CN114028347B - 注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 - Google Patents

注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份溶于足够量的水后，经脱色、定容、调节pH值、除菌过滤、冻干，即得所述注射用帕瑞昔布钠。本发明以甘露醇和乳糖相互配伍，共同作为赋形剂，能够有效抑制注射用帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性。

Description

注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及无菌粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
背景技术
注射用帕瑞昔布钠是一种非甾体抗炎药，主要具有镇痛、抗炎的作用，一种选择性的环氧化酶-2的抑制剂。环氧化酶参与前列腺素的合成过程，目前发现环氧化酶有两种异构体，包括环氧化酶-1和环氧化酶-2。研究表明，环氧化酶-2是作为环氧化酶异构体由炎症刺激诱导而产生的，因此，环氧化酶-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成中发挥了主要作用。帕瑞昔布钠主要就是通过抑制环氧化酶-2，从而起到镇痛、抗炎的作用。在临床上注射用帕瑞昔布钠主要用于缓解疼痛，适合用于手术后短期疼痛的镇痛治疗。
帕瑞昔布钠的化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，为白色或类白色结晶性粉末，具有一定的引湿性，而帕瑞昔布钠在水环境下，易发生降解变成伐地昔布，而伐地昔布水溶性较差，在注射溶解过程中无法全部溶解，影响使用疗效，因此改变注射用帕瑞昔布钠的吸湿特性有助于提高帕瑞昔布钠的稳定性，进而提高药效。
帕瑞昔布钠是一种苯磺酰胺的钠盐，从结构上看有二苯基取代的环和一个杂环。目前，它的合成方法主要是以二苯乙酮或者1-苯基-2-丙酮为起始原料，进行合成，合成路线主要有以下几种：
方法一，文献WO2005123701采用二苯乙酮为原料，与四氢吡咯反应得到中间体2，经乙酰化得到中间体3，环合反应得到中间体4，中间体4三氟乙酸脱水，得到重要中间体5(即化合物Ⅲ，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑)，然后经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后丙酰化、成盐得到帕瑞昔布钠，具体如下：
Figure BDA0003382835210000021
路线二，文献CN102329277同样采用二苯乙酮为原料，先经过磺酰化反应得到中间体8，然后乙酰化、环合得到中间体10，经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后经丙酰化、成盐反应得到最终产品帕瑞昔布钠，合成路线如下：
Figure BDA0003382835210000022
路线三，文献WO2005/085218以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑中间体5为起始原料，加入发烟硫酸进行磺化反应，然后成磺酸钠盐，经过酰氯化、氨化得到中间体6(伐地昔布)，合成路线如下：
Figure BDA0003382835210000031
路线四，经过化合物13(4-苯基-3-丁炔2-氧异丁酰胺)，然后环合反应得到中间体14(4-碘-5甲基-3-苯基异恶唑)，中间体14和化合物15(4-磺酰胺基苯硼酸)反应得到中间体6(伐地昔布)，合成路线如下：
Figure BDA0003382835210000032
综合上述各种合成方案，目前在帕瑞昔布钠的合成过程中，全都是先合成中间体6(伐地昔布)，再经过丙酰化、成盐反应得到帕瑞昔布钠，但经过我们对帕瑞昔布钠进行合成工艺研究发现，伐地昔布的合成并非必要的步骤，因此我们通过在路线二的基础上进行改进，以4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸为原料合成帕瑞昔布钠，减少了反应步骤，缩短了反应时间，提高了反应收率。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种注射用帕瑞昔布钠，制成所述注射用帕瑞昔布钠的有效成分的原料包括：帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份。
进一步的，所述帕瑞昔布钠是取4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸与丙酰胺经DCC法合成帕瑞昔布，所得帕瑞昔布再与氢氧化钠经成盐反应制得。
进一步的，所述帕瑞昔布钠的具体合成方法包括以下步骤：
1)帕瑞昔布的制备
取4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸溶于有机溶剂中，然后依次加入催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺(简称DCC)及缩合剂进行磺酰化反应，得帕瑞昔布，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000041
2)帕瑞昔布钠的制备
取帕瑞昔布与氢氧化钠经成盐反应，得所述帕瑞昔布钠，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000051
进一步的，步骤1)中，催化剂为4-二甲氨基吡啶。
进一步的，步骤1)中，缩合剂为1-羟基苯丙三唑；有机溶剂为二氯甲烷；
步骤2)中，成盐反应的溶剂为甲醇或乙醇。
进一步的，步骤1)中，4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸、催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺及缩合剂五者之间的摩尔比为1：0.08～0.2：1.1～1.2：1.08～1.16：1.1～1.16。
进一步的，步骤2)中，帕瑞昔布与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.2。
进一步的，步骤1)中，磺酰化反应的温度为-5～5℃；
步骤2)中，成盐反应的温度为60～70℃。
