琥珀酸酯分散于400ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于300ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格66.3mg/100mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙50mg/100mg)。
实施例11-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-琥珀酸酯分散于300ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于100ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例11-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格66.3mg/67mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙50mg/67mg)。
实施例12-1
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于50ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于50ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量环糊精、磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格1.33mg/60.33mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，折合1.0mg甲泼尼龙/60.33mg)。
实施例12-2
(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于50ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于50ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例12-1
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，分装成粉针剂，规格1.33mg/60.33mg(甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量)。
实施例1-1-12-2制得的组合物，外观均为可流动的白色粉末，经检测，粒径D90≤100μm，其中，实施例1-1、1-2、3-1、3-2、4-1、4-2、7-1、7-2、10-1、10-2、11-1、12-2得到组合物粒径D90≤50μm，。
对照例1
甲泼尼龙21-琥珀酸酯 63.37
碳酸氢钠 11.2g
注射用水 100ml
(1)(1)将处方量甲泼尼龙21-半琥珀酸酯分散于30注射用水中调成糊状混悬液，
(2)(2)将碳酸氢钠溶于100注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液，并补足注射用水，搅拌均匀。
(3)将药液(2进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药。喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
热空气入口温度：115℃
出口温度：90℃
药液流速：5ml/min
热空气压力(表压)：130kpa
(4)将步骤(2)得到甲泼尼龙琥珀酸钠分包装成粉针剂。
粉针剂规格66.3/瓶相当于50mg甲泼尼龙/瓶
对照例2
(1)将处方量甲泼尼龙21-琥珀酸酯分散于200ml注射用水中调成糊状混悬液，
(2)将碳酸氢钠溶于500ml注射用水中，缓慢全部加入步骤(1)混悬液得到澄清药液(2)
(3)将处方量磷酸盐分别溶于适量注射用水中，加入药液(2)中混匀补足注射用水至处方量。
(4)上述溶液混匀后将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到甲泼尼龙琥珀酸钠组合物，喷雾干燥条件如下：
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：75℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：6mL/min
(5)将步骤(4)得到的甲泼尼龙琥珀酸钠组合物分包装成粉针剂，(66.3g/150.0mg甲泼尼龙琥珀酸钠/总重量，相当于甲泼尼龙50mg/150mg)。
对照例3
按照中国专利CN100508903C具体实施方式中的配方和方法，制备相当于甲泼尼龙含量40mg/瓶的粉针剂，得到的粉针剂为白色疏松块状。
折合每瓶配方如下
甲泼尼龙21-琥珀酸酯50.69mg，碳酸氢钠8.98mg，乳糖100mg，磷酸二氢钠1.385mg，磷酸氢二钠17.4mg，注射用水1ml，采用冻干方法制备得到冻干粉针剂。
游离甲泼尼龙及含量稳定性对比实验：
取实施例1至实施例12以及对比实施例1-4制得的组合物分装得到的粉针剂，采用各20支，所有样品避光包装，在置(60±2)℃，恒温容器中避光保存10天取样测定，于检测前和10天后分别随机取10只样品检测皮质激素碱金属磷酸盐含量(以检测前平均含量为100％)等，并对结果进行t检验。结果见下表( n＝10)
游离甲泼尼龙含量检验结果(以标称值为100％)
高温含量稳定性对比实验和游离甲泼尼龙含量检测对比试验表明，加入了磷酸盐的组合物(实施例1-1-12-2)，在喷雾干燥制备成可流动的粒径D90≤100μm的粉末并分装后，含量稳定性明显要高于只加入了2-羟丙基-β-环糊精然后进行喷雾干燥的对照例2，以及不加辅料直接分装的喷雾干燥地甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂(对照例1)即使是其中仅加入磷酸盐而未加入环糊精或其衍生物的实验组(实施例1-2、2-2、3-2、至12-2)，其含量稳定性也要显著高于对照例1-2，而与加入了磷酸盐的冻干甲泼尼龙琥珀酸钠粉针剂(对照例3)相当。说明磷酸盐的加入不论是微量(实施例11-1)加入还是大量(实施例12-1)加入了磷酸盐，都能起到克服现有技术中甲泼尼龙琥珀酸钠水溶液在高温下不稳定的技术偏见(对照例1、2)，显著的提高喷雾干燥得到的产品稳定性的作用。而加入了环糊精或其衍生物的实施例1-1与不加环糊精或其衍生物的实施例1-2相比(其他实施例以此类推)，产品的含量稳定性也有了显著提高，即使是仅加入微量环糊精或其衍生物的实施例7-1，含量稳定性与实施例7-2相比也有了提高。说明当同时加入磷酸盐和环糊精或其衍生物时，能够产生提高产品含量稳定性的协同效果，并且微量的环糊精或其衍生物的加入即可与磷酸盐产生协同效果，更进一步提高制剂产品的含量稳定性，而单独加入环糊精或其衍生物则无此技术效果。
