JP2002080361A - Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 - Google Patents
Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 リン酸三ナトリウム、その水和物、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムから選ばれる少なくとも１種
のｐＨ調整剤を含有する、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイル
オキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシ
ン・モノナトリウム塩・４水和物（化合物（Ｉ））の溶
液、およびそれを用いた製剤。 【効果】 本発明によると化合物（Ｉ）の溶解度が向上
し、その溶液およびそれを用いて製造した製剤を提供す
ることができる。さらに溶媒に水および有機溶媒の混合
溶液を用いることにより、大幅に溶解度を向上させるこ
とができるため、より高濃度な化合物（Ｉ）の溶液およ
びそれを用いた高含量の製剤を製造することができる。
トリウム、水酸化カリウムから選ばれる少なくとも１種
のｐＨ調整剤を含有する、Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイル
オキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシ
ン・モノナトリウム塩・４水和物（化合物（Ｉ））の溶
液、およびそれを用いた製剤。 【効果】 本発明によると化合物（Ｉ）の溶解度が向上
し、その溶液およびそれを用いて製造した製剤を提供す
ることができる。さらに溶媒に水および有機溶媒の混合
溶液を用いることにより、大幅に溶解度を向上させるこ
とができるため、より高濃度な化合物（Ｉ）の溶液およ
びそれを用いた高含量の製剤を製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特定のｐＨ調整剤
を含有する、式（Ｉ）
を含有する、式（Ｉ）
【化３】 で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物の溶液、およびその溶液を用いて製造
される製剤に関する。
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物の溶液、およびその溶液を用いて製造
される製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】本発明で使用される化合
物は、そのフリー体である下記の式（II）
物は、そのフリー体である下記の式（II）
【化４】 で示される化合物が特開平3-20253号明細書の実施例２
（６３）に記載され、そのナトリウム塩・４水和物であ
る式（Ｉ）
（６３）に記載され、そのナトリウム塩・４水和物であ
る式（Ｉ）
【０００３】
【化５】 で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記すること
がある。）が特開平5-194366号明細書の実施例３、およ
び特開平9-40692号の参考例に記載されている。
がある。）が特開平5-194366号明細書の実施例３、およ
び特開平9-40692号の参考例に記載されている。
【０００４】化合物（Ｉ）はエラスターゼ阻害活性を有
し、急性肺障害等の治療剤としての用途が期待される極
めて有用な化合物である。また、急性肺障害患者は重篤
な状態にあるので、薬物は非経口、好ましくは注射剤と
して長時間（２４時間〜数日間）連続的に投与する必要
がある。従って、化合物（Ｉ）のふさわしい製剤形態と
しては、注射剤または用時溶解される固形組成物、好ま
しくは凍結乾燥製剤である。しかしながら、化合物
（Ｉ）の水への溶解度は0.4ｍｇ／ｍｌ以下、またエタ
ノールへの溶解度は６ｍｇ／ｍｌ以下であり、通常の溶
媒では注射剤とするための澄明な溶液を調製することは
困難であった。
し、急性肺障害等の治療剤としての用途が期待される極
めて有用な化合物である。また、急性肺障害患者は重篤
な状態にあるので、薬物は非経口、好ましくは注射剤と
して長時間（２４時間〜数日間）連続的に投与する必要
がある。従って、化合物（Ｉ）のふさわしい製剤形態と
しては、注射剤または用時溶解される固形組成物、好ま
しくは凍結乾燥製剤である。しかしながら、化合物
（Ｉ）の水への溶解度は0.4ｍｇ／ｍｌ以下、またエタ
ノールへの溶解度は６ｍｇ／ｍｌ以下であり、通常の溶
媒では注射剤とするための澄明な溶液を調製することは
困難であった。
【０００５】一方、特開平9-40692号には、式（II）で
示される化合物を水およびエタノールの混合溶媒中に懸
濁させ、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて加熱
し、それを冷却することによって化合物（Ｉ）を製造す
る方法が開示されている。この操作は式（II）で示され
るフリーのカルボン酸からのナトリウム塩・４水和物の
製造方法を示すものであり、式（Ｉ）で示されるナトリ
ウム塩・４水和物の溶解度の向上を検討しているもので
はない。
示される化合物を水およびエタノールの混合溶媒中に懸
濁させ、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて加熱
し、それを冷却することによって化合物（Ｉ）を製造す
る方法が開示されている。この操作は式（II）で示され
るフリーのカルボン酸からのナトリウム塩・４水和物の
製造方法を示すものであり、式（Ｉ）で示されるナトリ
