JPH04501563A

JPH04501563A - 水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬

Info

Publication number: JPH04501563A
Application number: JP2500034A
Authority: JP
Inventors: ストロポーロ　フェデリコ; ガヅァニーガ　アニバーレ; カサグランデ　カサレ
Original assignee: アツィエンデ　キミケ　リウニテ　アンジェリーニ　フランセスコ　ア　チ　エッレ　ア　エッフェ　ソシエタ　ペル　アチオニ
Priority date: 1988-11-09
Filing date: 1989-10-31
Publication date: 1992-03-19
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: FI94389B; ZA898325B; JP2842689B2; DK78091A; IE893596L; EP0442958A1; EP0442958B1; AU628114B2; DE68912947T2; GR1002474B; GR890100737A; IL92146A; FI94389C; IE62756B1; DE68912947D1; KR0137647B1; IT1231488B; DK175270B1; FI912131A0; KR900701263A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬本発明は医薬として許容される酸による水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬に関するものである。

特に、本発明はｐＨ４，５に調整され、かつ医薬として許容される酸による水溶性イボバミン酸付加塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの両方を含有する水溶液の眼薬に関するものである。

よく知られているように、イボパミン、すなわちエピニン３゜４−〇−ジイソブチレートは瞳孔散大活性を有する（ＷＯ８６１０３９７０）　。

医薬として許容される酸による水溶性イボパミン酸付加塩の性質に関する徹底した研究中に、塩酸塩のような前記イボバミン塩の水溶液が室温において７日間安定であることが見い出された。温度が低い程前記水溶液の安定性は僅かであるが大きくなり、実際に±３°Ｃにおける安定性は１５日間である。

室温安定性は、前記水溶液をＰＨ４，５に調整した場合に、著しく改善されることが分った。

実際に、ｐＨ４，５に調整したイボバミン塩酸塩水溶液におけるイボパミンの力価（ｔ　ｉ　ｔｅｒ）は室温において２０〜２５日間実質的に変化せず、この期間は従来の容器（すなわち、５〜１０戚の小瓶）の全内容物を投与するのに十分な期間である。

ｌよ異なるｐｏに調整したｌχイボパミン溶液室温における安定性データ１日　７日　１５日　２０日ｐＨ４，５１００χ　９８χ　９５χ　９０χ６９５χ　７９χ　６８χ　− ７８０χ　４８χ　３５χ　−・ノＬｔＰＨ４，５に調整した２χイボパミン溶液室温における安定性データ１日　７日　１５日　２０日ｐＨ４，５１００！　９８Ｋ　９５％　９１Ｘさらに、水溶性イボパミン塩の水溶液のバイオアベイラビリティは、前記水溶液がヒドロキシプロピルメチルセルロース（メルクインデックス第１Ｏ版第７０６頁に４７６４　；メトセル（Ｍｅｔｈｏ−ｃｅｌ）という商品名で販売されている）を含有している場合に、倍になることが分った。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する１％イポバミン点眼薬（ｃｏｌｌｙｒｉｕｍ）を１滴投与した後の瞳孔散大作用を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有していない２％イボパミン点眼薬と、平均年令５０．２土２．７オの１３人の患者（女性６人、男性７人）について比較した；各患者は両点眼薬について処置と次の処置との間の間隔を７日として処置した（１回投与）。薬量は右眼に１滴とし、左眼は処置したかった（対照）。

瞳孔直径は処置の直前（零時）ならびに各処置後３０．６０および１２０分にバイオマイクロスコープで測定した。

局部的耐性を次のパラメータ：やけどおよび結膜の充血のうちの少くとも一方の外観および程度について評価した。

表３は平均値上標準誤差（ｅ、ｓ、）で表わした結果を示す。最大瞳孔拡大は平均して３０〜６０分後に得られた。この間に、左眼の瞳孔直径は実質的に変化しなかった。

統計的解析の結果、２種の処置に有意差がないことが分った。

０．３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ？ＩＣ）を含有する１χ イボバミン点眼薬、またはＨＰＭＣを含有していない２％イボバミン点眼薬で処置した後の瞳孔直径（ｒａｔｓ　）の変化１３人の患者についての平均値上標準誤差処置　時間（分）１χイボパミン　２．３９　６．５５　７．９０　６．７９＋）ＩＰＭｃ　＋０．０４　±０．５２　±０．４９　±０．３９２χイポパミン　２．３１　６．７７　７．９３　６．８０±０．０５　±０．５７　±０．５２　±０．４２従って、本発明は、医薬として許容される酸による水溶性イボバミン酸付加塩を含有する水溶液の眼薬において、前記水溶液はｐＨ４，５に調整されており、前記イボパミン酸付加塩１重量部に対してＯ０１〜０．５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする水溶性イボバミン酸付加塩を含有する眼薬に関するものである。

