CN111150709B - 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。处方组成包含琥珀酸甲泼尼龙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、甘露醇、乳糖、注射用水，根据注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的规格有不同的用量。药液配制过程注重琥珀酸甲泼尼龙分散转速的控制，特别是碱液加入程序转速、时间等有关参数的控制，冻干采用极速冷冻，梯度分阶段干燥的工艺，制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，外观疏松粉末状，复溶性好，复溶后灯检无乳光，不溶性微粒检测合格，游离甲泼尼龙和有关物质含量小，符合质量标准要求，并且大大缩短了冻干时长，提高了生产效率。

Description

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及注射用甲泼尼龙琥珀酸钠制剂及其制备方法。
背景技术
甲泼尼龙是一种合成的糖皮质激素。甲泼尼龙及其衍生物主要用于抗炎、免疫抑制、血液疾病及肿瘤治疗、休克治疗、内分泌失调及其他病症。由于甲泼尼龙是难溶于水的有机物，做成注射剂型需要制成甲泼尼龙琥珀酸的钠盐、钾盐或钙盐，以增加其溶解度，便于给药。目前临床应用主要为甲泼尼龙的琥珀酸钠盐。甲泼尼龙琥珀酸钠为甲泼尼龙的前体化合物，能够在体内被胆碱酯酶水解为游离甲泼尼龙发挥药效，因此注射剂规格均以甲泼尼龙计。
现有的甲泼尼龙琥珀酸钠注射剂型为冻干粉针剂，有多种规格。现有技术在溶液配制过程中均为将琥珀酸甲泼尼龙与碱液先反应，再用缓冲盐调节pH，这样可能导致琥珀酸甲泼尼龙在瞬时接触大量碱液的情况下，部分酯键断裂，产生游离甲泼尼龙，影响制剂质量。
中国专利CN200610076703.8公开了一种甲泼尼龙琥珀酸钠冻干组合物及其制备方法，但是其冻干时间耗时较长，生产效率低。
中国专利申请201410670438.0公开了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针剂的制备方法，冻干时间大大缩短，但是并未公开对制剂冻干过程中的关键影响因素真空度的控制，且总冻干时间也较长。
贾元超，彭怡星在《注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的制备及质量研究》中对辅料进行选择及用量确定，分别比较了赋形剂为乳糖和赋形剂为甘露醇时，制剂成品外观、有关物质及稳定性考察，结果显示使用乳糖为赋形剂时，且用量为25mg/支时，有关物质增加缓慢，稳定性良好，而甘露醇作为赋形剂的处方，比乳糖为赋形剂的处方游离甲泼尼龙、有关物质增长快。未披露乳糖和甘露醇混合赋形剂的处方。
在冻干粉针中，赋形剂用来支撑原料成型起主要骨架作用。甘露醇易溶于水，为白色透明的固体，常作为赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好。
本发明利用乳糖和甘露醇作为赋形剂和冻干保护剂，使得冻干粉针更加均匀，复溶性好，且复溶后观察没有乳光，并且，对处方工艺关键步骤参数的控制缩短了冻干时间，提高生产效率。因此，本发明提供了一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，并且提供了该冻干粉针制剂的制备方法。
发明内容
本发明提供的注射用琥珀酸甲泼尼龙，外观均匀，复溶性好，灯检无乳光，游离甲泼尼龙和有关物质较少，符合质量标准，且工艺优化提高了生产效率。以下是本发明的技术方案。
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，每支处方组成如下：
琥珀酸甲泼尼龙 50～160mg
磷酸二氢钠 1.5g～2.0mg
磷酸氢二钠 15～20mg
氢氧化钠 4～14mg
甘露醇 0～25mg
乳糖 0～25mg
注射用水 定重至1～1.5g
药液的配制过程包括以下步骤：
（1）将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用，
（2）配液罐中加入配液总量50%～70%的注射用水，冷却降温至5～15℃，
（3）将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
（4）将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速500～800转/min，
（5）将步骤（1）的碱液缓慢加入到配液罐中，调节搅拌桨转速及加入速度，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.1～7.9之间，
（6）将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中，搅拌至其完全溶解，
（7）补齐注射用水至处方量，搅拌10～20min，使药液降温至10～15℃，
（8）药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞，
冻干工艺参数如下：
（1）预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
（2）升华干燥：①设定温度-20℃～-15℃，升温时间1h，保持时间1h，压力10～15Pa，
②设定温度-10℃～-5℃，升温时间1h，保持时间3～5h，压力10～15Pa，
（3）再干燥：①设定温度5℃～10℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力10～15Pa，
②设定温度15℃～20℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力10～15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力20～35Pa，
④设定温度40℃～50℃，升温时间1h，保持时间3～5h，压力30～35Pa，45～50oC后设置为极限真空。
之后轧盖、灯检、包装即得。
本发明采用极速冷冻，阶段干燥的工艺，制得的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，外观疏松粉末状，复溶性好，复溶后灯检无乳光，不溶性微粒检测合格，游离甲泼尼龙和有关物质含量小，符合质量标准要求，并且大大缩短了冻干时长，提高了生产效率。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，其规格按甲泼尼龙计为125mg，每支的处方组成如下：