ウム塩・４水和物の溶解度の向上を検討しているもので
はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、難溶
性医薬品である化合物（Ｉ）の溶解度を向上させ、その
溶液を提供するとともに、それを用いた各種製剤を提供
すること、さらに、より高濃度な溶液、およびその溶液
を用いた高含量製剤を提供することにある。化合物
（Ｉ）の有効投与量と適切な密閉容器（バイアル、アン
プル瓶等）の容量を考慮すると、化合物（Ｉ）の溶解度
は少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ程度必要であると考えられ
ている。
性医薬品である化合物（Ｉ）の溶解度を向上させ、その
溶液を提供するとともに、それを用いた各種製剤を提供
すること、さらに、より高濃度な溶液、およびその溶液
を用いた高含量製剤を提供することにある。化合物
（Ｉ）の有効投与量と適切な密閉容器（バイアル、アン
プル瓶等）の容量を考慮すると、化合物（Ｉ）の溶解度
は少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ程度必要であると考えられ
ている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物
（Ｉ）の溶解性を向上させるべく鋭意検討を行なった結
果、意外なことに溶液にリン酸三ナトリウム、その水和
物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれ
る少なくとも１種のｐＨ調整剤を加えることにより、目
的を達することを見出した。さらに、化合物（Ｉ）のよ
り高濃度な溶液を得べく検討を行った結果、ｐＨ調整剤
を用いることに加え、水以外の溶媒としてある種の有機
溶媒を用いることにより、目的が達成されることを見出
した。
（Ｉ）の溶解性を向上させるべく鋭意検討を行なった結
果、意外なことに溶液にリン酸三ナトリウム、その水和
物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれ
る少なくとも１種のｐＨ調整剤を加えることにより、目
的を達することを見出した。さらに、化合物（Ｉ）のよ
り高濃度な溶液を得べく検討を行った結果、ｐＨ調整剤
を用いることに加え、水以外の溶媒としてある種の有機
溶媒を用いることにより、目的が達成されることを見出
した。
【０００８】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、リン酸三ナ
トリウム、その水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含
有する、式（Ｉ）
トリウム、その水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含
有する、式（Ｉ）
【化６】
【０００９】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
・モノナトリウム塩・４水和物の溶液、およびその溶液
を用いて製造される製剤に関する。
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
・モノナトリウム塩・４水和物の溶液、およびその溶液
を用いて製造される製剤に関する。
【００１０】より詳しくは、リン酸三ナトリウム、その
水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選
ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する、式
（Ｉ）で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベ
ンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノ
ナトリウム塩・４水和物の溶媒として水のみを用いた溶
液、あるいは溶媒として水および有機溶媒の混合溶液を
用いた溶液、またはそれら溶液に必要により賦形剤を添
加した溶液を用いて製造される新規な製剤に関する。さ
らに、本発明には少なくとも化合物（Ｉ）と、リン酸三
ナトリウム、その水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を
含有する新規な凍結乾燥製剤が含まれる。
水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選
ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する、式
（Ｉ）で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベ
ンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノ
ナトリウム塩・４水和物の溶媒として水のみを用いた溶
液、あるいは溶媒として水および有機溶媒の混合溶液を
用いた溶液、またはそれら溶液に必要により賦形剤を添
加した溶液を用いて製造される新規な製剤に関する。さ
らに、本発明には少なくとも化合物（Ｉ）と、リン酸三
ナトリウム、その水和物、水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウムから選ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を
含有する新規な凍結乾燥製剤が含まれる。
【００１１】本発明者らは、まず化合物（Ｉ）の溶解性
が溶液のｐＨ値に大きく左右されると考え、それらの関