本発明の眼薬である水溶液は、イボパミンの医薬として許容される酸の水溶性付加塩を０．５〜５部（Ｗ／Ｖ　）含有しているのが好ましく、前記イボパミン酸付加塩を１〜２部（Ｗ／Ｖ　）含有しているのが特に好ましい。

イボパミン塩酸塩は本発明の眼薬である水溶液を製造するのに適当な水溶性酸付加塩の代表的な例である。

また、本発明の眼薬である水溶液は０．００１〜０．２部（１１／Ｖ）のベンズアルコニウムクロリドおよび０．２〜４部（Ｗ／Ｖ）のマンニトールを含有することができる。さらに、本発明の眼薬である水溶液は０．０１〜０．０９部（Ｗ／Ｖ）のＥＤＴＡを含有することができる。

本発明の眼薬である水溶液のｐＨを調整するのに適当な化合物は、例えば、クエン酸およびリン酸水素二ナトリウムである。

本発明の眼薬は眼に投与するのに適した他の賦形剤を含有することができ、また従来方法によって製造することができる。

本発明の眼薬である水溶液に関して使用できる既知容器の例は、前記水溶液を必要とする患者が無菌溶液を即座に調製するのを可能にする容器である。代表的な包装は（ｉ）無菌粉末または凍結乾燥粉末を収容する小形瓶、（ｉｉ　）無菌溶媒を収容するバイアル、および（ｉｉｉ）前記粉末に前記溶媒を添加した後に前記瓶に取り付けることができる無菌点滴器を含む。

また、欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第２１７４２５号に記載されているようなキャップ付溜めと点滴器と瓶との組合せを使用することができる。

また、本発明は、眼薬を製造するに当り、医薬として許容される酸による水溶性イボバミン酸付加塩の原菌乾燥物を第１無菌容器内に配分し、前記イボパミン酸付加塩１重量部当り０．１〜０．５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するｐＨ４，５の実質的に無菌の水溶液を第２無菌容器内に配分し、前記無菌水溶液は瞳孔散大作用を必要とする患者に投与する前に前記イボバミン酸付加塩に添加した際に瞳孔を散大させる溶液を形成できるものであることを特徴とする眼薬の製造方法に関するものである。

本発明を次の組成物および実施例について説明する。しかし、本発明はこれらの組成物および実施例に限定されものではない。

皿底立上イボバミン塩酸塩　１．０００ｇクエン酸−水和物　０．５２６ｇリン酸二水素ナトリウム十二水和物　１．３７６ｇメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｆ４Ｍプレミウニウムｒｅｍｉｕｍ）　０．３００ｇＥＰ　（登録商標名）ベンズアルコニウムクロリド　０．０１０ｇマンニトール　２．０００ｇ無菌水　全体を１００ｄにする量凰底隻又イポバミン塩酸塩　１．０００ｇクエン酸−水和物　０．５２０ｇリン酸水素二ナトリウム十二水和物　１．３８０ｇメトセルＦ４ＭブレミウムＢＰ　（登録商標名）　０．３００ｇベンズアルコニウムクロリド　Ｏ’、０１０ｇマンニトール　２．０００ｇＥＤＴＡ　０．０５０ｇ無菌水　全体を１００　ＩＩ！にする量１旌■土Ａ）凍結乾燥生成物　組成バイアル　バイアル１個の場合　１０００個の場合イボパミン塩酸塩　６０ｍｇ　６０ｇマンニトール　１２０ｎ＋ｇ　１２０ｇ注射用水　全体を１．５　ｄにする量　全体を１．５　ｊ２にする量Ｂ）溶媒ヒドロキシプロピル　１８ａ＋ｇ　１８ｇメチルセルロースクエン酸−水和物　３１．６ｍｇ　３１．６ｇリン酸酸水素ナナトリウム８２．８ｏ＋ｇ　８２．８ｇ十和物和物ベンズアルコニウムクロリド０．６ｍｇ　０．６ｇ注射用水　全体を６１ｄにする量　全体を６１１にする量・イポパミン塩酸塩（６０ｇ）およびマンニトール（１２０ｇ）を、１５００ｄの注射用水中にかきまぜ下に溶解した。生成溶液を無菌条件において無菌膜（０，２μ孔）に通して濾過した。無菌室内で、この溶液を１０００個の無菌バイアル中に分配し、これらのバイアルを次の条件において凍結乾燥したニー凍結、プレートは一５０°Ｃにおいて５時間冷却した；〜−次乾燥、減圧（約５０μバール）下に一時間：次いで、プレートを２１時間にわたって一５０°Ｃから＋２０’Ｃまで加温した（温度勾配：　Ｏ，ＯＳ°Ｃ／分）。