Claims (20)
1.一种含有甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物，其特征是所述的组合物为可流动的微粉，粒径D90≤100μm，以喷雾干燥方法制备，以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，还含有如下辅料： 赋形剂0-56.9g； 磷酸氢二钠0.01-58.5g、 磷酸二氢钠0-0.5，
所述的组合物制备方法是将甲泼尼龙琥珀酸酯用适量水调成糊状，将与甲泼尼龙琥珀酸酯摩尔比1：1的碱金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，溶于适量注射用水中得到溶液（1），所述摩尔比为甲泼尼龙琥珀酸酯与碱金属离子的摩尔比，将溶液（1）与用水调成糊状的甲泼尼龙琥珀酸酯缓慢混合，直至得到溶液完全澄清，加入磷酸盐和其他辅料，搅拌溶解，补注射用水，再加入乙醇，加入活性炭，搅拌20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭，得到药液， 将药液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下： 热空气流量：0.75～1.20m3/min，热空气入口温度：90～140℃， 热空气出口温度：65～95℃， 热空气压力：表压90～150kpa， 药液流速：1～20mL/min， 喷雾干燥得到的所述组合物，其中粒径D90≤100μm。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征是所述粒径D90≤50μm。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征是所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征是所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，为0-20g。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，为0-12.2g。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征是所述磷酸盐含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，为磷酸氢二钠0.1-5g、 磷酸二氢钠0-0.5g。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征是所述磷酸盐含量，以每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物计，为磷酸氢二钠0.1-0.7g、 磷酸二氢钠0-0.05g。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征是每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物，还含有如下辅料：环糊精0.01-60g。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征是每含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物，含有环糊精0.01-20g。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征是每含有1g式甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物，含有环糊精0.01-10g。
12.如权利要求10所述的组合物，其特征是每含有1g式甲泼尼龙琥珀酸钠的组合物，含有环糊精0.01-3g。
13.如权利要求10-12任一所述的组合物，其特征是所述的环糊精为β-环糊精或其衍生物，α-环糊精，γ-环糊精中的一种或几种，所述的β-环糊精或其衍生物为β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征是所述的羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，6-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精中的一种或几种。
15.如权利要求13所述的组合物，其特征是所述的甲基-β-环糊精选自随意甲基化-β-环糊精，2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精中的一种或几种。
16.如权利要求12所述的组合物，其特征是所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精中的一种或几种。
17.如权利要求14所述的组合物，其特征是所述的羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。
18.如权利要求1所述的组合物，采用喷雾干燥方法制备，进行喷雾干燥时需要将甲泼尼龙琥珀酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的产品计，为：注射用水10-500ml，乙醇0-90 mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征是所述溶剂的配方以含有1g甲泼尼龙琥珀酸钠的产品计，为：注射用水50-200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
20.如权利要求19所述的组合物，其特征是所述甲泼尼龙琥珀酸钠的制备方法采用碳酸氢盐。
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