CN104771370B - 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含氯化钠的帕瑞昔布钠冻干粉针剂及该冻干粉针剂的制备方法。本发明的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂色泽均匀，表面光洁，无掉粉和粘壁现象，不塌陷，不皱缩，最显著的效果在于稳定性良好，长时间放置后复溶，伐地昔布转化量非常少，保证了产品的注射安全性。

Description

帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含氯化钠的帕瑞昔布钠冻干粉针剂及该冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

帕瑞昔布钠为伐地昔布的前药，是由法玛西亚公司研制开发的一种环氧酶-2(COX-2)特异性抑制剂，镇痛效果确切，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，结构如式A所示。其在体内能快速分布全身，适合开发为起效快速的注射制剂，临床主要应用于术后急性疼痛的治疗。

但是，帕瑞昔布钠在水中，会部分地转化成溶解度很低的伐地昔布，因此帕瑞昔布钠不适合开发为注射用水剂，而适合制成冻干粉针剂。不过，冻干粉针的制备过程比较复杂，配方和工艺等对终产品的影响较大，有时冻干制品可能会出现塌陷、萎缩、外观上出现较多的冰晶等诸多问题，同时药物结构还可能在冷冻干燥过程中因物理化学影响而发生变化，产生不必要的杂质而导致产品不合格等。一般以稳定性、外观、复溶性、pH值等来衡量冻干粉针的质量。通常，稳定性方面希望有效成分浓度在冻干过程中无变化，不产生额外杂质，外观方面则以能够维持原体积、不塌陷、不皱缩、表面光洁，可整块脱落但不散碎，色泽均匀为佳。除了极少数药物可以直接冻干外，大部分药物都需要与适当的辅料混合制成混合液才能冻干。因此，合理设计处方是制备合格冻干粉针的前提，而不同的药物，不同的辅料，理化性质存在很大的差异，需要实验人员创造性地劳动，才能在大量的辅料中确定合适的辅料组合，合适的浓度，得到合适的处方。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种稳定性、复溶性以及外观均良好的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

根据本发明，所述注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂包含帕瑞昔布钠和氯化钠，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的约55%-95%，氯化钠的量占所述粉针剂总量的约2.5%-20%。

为获得稳定性、复溶性以及外观均良好的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，本发明的发明人首先尝试了多种赋形剂。例如，采用了甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、甘氨酸等作为赋形剂，都没有得到稳定的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，一般在60℃/10天或70℃/10天的条件下，主要降解物伐地昔布的含量已经超过了药典规定的0.5%，即使降低赋形剂的浓度，帕瑞昔布钠冻干粉针剂中伐地昔布的转化率也无法满足药典要求，同时制品还出现裂片、掉粉等现象。因此，对于获得伐地昔布钠的转化得到有效控制，外观合格，有关杂质尽可能少的帕瑞昔布钠冻干产品，赋形剂的选择非常关键。

同时，本发明的发明人在研究中发现，配制的帕瑞昔布钠待冻干药液，如果药液的pH小于8，药液放置12小时以上时，存在药物析出现象，当药液的pH在约8.0-9.0之间时，获得的药液稳定性好，放置24小时以上也没有药物析出现象。令人惊奇地，本发明的发明人发现，根据本发明，以重量计，由占所述粉针剂总量的约55%-95%的帕瑞昔布钠和占所述粉针剂总量的约2.5%-20%的氯化钠配制的待冻干药液，pH值在8.0-9.0之间，获得的冻干粉针剂具有较好的稳定性、复溶性和外观。另外，还发现，根据本发明，在以氯化钠为赋形剂的基础上，添加药学上可接受的缓冲剂，可以进一步减小帕瑞昔布钠冻干粉针剂复溶后的pH的波动范围，从而在保证pH处于8.0-9.0之间的同时进一步减少复溶后pH的波动性，更有利于帕瑞昔布钠冻干粉针剂的稳定性。

在本发明的一些优选实施方案中，所述注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂包含帕瑞昔布钠、氯化钠和药学上可接受的缓冲剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的约55%-95%，氯化钠的量占所述粉针剂总量的2.5%-20%，药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的约0.5%-40%。

在本发明的进一步优选实施方案中，所述帕瑞昔布钠冻干粉针剂包含帕瑞昔布钠、氯化钠和药学上可接受的缓冲剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的约65%-92%，氯化钠的量占所述粉针剂总量的约5%-15%，药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的约3%-30%。