一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，所述制备方法是取所有原料溶于足够量的水后，经脱色、定容、调节pH值、除菌过滤、冻干，即得所述注射用帕瑞昔布钠。
进一步的，所述调节pH的pH调节剂为磷酸水溶液/氢氧化钠水溶液。
本发明的注射用帕瑞昔布钠及其制备方法的有益效果为：
本发明以甘露醇和乳糖相互配伍共同作为赋形剂，能够有效抑制注射用帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性；
本发明以4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸为原料，利用DCC法，直接合成帕瑞昔布，无需制备伐地昔布，将原来的3步反应缩减为2步，节约了反应时间，降低了生产成本，提高了反应收率，且本发明的反应条件温和，采用低毒性、无毒性试剂，产生的三废较少、对环境相对友好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1 一种帕瑞昔布钠的合成方法
本实施例为一种帕瑞昔布钠的合成方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
1)帕瑞昔布的制备
11)制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸
取196.2g(1mol)的1，2二苯乙酮溶于2L丙酮中，降温至0℃，缓慢滴加116.5g(1mol)氯磺酸，滴加完毕后，自然升温至室温，维持室温继续搅拌反应5h，反应结束后，蒸去丙酮，所得残余物加入1L水，经回流反应12h后，冷却，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷却析晶，得到199.2g白色结晶粉末状的1苯基2(4磺酸基苯基)乙酮，收率72.1％，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000071
取193.41g(0.7mol)1苯基2(4磺酸基苯基)乙酮加至1.2L吡啶中，搅拌溶解，然后降温至0℃，缓慢滴加55.0g(0.7mol)乙酰氯，维持0℃搅拌反应1h后，自然升温至50℃，维持50℃反应2h，反应结束后减压浓缩除去吡啶，所得残余物倒入冰水中，过滤，所得滤饼依次用水、甲醇洗涤，干燥，得到157.8g淡黄色固体粉末状的1苯基2(4磺酸基苯基)2乙酰基乙酮，收率为70.8％，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000072
取143.3g(0.47mol)1苯基2(4磺酸基苯基)2乙酰基乙酮溶于1.8L乙醇中，分5次加入32.7g(0.47mol)盐酸羟胺，加热至78℃反应8h，反应完成后冷却析晶，得到88.5g类白色固体粉末状的4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸，收率62.5％，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000073
12)制备帕瑞昔布
取75.33g(0.25mol)的4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸溶于400mL二氯甲烷中，然后加入3.05g(0.025mol)4-二甲氨基吡啶，搅拌预反应15min，然后降温至0℃，分3批加入20.1g(0.275mol)丙酰胺，然后再加入56.74g(0.275mol)二环己基碳二亚胺及37.16g(0.275mol)1-羟基苯丙三唑，维持0℃进行磺酰化反应6h，反应完成后经过滤，100mL×2水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品再经乙醇重结晶，即得70.12g白色结晶粉末状的帕瑞昔布，收率80.13％，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000081
2)帕瑞昔布钠的制备
取6.6g(0.165mol)氢氧化钠溶于150mL无水乙醇中，得氢氧化钠醇溶液，备用；
取55.56g(0.15mol)帕瑞昔布加至100mL无水乙醇中，搅拌加热至60℃，然后缓慢滴加氢氧化钠醇溶液，滴加完毕后，维持60℃反应1h，然后缓慢降温至0℃，维持0℃搅拌析晶5h，过滤，50mL×2冰乙醇洗涤，干燥，即得58.86g白色粉末状的帕瑞昔布钠，标记为M1，收率为90.25％，纯度为99.6％，具体化学反应式如下：
Figure BDA0003382835210000091
实施例2～5 帕瑞昔布钠的合成方法
实施例2～5分别为一种帕瑞昔布钠的合成方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：
表1 实施例2～5中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003382835210000092
Figure BDA0003382835210000101
实施例2～5其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例6 一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法
本实施例为一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
取注射用水煮沸放冷备用；
室温下，取3.39kg磷酸氢二钠加至1.5L注射用水中搅拌溶液，用0.1mol/L的磷酸水溶液调节pH值至8.2，然后加入42.37kg实施例1制得的帕瑞昔布钠M1、4.24kg甘露醇和14.83kg乳糖(帕瑞昔布钠、磷酸氢二钠、甘露醇和乳糖之间的重量比BL＝10：0.8：1：3.5)，搅拌至溶解，加入0.4kg的药用活性炭，室温搅拌脱色30min，过滤，补充水至2L(定容)，测定pH值，用0.1mol/L的磷酸水溶液或0.1mol/L的氢氧化钠水溶液再次调节pH值至8.2，然后经0.22μm一次除菌滤器过滤，再经0.22μm二次终端除菌过滤，有效去除细菌微生物，得无菌药液备用；
取无菌药液按所需规格进行灌装【规格40mg(以帕瑞昔布钠计)】，半加塞，移入冻干机中进行真空冷冻干燥，真空冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解析干燥；
预冻：先将冻干机箱内制品降温至-40℃，维持-40℃预冻2h；
升华干燥：抽真空使箱内压力为10Pa，以5℃/h升温至-20℃，进行第一次升华干燥2h；