係を検討した。一方、化合物（Ｉ）は、その構造中にエ
ステル結合を含んでおり、塩基性の水溶液中では不安定
であると考えられるので、化合物（Ｉ）の安定性に対す
るｐＨ値の影響も同時に検討した。
が溶液のｐＨ値に大きく左右されると考え、それらの関
係を検討した。一方、化合物（Ｉ）は、その構造中にエ
ステル結合を含んでおり、塩基性の水溶液中では不安定
であると考えられるので、化合物（Ｉ）の安定性に対す
るｐＨ値の影響も同時に検討した。
【００１２】（１）溶解性および安定性の測定 リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸三ナトリウムの水
溶液を種々の割合で混合し、種々のｐＨ値を有する緩衝
液を調整した。調整した各緩衝液に塩化ナトリウムを添
加し、イオン強度を0.2とした。２５℃の恒温槽内で、
化合物（Ｉ）を各緩衝液に加え、日本薬局方の溶解性試
験の方法に従い、５分毎に３０秒間撹拌する操作を３０
分間行なって飽和溶液とした。各溶液を遠心分離して、
上清をろ過した。液体クロマトグラフィーで、ろ液の濃
度を求めて溶解度（ｍｇ／ｍｌ）とし、この時の定量値
を安定性試験の開始時の値とした。溶解度の測定結果を
図１（図中の○）に示す。各ろ液を２５℃の恒温槽中に
８時間放置した後、液体クロマトグラフィーで化合物
（Ｉ）の残存量を測定した。開始時の定量値を１００％
としたときの８時間後の残存率を安定性評価のパラメー
ターとした。その結果を図１（図中の△）に示す。
溶液を種々の割合で混合し、種々のｐＨ値を有する緩衝
液を調整した。調整した各緩衝液に塩化ナトリウムを添
加し、イオン強度を0.2とした。２５℃の恒温槽内で、
化合物（Ｉ）を各緩衝液に加え、日本薬局方の溶解性試
験の方法に従い、５分毎に３０秒間撹拌する操作を３０
分間行なって飽和溶液とした。各溶液を遠心分離して、
上清をろ過した。液体クロマトグラフィーで、ろ液の濃
度を求めて溶解度（ｍｇ／ｍｌ）とし、この時の定量値
を安定性試験の開始時の値とした。溶解度の測定結果を
図１（図中の○）に示す。各ろ液を２５℃の恒温槽中に
８時間放置した後、液体クロマトグラフィーで化合物
（Ｉ）の残存量を測定した。開始時の定量値を１００％
としたときの８時間後の残存率を安定性評価のパラメー
ターとした。その結果を図１（図中の△）に示す。
【００１３】図１より、ｐＨ値を上げるにつれて化合物
（Ｉ）の溶解度が向上することがわかる。一方、ｐＨ値
を上げるにつれて化合物が分解していることがわかる。
従って、化合物（Ｉ）を医薬品として用いるためには、
溶解性と安定性の２つの点を考慮した至適なｐＨ域に保
つ必要がある。すなわち、溶解性の面からは化合物
（Ｉ）が析出せず、澄明な溶液状態を保つことが必要で
あり、他方、安定性の面からは、医薬品として許容され
る最低限９８％以上の安定性を確保する必要がある。そ
のような条件を満足する至適ｐＨ域は図１から7.0〜8.5
であることが判明した。
（Ｉ）の溶解度が向上することがわかる。一方、ｐＨ値
を上げるにつれて化合物が分解していることがわかる。
従って、化合物（Ｉ）を医薬品として用いるためには、
溶解性と安定性の２つの点を考慮した至適なｐＨ域に保
つ必要がある。すなわち、溶解性の面からは化合物
（Ｉ）が析出せず、澄明な溶液状態を保つことが必要で
あり、他方、安定性の面からは、医薬品として許容され
る最低限９８％以上の安定性を確保する必要がある。そ
のような条件を満足する至適ｐＨ域は図１から7.0〜8.5
であることが判明した。
【００１４】一方、特開平5-194366号明細書には、Ｎ−
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和
物（１０ｇ）、蒸留水（５００ｍｌ）、塩化ナトリウム
（７ｇ）および炭酸ナトリウム（無水）（1.5ｇ）を混
合し、５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾
燥して得られる凍結乾燥製剤が記載されている。しか
し、この製剤例に従って製造した凍結乾燥製剤は、経時
的にｐＨ値が上昇し、分解物が大量に生成することが判
明した。以下にその結果を示す。
［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和
物（１０ｇ）、蒸留水（５００ｍｌ）、塩化ナトリウム
（７ｇ）および炭酸ナトリウム（無水）（1.5ｇ）を混
合し、５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾
燥して得られる凍結乾燥製剤が記載されている。しか
し、この製剤例に従って製造した凍結乾燥製剤は、経時
的にｐＨ値が上昇し、分解物が大量に生成することが判
明した。以下にその結果を示す。
【００１５】（２）炭酸ナトリウムを含む、化合物
（Ｉ）の凍結乾燥製剤のｐＨの経時的変化上記の特開平
5-194366号明細書に記載の割合で各成分を混合して調製
した水溶液についてｐＨ値を以下の３時点で測定した。 （ａ）水溶液調製時、（ｂ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥した後、すぐに水（１０
ｍｌ）に溶解した時、（ｃ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥して製造した製剤を、６
０℃で２週間放置した後、水（１０ｍｌ）に溶解した
時。その結果、ｐＨ値は（ａ）が7.80、（ｂ）が8.11、
（ｃ）が8.44であった。さらに、凍結乾燥製剤を６０℃
で２週間放置した後の化合物（Ｉ）の残存率は、91.4％
であった。
（Ｉ）の凍結乾燥製剤のｐＨの経時的変化上記の特開平