在本发明更进一步优选的实施方案中，帕瑞昔布钠冻干粉针剂包含帕瑞昔布钠、氯化钠和药学上可接受的缓冲剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的75%-90%；氯化钠的量占所述粉针剂总量的5%-15%；药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的5%-20%。

优选地，根据本发明，所述的药学上可接受的缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇或它们的水合物中的一种或多种。

本发明的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂色泽均匀，表面光洁，无掉粉和粘壁现象，不塌陷，不皱缩，最显著的效果在于稳定性良好，长时间放置后复溶，伐地昔布转化量非常少，保证了产品的注射安全性。

本发明的发明人发现，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的75%-90%，氯化钠的量占所述粉针剂总量的5%-10%，药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的5%-20%，制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂可以达到最佳效果。因此，在本发明的最优选实施方案中，所述帕瑞昔布钠冻干粉针剂包含帕瑞昔布钠、氯化钠和药学上可接受的缓冲剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的75%-90%，氯化钠的量占所述粉针剂总量的5%-10%，药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的5%-20%。

本发明选择氯化钠作为辅料，具有如下优点：

1)具有良好的化学稳定性。选用氯化钠作为赋形剂制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，复溶后伐地昔布的转化水平很低。

2)具有良好的复溶性质。选用氯化钠作为赋形剂制得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，能在1分钟内溶解，溶液澄清均一。

3)改善了外观。选用氯化钠作为赋形剂，特别是以重量计，氯化钠的量占所述粉针剂的2.5%-20%时，得到的冻干粉针剂不塌陷、不皱缩、表面光洁、色泽均匀，即使高温放置后，冻干粉针也则无任何形态上的改变。

本发明的第二个目的是提供上述注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)配制待冻干药液：对于不含有药学上可接受的缓冲剂的冻干粉针剂来说，将制备量的氯化钠溶于合适体积的注射用水中，加入制备量的帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，用少量的适宜酸和/或碱将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，

加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液；

对于含有药学上可接受的缓冲剂的冻干粉针剂来说，将药学上可接受的缓冲剂和制备量的氯化钠溶于合适体积的注射用水中，如有需要，使用少量的适宜酸和/或碱调节pH至8.0～9.0，加入制备量的帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，再用少量的适宜酸和/或碱将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液；

优选地，所述的药学上可接受的缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇或它们的水合物中的一种或多种；

优选地，所述的酸选自磷酸、柠檬酸；

优选地，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；

一般而言，缓冲剂、酸和碱配合使用，选用的酸与缓冲剂具有相同的酸根，选用的碱与缓冲剂具有相同的阳离子，如磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，磷酸和氢氧化钠配合使用，磷酸钾、磷酸氢二钾或磷酸二氢钾，磷酸和氢氧化钾配合使用；

(2)脱色：在用于冻干的溶液中加入活性炭，恒温搅拌，静置，微孔滤膜过滤，滤液灌装至无菌冻干瓶中；

(3)冷冻干燥循环；

冷冻干燥循环的方法可根据本领域的常规操作方法完成，例如可选自如下条件冷冻干燥循环：

a)第一阶段(降温阶段)：将冻干箱温度迅速从室温降至约-20℃，优选在约0.5～0.75小时内完成降温；然后更进一步将温度逐渐从约-20℃降至-30℃，优选在约1.5～3小时的时间内完成降温；然后再快速将冻干箱温度从约-30℃降至-40℃，优选约0.25～0.5小时内完成降温，然后保持所述冷冻温度，优选约0.75-3h；

b)第二阶段(第一个干燥阶段)：将预冻好的药液抽真空，至约50～300μmHg，达到要求真空度后，任选某个时间，在约2～4小时内匀速缓慢将冻干箱从约-40℃升温至～0℃；0℃保持一个相当长的时间段，优选8～12小时，此阶段真空度优选150～300μmHg；

c)第三阶段(第二个干燥阶段)：将冻干箱温度匀速从0℃升至室温以上，例如约40℃，升温时间优选约1.5～3小时；在40℃保持一段时间，优选约4～8小时，此时真空度优选约150～300μmHg；在第三阶段最后阶段，温度保持在40℃，将真空降低至约25～75μmHg，去除剩余水分，提供含水量低于5%，优选低于2%，更优选低于约1%(重量)的粉针。