琥珀酸甲泼尼龙 158.4mg
磷酸二氢钠 1.8mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 13.4mg
甘露醇 0mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1.5g
药液的配制过程包括以下步骤：
（1）将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用，
（2）配液罐中加入配液总量70%的注射用水，冷却降温至15℃，
（3）将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
（4）将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速800转/min，
（5）将步骤（1）的碱液缓慢加入到配液罐中，加入方式为：调节搅拌桨转速300转/min，先在15min内缓慢加20%的碱液，控制药液pH在7.3以内，再在40min内加入60%的碱液，控制药液pH在7.6以内，再在15min内加入剩余20%的碱液，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.6～7.8之间，
（6）补齐注射用水至处方量，搅拌20min，使药液降温至15℃，
（7）药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞，
冻干工艺参数如下：
（1）预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
（2）升华干燥：①设定温度-20℃，升温时间1h，保持时间1h，压力15Pa，
②设定温度-10℃，升温时间1h，保持时间5h，压力15Pa，
（3）再干燥：①设定温度5℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
②设定温度20℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力30Pa，
④设定温度50℃，升温时间1h，保持时间5h，压力30Pa，45oC后设置为极限真空，
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例2
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，其规格按甲泼尼龙记为40mg，每支的处方组成如下：
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 0mg
乳糖 25mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤：
（1）将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用，
（2）配液罐中加入配液总量60%的注射用水，冷却降温至15℃，
（3）将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
（4）将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速700转/min，
（5）将步骤（1）的碱液缓慢加入到配液罐中，调节搅拌桨转速250转/min，先在15min内缓慢加20%的碱液，控制药液pH在7.3以内，再在40min内加入60%的碱液，控制药液pH在7.6以内，再在15min内加入剩余20%的碱液，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.4～7.8之间，
（6）将处方量的乳糖缓慢加入到配液罐中，搅拌至其完全溶解，
（7）补齐注射用水至处方量，搅拌15min，使药液降温至10℃，
（8）药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞。
冻干工艺参数如下：
（1）预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
（2）升华干燥：①设定温度-15℃，升温时间1h，保持时间1h，压力15Pa，
②设定温度-5℃，升温时间1h，保持时间3h，压力15Pa，
（3）再干燥：①设定温度5℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
②设定温度15℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力30Pa，
④设定温度45℃，升温时间1h，保持时间3h，压力30Pa，45oC后设置为极限真空，
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例3
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，其规格按甲泼尼龙记为40mg，每支的处方组成如下：
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 25mg
乳糖 0mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤：
（1）将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用，
（2）配液罐中加入配液总量60%的注射用水，冷却降温至15℃，
（3）将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
（4）将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速700转/min，
（5）将步骤（1）的碱液缓慢加入到配液罐中，调节搅拌桨转速250转/min，先在15min内缓慢加20%的碱液，控制药液pH在7.3以内，再在40min内加入60%的碱液，控制药液pH在7.6以内，再在15min内加入剩余20%的碱液，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.4～7.8之间，
（6）将处方量的甘露醇缓慢加入到配液罐中，搅拌至其完全溶解，
（7）补齐注射用水至处方量，搅拌15min，使药液降温至10℃，