5-194366号明細書に記載の割合で各成分を混合して調製
した水溶液についてｐＨ値を以下の３時点で測定した。 （ａ）水溶液調製時、（ｂ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥した後、すぐに水（１０
ｍｌ）に溶解した時、（ｃ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥して製造した製剤を、６
０℃で２週間放置した後、水（１０ｍｌ）に溶解した
時。その結果、ｐＨ値は（ａ）が7.80、（ｂ）が8.11、
（ｃ）が8.44であった。さらに、凍結乾燥製剤を６０℃
で２週間放置した後の化合物（Ｉ）の残存率は、91.4％
であった。
【００１６】これらの結果から、炭酸ナトリウムの添加
は経時的にｐＨ値を上昇させること、そのｐＨ値は前述
の至適な7.0〜8.5の範囲内にあるが長期間の保存により
化合物（Ｉ）の分解を促進させることが明らかになっ
た。さらに、炭酸ナトリウムに代えて、炭酸水素ナトリ
ウムおよび炭酸カリウムを用いて実験を行なったとこ
ろ、同様に経時的なｐＨ値の上昇と分解の促進が見られ
た。
は経時的にｐＨ値を上昇させること、そのｐＨ値は前述
の至適な7.0〜8.5の範囲内にあるが長期間の保存により
化合物（Ｉ）の分解を促進させることが明らかになっ
た。さらに、炭酸ナトリウムに代えて、炭酸水素ナトリ
ウムおよび炭酸カリウムを用いて実験を行なったとこ
ろ、同様に経時的なｐＨ値の上昇と分解の促進が見られ
た。
【００１７】このように至適ｐＨ値に調整して製造した
一定以上の溶解度を有する化合物（Ｉ）の溶液であって
も、それを用いて製造した製剤として保存中にｐＨ値が
上昇して有効成分の分解が起こることは問題である。従
って、本発明者らは、一定以上の溶解度を有する溶液を
至適ｐＨ域に調整することができ、さらに製剤として保
存期間中にも、溶液を調製した時のｐＨ値をほぼ一定に
保つことのできるｐＨ調整剤を見つけるべく鋭意検討し
た。
一定以上の溶解度を有する化合物（Ｉ）の溶液であって
も、それを用いて製造した製剤として保存中にｐＨ値が
上昇して有効成分の分解が起こることは問題である。従
って、本発明者らは、一定以上の溶解度を有する溶液を
至適ｐＨ域に調整することができ、さらに製剤として保
存期間中にも、溶液を調製した時のｐＨ値をほぼ一定に
保つことのできるｐＨ調整剤を見つけるべく鋭意検討し
た。
【００１８】（３）ｐＨ調整剤の検討 リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化
カリウムおよび水酸化ナトリウムの各添加量とｐＨ値の
変化について検討した。 （Ｉ）リン酸水素二ナトリウム マンニトール（８ｇ）を水（５０ｍｌ）に溶解し、化合
物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。リン酸水素二ナ
トリウム・１２水和物（８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に
加え、加熱して溶解した。懸濁液をスターラーで撹拌し
ながら、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物の水溶液
を５ｍｌずつ添加し、ｐＨを測定した。その結果を表１
に示す。化合物（Ｉ）の懸濁液は、リン酸水素二ナトリ
ウム・１２水和物の水溶液を２００ｍｌ（すなわち、リ
ン酸水素二ナトリウム・１２水和物として８０ｇ）を加
えて、ｐＨ値を8.18に調整しても澄明な水溶液にはなら
なかった。
カリウムおよび水酸化ナトリウムの各添加量とｐＨ値の
変化について検討した。 （Ｉ）リン酸水素二ナトリウム マンニトール（８ｇ）を水（５０ｍｌ）に溶解し、化合
物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。リン酸水素二ナ
トリウム・１２水和物（８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に
加え、加熱して溶解した。懸濁液をスターラーで撹拌し
ながら、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物の水溶液
を５ｍｌずつ添加し、ｐＨを測定した。その結果を表１
に示す。化合物（Ｉ）の懸濁液は、リン酸水素二ナトリ
ウム・１２水和物の水溶液を２００ｍｌ（すなわち、リ
ン酸水素二ナトリウム・１２水和物として８０ｇ）を加
えて、ｐＨ値を8.18に調整しても澄明な水溶液にはなら
なかった。
【００１９】（ii）リン酸三ナトリウム マンニトール（８ｇ）を水（１４０ｍｌ）に溶解し、化
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、リン酸三ナトリウム・１２水和
物（４ｇ／１００ｍｌ）の水溶液を５ｍｌずつ添加しな
がら、ｐＨを測定した。その結果を表１に示す。懸濁液
はリン酸三ナトリウム・１２水和物水溶液を４５ｍｌ加
えた時点で、ｐＨは7.19であり、澄明な水溶液になっ
た。
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、リン酸三ナトリウム・１２水和
物（４ｇ／１００ｍｌ）の水溶液を５ｍｌずつ添加しな
がら、ｐＨを測定した。その結果を表１に示す。懸濁液
はリン酸三ナトリウム・１２水和物水溶液を４５ｍｌ加
えた時点で、ｐＨは7.19であり、澄明な水溶液になっ
た。
【００２０】（iii）水酸化カリウム マンニトール（８ｇ）を水（１８０ｍｌ）に溶解し、化
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液を0.