−二次乾燥、バイアルは＋２０°Ｃに５時間維持した；処理の終りに残留圧力は約１０〜１５μバールであった。

最後に、これらのバイアルを無菌条件において無菌クロージヤーで栓をした。

溶媒を収容するバイアルの製造は次のようにして行った：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２２の沸騰水（注射用）中に分散させた。クエン酸−水和物、リン酸水素二ナトリウム和物水和物、およびベンズアルコニウムクロリドを添加した。注射用水の残部（４１）を冷却し、かきまぜおよび冷却下に添加した。生成した粘稠な透明溶液を無菌条件において無菌膜（０，２μ孔）に通して濾過した。次いで、この溶液を無菌室内で１０００個の無菌バイアル中に配分し、これらのバイアルを無菌クロージヤーによって閉じた。最後に、これらのバイアルをオートクレーブ内で１２１°Ｃにおいて２１分間滅菌した。

１施ＩＡ）凍結乾燥生成物　組成バイアル　バイアル１個の場合　１０００個の場合イボバミン塩酸塩　１２Ｏｎ＋ｇ　１２０ｇマンニトール　８０ｍｇ　８０ｇ注射用水　全体を２　ｄにする量　全体を２２にする量Ｂ）溶媒ヒドロキシプロピル　１８ｍｇ　１８ｇメチルセルロースクエン酸−水和物　２１．０６＋ｗｇ　２１．０６ｇリン酸水素二ナトリウム　５５．２Ｂ　５５．２ｇ十和物和物ベンズアルコニウムクロリド０．６ｍｇ　０．６ｇ注射用水　全体を６ｄにする量　全体を６１にする量凍結乾燥生成物（Ａ）および溶媒（Ｂ）は実施例１記載の方法と同様な方法で製造した。

国際調査報告国際調査報告第１貫の続き０発　明　者　カサグランデ　力サレイタリア国ミラノ　２００２０　アレー七　ヴイア　カンポガーロ　２１Ｕ

Claims

【特許請求の範囲】

１．医薬として許容される酸による水溶性イポパミン酸付加塩を含有する水溶液の眼薬において、前記水溶液はｐＨ４．５に調整されており、前記イボパミン酸付加塩１重量部に対して０．１〜０．５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする水溶性イボパミン酸付加塩を含有する眼薬。
２．ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅ１）４Ｍプレミウム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）ＥＰを使用することを特徴とする請求項１記載の眼薬。
３．前記水溶液が０．００１〜０．０２部（Ｗ／Ｖ）のべンズアルコニウムクロリドを含有していることを特徴とする請求項１または２記載の眼薬。
４．前記水溶液が０．２〜４部（Ｗ／Ｖ）のマンニトールを含有していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つの項に記載の眼薬。
５．前記水溶液が０．０１〜０．０９部（Ｗ／Ｖ）のＥＤＴＡを含有していることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つの項に記載の眼薬。
６．医薬として許容される酸による水溶性イポパミン酸付加塩がイボパミン塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つの項に記載の眼薬。
７．１００ｍｌの前記水溶液が０．５〜５ｇのイボパミン填酸塩を含有していることを特徴とする請求項６記載の眼薬。
８．１００ｍｌの前記水溶液が１〜２ｇのイボパミン塩酸塩を含有していることを特徴とする請求項７記載の眼薬。
９．１００ｍｌの前記水溶液が０．３ｇのメトセルＦ４ＭプレミウムＥＰを含有していることを特徴とする請求項８記載の眼薬。
１０．１００ｍｌの前記水溶液が０．０５ｇのＥＤＴＡを含有していることを特徴とする請求項８記載の眼薬。
１１．１００ｍｌの前記水溶液が０．０１ｇのべンズアルコニウムクロリドを含有していることを特徴とする請求項８記載の眼薬。
１２．１００ｍｌの前記水溶液が２ｇのマンニトールを含有していることを特徴とする請求項８記載の眼薬。
１３．前記水溶液はこれを必要とする患者が即座に調製することができることを特徴とする請求項１〜１２いずれか一つの項に記載の眼薬。
１４．眼薬を製造するに当り、医薬として許容される酸による水溶性イボパミン酸付加塩の無菌乾燥物を第１無菌容器内に配分し、前記イボパミン酸付加塩１重量部当り０．１〜０．５重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するｐＨ４．５の実質的に無菌の水溶液を第２無菌容器内に配分し、前記無菌水溶液は瞳孔散大作用を必要とする患者に投与する前に前記イボパミン酸付加塩に添加した際に瞳孔を散大させる溶液を形成できるものであることを特徴とする眼薬の製造方法。