保持箱内压力为10Pa，以5℃/h升温至0℃，进行第二次升华干燥3h；
解析干燥：保持箱内压力为10Pa，以5℃/h升温至15℃，进行第一次解析干燥1h；
保持箱内压力为10Pa，以5℃/h升温至30℃，进行第二次解析干燥3h。
实施例7～10 注射用帕瑞昔布钠的制备方法
实施例7～10分别为一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表2：
表2 实施例7～10中各项工艺参数一览表
Figure BDA0003382835210000111
Figure BDA0003382835210000121
实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。
实施例7～10制备的注射用帕瑞昔布钠稳定性好、主药含量高、杂质少，复溶性优良。
实验例1 帕瑞昔布钠的性能测定的性能测定
对比例1依据公告号为CN102329277B的发明专利公开的方法，以4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸为原料先合成伐地昔布，再合成帕瑞昔布，总收率为72.16％。
本发明实施例1～5的合成方法以4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸为原料合成帕瑞昔布的收率达到了69.27％～81.82％。
实验例2 注射用帕瑞昔布钠的性能测定
对比例2～3为实施例6中注射用帕瑞昔布钠【规格40mg(以帕瑞昔布钠计)】的制备过程的对比试验，区别仅在于：
对比例2中以19.07kg的甘露醇代替4.24kg甘露醇和14.83kg乳糖作为赋形剂；
对比例3中以19.07kg的乳糖代替4.24kg甘露醇和14.83kg乳糖作为赋形剂。
a1)加速试验
取实施例6～10和对比例2～3中制得的注射用帕瑞昔布钠，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置24个月，期间分别于第1、3、6、12和24个月取样进行检测(依据《高效液相色谱法检测注射用帕瑞昔布钠中有关物质》李昌亮，中国药学，2014)，并与0天数据比较，具体检测结果见下表：
表3 加速试验检测结果一览表
Figure BDA0003382835210000131
Figure BDA0003382835210000141
由表3可以看出，本发明实施例1～6制得的注射用帕瑞昔布钠的水分含量明显低于对比例2～3，且稳定性高和有关物质含量低，说明本发明的工艺参数能够抑制注射用帕瑞昔布钠的吸湿性，便于注射用帕瑞昔布钠制备和储存。
a2)复溶性检测
取实施例1～6和对比例2～3中制得的注射用帕瑞昔布钠，分别加2mL注射用水溶解，并观察其溶解速度，具体试验结果见下表：
表4 复溶性检测结果一览表
Figure BDA0003382835210000142
由表4可以看出，本发明实施例6～10制得的注射用帕瑞昔布钠复溶性良好。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，制成所述注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的有效成分的原料包括：帕瑞昔布钠10重量份、磷酸氢二钠0.5～1重量份、甘露醇1～1.5重量份和乳糖3～4重量份。
2.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述帕瑞昔布钠是取4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸与丙酰胺经DCC法合成帕瑞昔布，所得帕瑞昔布再与氢氧化钠经成盐反应制得。
3.根据权利要求2所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，所述帕瑞昔布钠的具体合成方法包括以下步骤：
1)帕瑞昔布的制备
取4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸溶于有机溶剂中，然后依次加入催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺及缩合剂进行磺酰化反应，得帕瑞昔布，具体化学反应式如下：
Figure FDA0004035170900000011
2)帕瑞昔布钠的制备
取帕瑞昔布与氢氧化钠经成盐反应，得所述帕瑞昔布钠，具体化学反应式如下：
Figure FDA0004035170900000021
4.根据权利要求3所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，步骤1)中，催化剂为4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求3或4所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，步骤1)中，缩合剂为1-羟基苯丙三唑。
6.根据权利要求3或4所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，步骤1)中，4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酸、催化剂、丙酰胺、二环己基碳二亚胺及缩合剂五者之间的摩尔比为1：0.08～0.2：1.1～1.2：1.08～1.16：1.1～1.16。
7.根据权利要求3或4所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，步骤2)中，帕瑞昔布与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.2。
8.根据权利要求3或4所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，步骤1)中，磺酰化反应的温度为-5～5℃；
步骤2)中，成盐反应的温度为60～70℃。
9.权利要求1-8中任一项所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取所有原料溶于足够量的水后，经脱色、定容、调节pH值、除菌过滤、冻干，即得所述注射用帕瑞昔布钠冻干制剂。
10.根据权利要求9所述的注射用帕瑞昔布钠冻干制剂的制备方法，其特征
在于，
所述调节pH的pH调节剂为磷酸水溶液/氢氧化钠水溶液。
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