（8）药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞。
冻干工艺参数如下：
（1）预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
（2）升华干燥：①设定温度-15℃，升温时间1h，保持时间1h，压力15Pa，
②设定温度-5℃，升温时间1h，保持时间3h，压力15Pa，
（3）再干燥：①设定温度5℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
②设定温度15℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力30Pa，
④设定温度45℃，升温时间1h，保持时间3h，压力30Pa，45oC后设置为极限真空，
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
实施例4
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，其规格按甲泼尼龙记为40mg，每支的处方组成如下：
琥珀酸甲泼尼龙 50.7mg
磷酸二氢钠 1.84mg
磷酸氢二钠 17.5mg
氢氧化钠 4.27mg
甘露醇 15mg
乳糖 10mg
注射用水 定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤：
（1）将处方量的氢氧化钠配制成浓度为10%的碱液备用，
（2）配液罐中加入配液总量60%的注射用水，冷却降温至10℃，
（3）将处方量的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
（4）将处方量的琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速700转/min，
（5）将步骤（1）的碱液缓慢加入到配液罐中，调节搅拌桨转速250转/min，先在15min内缓慢加20%的碱液，控制药液pH在7.3以内，再在40min内加入60%的碱液，控制药液pH在7.6以内，再在15min内加入剩余20%的碱液，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.4～7.8之间，
（6）将处方量的乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中，搅拌至其完全溶解，
（7）补齐注射用水至处方量，搅拌20min，使药液降温至10℃，
（8）药液经0.45μm 、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞。
冻干工艺参数如下：
（1）预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
（2）升华干燥：①设定温度-15℃，升温时间1h，保持时间1h，压力15Pa，
②设定温度-5℃，升温时间1h，保持时间3h，压力15Pa，
（3）再干燥：①设定温度5℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
②设定温度15℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力30Pa，
④设定温度45℃，升温时间1h，保持时间3h，压力30Pa，45oC后设置为极限真空，
压塞出箱后轧盖、目检、包装即得。
根据拟定的质量标准草案，将以上四个实施例的样品与市售原研产品进行对比，各指标及有关物质检测结果如下：
表1 实施例样品与市售原研品检测结果
Figure 308540DEST_PATH_IMAGE001
将上述实施例样品进行稳定性考察：将冻干粉针样品放置5天、10天后，用无菌注射用水溶解，对其进行检测，具体数据见下表。
表2 实施例样品与市售原研品稳定性检测结果
Figure 131002DEST_PATH_IMAGE002
本发明采用乳糖和甘露醇为赋形剂或冻干保护剂，药液配制过程和冻干过程注重有关参数控制，冻干工艺采用速冻后阶梯式分段干燥法，制备的样品水分含量大大降低，稳定性提高，利于制剂的长期贮存。

Claims (2)

1.一种注射用甲泼尼龙琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，每支注射剂的处方组成为：
琥珀酸甲泼尼龙50.7mg
磷酸二氢钠1.84mg
磷酸氢二钠17.5mg
氢氧化钠4.27mg
甘露醇15mg
乳糖10mg
注射用水定重至1g
药液的配制过程包括以下步骤：
(1)将氢氧化钠配制成浓度为10％的碱液备用，
(2)配液罐中加入配液总量60％的注射用水，冷却降温至10℃，
(3)将磷酸二氢钠和磷酸氢二钠加入配液罐中，搅拌溶解，
(4)将琥珀酸甲泼尼龙加入配液罐中搅拌至分散均匀，搅拌桨转速700转/min，
(5)将步骤(1)的碱液缓慢加入到配液罐中，调节搅拌桨转速250转/min，先在15min内缓慢加20％的碱液，控制药液pH在7.3以内，再在40min内加入60％的碱液，控制药液pH在7.6以内，再在15min内加入剩余20％的碱液，使琥珀酸甲泼尼龙完全溶解，药液澄清，测量药液pH应在7.4～7.8之间，
(6)将乳糖和甘露醇缓慢加入到配液罐中，搅拌至其完全溶解，
(7)补齐注射用水，搅拌20min，使药液降温至10℃，
(8)药液经0.45μm、0.22μm滤芯过滤后分装至西林瓶中，半压塞，
冻干工艺参数如下：
(1)预冻：设定搁板温度为-50℃，降温时间40min，保持时间2h，当搁板温度降至5℃时放入药液，
(2)升华干燥：①设定温度-15℃，升温时间1h，保持时间1h，压力15Pa，②设定温度-5℃，升温时间1h，保持时间3h，压力15Pa，
(3)再干燥：①设定温度5℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
②设定温度15℃，升温时间1.5h，保持时间30min，压力15Pa，
③设定温度30℃，升温时间1h，保持时间1h，压力30Pa，
④设定温度45℃，升温时间1h，保持时间3h，压力30Pa，45℃后设置为极限真空。
2.根据权利要求1所述的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，其特征在于，药液配制步骤(5)需控制药液温度在0℃～15℃。
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