KR0137647B1 - 이보파민의 수용성 산 부가 염을 포함하는 안과용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없슴

Description

이보파민의 수용성 산 부가 염을 포함하는 안과용 약학 조성물

본 발명은 약학적으로 허용되는 이보파민(ibopamine)의 수용성 산 부가 염을 포함하는 안과용 약학 조성물에 관한 것이다.

보다 특별하게, 본 발명은, pH4.5 에서 완충되며, 약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산 부가 염과 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 둘 다를 포함하는 안과용 약학적 수용액에 관한 것이다.

이보파민 즉, 에피닌 3,4-0-디이소부티레이트가 산동약적인 활성을 가지고 있다는 사실은 잘 알려져 있다 (참조 : WO 86/03970).

약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산 부가 염을 포함하는 안과용 수용액의 특성에 관한 활발한 연구 과정중, 히드로클로라이드와 같은 상기 이보파민염의 수용액은 7일동안 실온에서 안정함이 발견되었다. 저온에서, 상기 용액의 안정도는 약간 더 크다 ; 사실상, ±3℃에서의 안정도는 15일이다.

상기 용액을 pH4.5 에서 완충했을때 실온에서의 안정도가 본질적으로 개선됨이 오늘날 발견되었다.

실제적으로, pH4.5 에서 완충된 이보파민 히드로 클로라이드의 수용액중 이보파민의 역가는 본질적으로 실온에서 20-25일 동안 변화하지 않은 채 남아 있으며, 이 기간은 통상의 용기 (즉, 5-10ml 작은 병)의 전체 내용물을 투여하는데 충분하다.

또한, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (시판용 상품명 Methocel-Merck Index X ed., pag. 706, No. 4764)를 포함할 때, 수용성 이보파민 염의 수용액의 생물학적 이용 가능성은 두배가 됨이 발견되었다.

히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스가 없는 2%이보파민 세안액에 대해 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 1% 이보파민 세안액 1방울을 투여한 후의 산동약적인 효과에 대한 평가를 평균 연령 50.2 ± 2.7 세인 13명의 환자 (6명의 여자와 7명의 남자)에 실시하였다 ; 각 환자들은 처리와 다음 처리사이 7일간의 간격으로 두 세안액 처리를 (단일 투여량)하였다. 우안에 투여하는 약량은 1방울이며 ; 좌안에는 처리하지 않는다 (대조용).

동공의 직경은 각각의 처리직전(0시)과 처리후 30,60 및 120분에 생물학적 현미경으로 측정한다.

국소적 내성력은 하기 변수에 기준하여 평가된다 : 소성 및/또는 결막 충혈의 정도 및 모양.

표 III은 평균값 ± e.s. 를 타나낸다. 최대 동공 확장은 평균 30-60분 후에 일어난다. 반면 좌안의 직경은 본질적으로 변하지 않은 채 남아있다.

통계 분석은 두 처리가 크게 다르지 않음을 증명하고 있다.

따라서, 본 발명은, pH4.5에서 완충되며, 이보파민염의 매 중량부당 0.1 내지 0.5 중량부의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는, 약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산 부가 염으로 이루어진 안과용 약학적 수용액에 관한 것이다.

본 발명의 수용액은 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산 부가 염 0.5 내지 5부 (w/v)를 포함하며, 보다 바람직하게는 상기 이보파민 염 1 내지 2부 (w/v)를 포함한다.

이보파민 히드로클로라이드는 본 발명의 용액을 제조하는데 적합한 수용성 산 부가 염의 대표적인 예이다.

본 발명의 용액은 또한 0.001 내지 0.2 부 (w/v)의 염화 벤즈알코늄과 0.2 내지 4부 (w/v)의 만니톨을 포함할 수 있다. 그외에, 본 발명의 용액은 0.01 내지 0.09부 (w/v)의 EDTA를 포함할 수도 있다.

본 발명의 용액을 완충하는데 적합한 화합물은 에컨대 시트르산과 디소듐 포스페이트이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 안구 투여에 적합한 다른 부형제를 포함할 수 있으며 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 용액과 관련하여 사용될 수 있는 공지의 용기 예는, 그것을 필요로 하는 환자에 의해 멸균 용액을 즉석에서 제조할 수 있는 용기이다. 대표적인 패키지는

(i) 멸균 분말이나 동결 건조된 분말을 함유하고 있는 작은 병,

(ii) 멸균 용매를 포함하는 작은 병 및 (iii) 용매를 분말에 부가한 후 상기 병에 들어 맞는 멸균 적하관으로 이루어져 있다.

캡 저장기, 적하관 및 병의 복합물은 EP-A-217,425에 설명 되어 있는 것과 같은 것을 사용할 수도 있다.

본 발명은, 또한 안과용 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 약학적으로 허용되는 이보파민의 멸균 건조된 수용성 산 부가 염을 제 1 멸균 용기에, 그리고 pH4.5 를 가지며 상기 이보파민 염 매 중량부당 0.1 내지 0.5 중량부의 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 본질적으로 멸균한 수용액을 제 2 멸균 용기에 분배함으로 이루어지고, 상기 멸균 용액은 산동약 효능을 필요로 하는 환자에게 투여하기전 상기 이보파민 염에 부가했을때 산동약 용액을 형성하도록 알맞게 된것임을 특징으로 한다.