根据本发明的帕瑞昔布钠冻干粉针剂表现出了良好的稳定性和复溶性，70℃条件下存放2个月，伐地昔布含量满足药典不超过0.5%的规定，且外观良好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。

实施例1：

该实施例考察不同赋形剂制备的冻干粉针的化学稳定性，以伐地昔布的含量作为化学稳定性的指标。

表1：处方

步骤a配液：分别将表1的十二水合磷酸氢二钠和各处方相应的赋形剂溶于合适体积的注射用水中，如有需要，用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至约8.0-9.0范围内，加入处方量帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，再用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至约8.0-9.0范围内，加水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

步骤b脱色：在用于冻干的溶液中加入处方量活性炭，恒温搅拌约15min后静置约15min，0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装至无菌冻干瓶中。

步骤c冷冻干燥循环：冷冻干燥循环条件为：首先将冻干箱温度在0.75小时内从室温降至约-20℃，然后在3小时的时间内将温度逐渐从约-20℃降至-30℃，接着在约0.5小时内将冻干箱温度从约-30℃降至-40℃，并在-40℃保持3h，再接着将预冻好的药液抽真空，至约50～300μmHg后，在4小时内匀速缓慢将冻干箱从约-40℃升温至～0℃，并在约0℃和150～300μmHg条件下保持12小时后，将冻干箱温度在约3小时内匀速从0℃升至室温以上，例如约40℃，并在约40℃和150～300μmHg条件下保持约8小时，最后将真空降低至约25～75μmHg，去除剩余水分。不同赋形剂制备的冻干粉针的化学稳定性结果见表2。

表2

“——”表示未测。

上述实验表明，赋形剂为甘露醇、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖或乳糖的帕瑞昔布钠冻干粉针剂并不稳定，伐地昔布的转化水平高，而选择氯化钠作为赋形剂的冻干粉针剂，有着良好的化学稳定性。

而且，40℃、60℃或70℃放置后，赋形剂为甘露醇、山梨醇、甘氨酸、葡萄糖或乳糖的冻干粉针均产生皱缩，赋形剂为乳糖的冻干粉，除产生皱缩外还明显变黄，而赋形剂为氯化钠的冻干粉则无任何形态上的改变。

此外，从复溶情况看，各处方的冻干粉均能在1分钟内溶解，溶液澄清均一。

实施例2：

该实施例考察帕瑞昔布钠冻干粉针剂中赋形剂氯化钠对粉针剂外观和稳定性的影响。

表3处方

步骤a配液：将十二水合磷酸氢二钠和各处方对应的氯化钠溶于合适体积的注射用水中，完全溶解后，测量pH，如有需要，用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至8.0～9.0，加入帕瑞昔布钠溶于该溶液中，测量pH，如有需要，用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至8.0～9.0，加入注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

首先考察含有不同浓度氯化钠的帕瑞昔布钠冻干粉针的外观，结果见表4。

表4

上述实验表明，以重量计，氯化钠的量占帕瑞昔布钠所述粉针剂的2.5%-20%的范围内，所得的帕瑞昔布钠冻干粉针剂有着良好的外观形态。

考察含有不同浓度氯化钠的帕瑞昔布钠冻干粉针的稳定性，结果见表5。

表5

上述实验表明，以重量计，氯化钠的量占所述粉针剂的0%-45%的范围内，所得的帕瑞昔布钠粉针剂中伐地昔布的转化量都远低于药典规定的0.5%，氯化钠作为赋形剂的帕瑞昔布钠冻干粉针剂有着良好的稳定性。

实施例3：

该实施例考察帕瑞昔布钠冻干粉针剂中缓冲剂的浓度对粉针剂pH的影响。

表6：处方

将十二水合磷酸氢二钠和氯化钠溶于合适体积的注射用水中，完全溶解后，用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至8.0-9.0，将帕瑞昔布钠溶于该溶液中，测量pH，如有需要，用1M磷酸溶液或1N氢氧化钠溶液将所得溶液pH调节至8.0-9.0，加水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。考察帕瑞昔布钠冻干粉针剂中缓冲剂对pH和稳定性的影响，结果见表7。

表7

上述实验表明，以重量计，缓冲剂的量占帕瑞昔布钠粉针剂的0.5%-40%的范围内所得的帕瑞昔布钠粉针剂稳定性良好，且复溶后的帕瑞昔布钠注射液的pH比较稳定，波动区间很小。

实施例4：

帕瑞昔布钠2.12g

氯化钠0.17g

注射用水100ml

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将0.17g氯化钠溶于95ml的注射用水中，加入2.12g帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，用少量的磷酸和/或氢氧化钠将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

实施例5：

帕瑞昔布钠2.12g

氯化钠0.17g

磷酸氢二钾0.17g

磷酸(1M)必要时，适量

氢氧化钾(1N)必要时，适量

注射用水100ml

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将0.17g氯化钠和0.17g磷酸氢二钾溶于80ml的注射用水中，测量pH，如有需要用少量的磷酸和/或氢氧化钾将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加入2.12g帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要用，少量的磷酸和/或氢氧化钾将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

实施例6：

帕瑞昔布钠2.12g

氯化钠0.17g

柠檬酸钠0.29g

柠檬酸(1M)必要时，适量

氢氧化钠(1N)必要时，适量

注射用水100ml

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将0.17g氯化钠和0.29g柠檬酸钠溶于80ml的注射用水中，测量pH，如有需要用少量的柠檬酸和/或氢氧化钠将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加入2.12g帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，用少量的柠檬酸和/或氢氧化钠将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

实施例7：

每瓶冻干粉剂由以下组分组成的溶液制成。

帕瑞昔布钠21.18mg

氯化钠1.7mg

十二水合磷酸氢二钠3.58mg

磷酸(1M)必要时，适量

氢氧化钠(1N)必要时，适量

注射用水1ml

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将处方量的氯化钠和十二水合磷酸氢二钠溶于注射用水中，测量pH，如有需要用少量的磷酸和/或氢氧化钠将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加入处方量的帕瑞昔布钠，测量pH，如有需要，用少量的磷酸和/或氢氧化钠将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液。

同实施例1步骤b和步骤c的方法制备帕瑞昔布钠冻干粉针剂。

测试实施例4-7制备的帕瑞昔布钠冻干粉针剂，结果表明，它们具有良好的化学稳定性，复溶后伐地昔布的转化水平低，优于药典标准，同时得到的冻干粉针剂不塌陷、不皱缩、表面光洁、色泽均匀，高温放置后无任何形态上改变。

尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (11)

1.一种注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其包含帕瑞昔布钠和氯化钠，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的55％-95％，氯化钠的量占所述粉针剂总量的2.5％-20％，所述冻干粉针剂不含有药学上可接受的缓冲剂，该冻干粉针剂通过如下方法制备：

将制备量的氯化钠溶于合适体积的注射用水中，加入制备量的帕瑞昔布钠，测量pH，用少量的酸和/或碱将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液，加活性炭，过滤，分装，然后进行冷冻干燥。

2.一种注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其包含帕瑞昔布钠和氯化钠，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的55％-95％，氯化钠的量占所述粉针剂总量的2.5％-20％，其还包含药学上可接受的缓冲剂，以重量计，所述药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的0.5％-30％，其中所述药学上可接受的缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾或它们的水合物中的一种或多种，所述冻干粉针剂通过如下方法制备：

将药学上可接受的缓冲剂和制备量的氯化钠溶于合适体积的注射用水中，使用少量的酸和/或碱调节pH至8.0～9.0，加入制备量的帕瑞昔布钠，测量pH，再用少量的酸和/或碱将所得溶液pH调节至8.0-9.0范围内，加注射用水，将溶液体积调整到目标体积，形成用于冻干的溶液，加活性炭，过滤，分装，然后进行冷冻干燥。

3.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的65％-95％。

4.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的75％-90％。

5.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，氯化钠的量占所述粉针剂总量的5％-15％。

6.根据权利要求2所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的65％-95％。

7.根据权利要求2所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，帕瑞昔布钠的量占所述粉针剂总量的75％-90％。

8.根据权利要求2所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，氯化钠的量占所述粉针剂总量的5％-15％。

9.根据权利要求2和6-8之任一项所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，以重量计，所述药学上可接受的缓冲剂的量占所述粉针剂总量的5％-30％。

10.根据权利要求1-8之任一项所述的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂，其中，所述的酸选自磷酸、柠檬酸，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾。

11.权利要求1-10之任一项的注射用帕瑞昔布钠冻干粉针剂在制备用于缓解疼痛的药物中的应用。