하기 조성물과 살시예는 본 발명을 어던 방법으로든 제한하지 않으며 단지 설명하기 위한 것이다.

조성물 1

이보파민 히드로클로라이드1.000g

시트르산 모노히드레이트0.526g

디베이식 소듐 포스페이트 도데카히드레이트1.376g

Methocel F4M Premium EP (등록상표명)0.300g

염화 벤즈알코늄0.010g

만니톨2.000g

멸균수100ml 이하 충분량

조성물 2

이보파민 히드로클로라이드1.000g

시트르산 모노히드레이트0.520g

디소듐 포스페이트 도데카히드레이트1.380g

Methocel F4M Premium EP (등록상표명)0.300g

염화 벤즈알코늄0.010g

만니톨2.000g

EDTA0.050g

멸균수100ml 이하 충분량

조성물 3

이보파민 히드로클로라이드2.000g

시트르산 모노히드레이트0.351g

디베이식 소듐 포스페이트 도데카히드레이트0.920g

Methocel F4M Premium EP (등록상표명)0.300g

염화 벤즈알코늄0.010g

만니톨1.333g

멸균수100ml 이하 충분량

이보파민 히드로클로라이드(60g)와 만니톨(120g)을 주사용 물 1,500ml 에 교반하면서 용해시킨다. 용액은 멸균 조건하에서 멸균 막(공극, 0.2μ)을 통해 여과시킨다. 멸균 방에서, 1,000 멸균 병에 용액을 분배하고 이들 병을 하기 조건에서 동결 건조시킨다 :

- 동결, 플레이트를 -50 ℃ 에서 5시간 냉각시킨다 ;

-제 1건조, 감압(약 50μBar)에서 1시간 유지시킨 후 플레이트를 -50 내지 +20 ℃에서 21시간 데운다. (온도 경도, 0.05℃/분.)

-제 2 건조, 병을 +20℃에서 5시간 동안 유지시키는데, 처리 말기에서 잔류 압력은 약 10-15 μBar이다.

마지막으로, 병을 멸균 조건하에서, 멸균 마개로 밀폐시킨다.

용매를 포함하는 병의 제조는 하기와 같은 방법으로 수행된다 : 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스를 2ℓ의 끓는 물(주사용)에 분산시킨다. 시트르산 모노히드레이트, 디소듐 히드로젠 포스페이트 도데카히드레이트 및 염화 벤츠알코늄을 부가한다. 남아있는 주사용 물(4ℓ)을 냉각시키고, 교반과 냉각하면서 부가한다. 투명한 농조액을 멸균 조건하에서, 멸균 막 (공극, 0.2μ)을 통해 여과한다. 그다음, 상기 용액을 멸균된 방에서, 멸균 마개로 밀폐되었던 1,000 개의 멸균 병에 배분한다. 마지막으로 병들을 120℃로 21분간 오오토클레이브내에서 멸균시킨다.

실시예 2

동결-건조된 생성물 (A) 와 용매 (B)는 실시예 (1)에 설명된 바와 유사한 방법으로 제조된다.

Claims (14)

1. 제약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산부가염으로 이루어진 안과용 약학적 수용액으로서, 상기 용액은 pH 4.5 에서 완충되며, 이보파민 염 중량부당 0.1 내지 0.5 중량부의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산부가염으로 이루어진 안과용 약학적 수용액.
2. 제 1항에 있어서, Methocel F4M Premium EP 를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로서 사용하는 것을 특징으로 하는 용액.
3. 제 1 또는 2항에 있어서, 상기 용액이 0.001 내지 0.02 부(w/v)의 염화 벤즈알코늄을 포함함을 특징으로 하는 용액.
4. 제 1항에 있어서, 상기 용액이 0.2 내지 4부 (w/v)의 만니톨을 포함함을 특징으로 하는 용액.
5. 제 1항에 있어서, 상기 용액이 0.01 내지 0.09부 (w/v)의 EDTA 를 포함함을 특징으로 하는 용액.
6. 제 1항에 있어서, 이보파민 히드로클로라이드가 약학적으로 허용되는 이보파민의 수용성 산 부가염임을 특징으로 하는 용액.
7. 제 6항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 이보파민 히드로클로라이드 0.5 내지 5g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
8. 제 7항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 이보파민 히드로클로라이드 1 내지 2g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
9. 제 8항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 Methocel F4M Prenium EP 0.3g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
10. 제 8항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 EDTA 0.05g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
11. 제 8항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 염화 벤즈알코늄 0.01g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
12. 제 8항에 있어서, 상기 용액 100㎖ 는 만니톨 2g 을 포함함을 특징으로 하는 용액.
13. 제 1항에 있어서, 상기 용액은 필요에 따라 환자에 의해 즉시 제조가능함을 특징으로 하는 용액.
14. 안과용 약학 조성물의 제조방법에 있어서, 약학적으로 허용되는 멸균 건조된 이보파민의 수용성 산부가염을 제 1 용기에 분배하고, pH 가 4.5 이고 이보파민염 중량부당 0.1 내지 0.5 중량부의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 멸균된 수용액을 제 2 용기에 분배하는 것으로 이루어지며, 상기의 멸균 용액은 산동약 효과를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 이보파민 염에 부가하여 산동약 요액을 제조하기에 알맞게 된 것임을 특징으로 하는 안과용 약학 조성물의 제조방법.