5ｍｌずつ添加しながら、ｐＨを測定した。結果を表２
に示す。懸濁液は水酸化カリウム水溶液を５ｍｌ加えた
時点で、ｐＨは7.20であり、澄明な水溶液になった。
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、１Ｎ水酸化カリウム水溶液を0.
5ｍｌずつ添加しながら、ｐＨを測定した。結果を表２
に示す。懸濁液は水酸化カリウム水溶液を５ｍｌ加えた
時点で、ｐＨは7.20であり、澄明な水溶液になった。
【００２１】（iv）水酸化ナトリウム 化合物（Ｉ）（7.5ｇ）を水（４００ｍｌ）に懸濁し
た。懸濁液をスターラーで撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を１ｍｌずつ添加しながら、ｐＨを測定
した。結果を表２に示す。懸濁液は水酸化ナトリウム水
溶液を７ｍｌ加えた時点で、ｐＨは7.44であり、澄明な
水溶液になった。
た。懸濁液をスターラーで撹拌しながら、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を１ｍｌずつ添加しながら、ｐＨを測定
した。結果を表２に示す。懸濁液は水酸化ナトリウム水
溶液を７ｍｌ加えた時点で、ｐＨは7.44であり、澄明な
水溶液になった。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】以上の結果から、リン酸水素二ナトリウム
では、至適ｐＨを得ることはできるが、大量に添加して
も澄明な水溶液は得られなかった。従って、リン酸水素
二ナトリウムは、本発明の目的を達成することができる
ｐＨ調整剤でないと判断した。一方、リン酸三ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムでは、至適
ｐＨをすみやかに得ることができ、一定以上の溶解度を
有する澄明な水溶液を製造することができた。
では、至適ｐＨを得ることはできるが、大量に添加して
も澄明な水溶液は得られなかった。従って、リン酸水素
二ナトリウムは、本発明の目的を達成することができる
ｐＨ調整剤でないと判断した。一方、リン酸三ナトリウ
ム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムでは、至適
ｐＨをすみやかに得ることができ、一定以上の溶解度を
有する澄明な水溶液を製造することができた。
【００２５】上記の実験によって目的を達成することが
できた３種類のｐＨ調整剤について、下記（４）〜
（９）の実験を行なった。 （４）製剤の安定性 マンニトール（８ｇ）を水（１５０ｍｌ）に溶解し、化
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、以下（ｉ）〜（iii）のｐＨ調
整剤１種を加え、水で全量２００ｍｌとして澄明な水溶
液を得た。 （ｉ）リン酸三ナトリウム・１２水和物水溶液（36.4ｍ
ｇ／ｍｌ；５０ｍｌ）、（ii）水酸化カリウム水溶液
（５６ｍｇ／ｍｌ；６ｍｌ）、（iii）水酸化ナトリウ
ム水溶液（４０ｍｇ／ｍｌ；5.6ｍｌ）。
できた３種類のｐＨ調整剤について、下記（４）〜
（９）の実験を行なった。 （４）製剤の安定性 マンニトール（８ｇ）を水（１５０ｍｌ）に溶解し、化
合物（Ｉ）（４ｇ）を添加して懸濁した。懸濁液をスタ
ーラーで撹拌しながら、以下（ｉ）〜（iii）のｐＨ調
整剤１種を加え、水で全量２００ｍｌとして澄明な水溶
液を得た。 （ｉ）リン酸三ナトリウム・１２水和物水溶液（36.4ｍ
ｇ／ｍｌ；５０ｍｌ）、（ii）水酸化カリウム水溶液
（５６ｍｇ／ｍｌ；６ｍｌ）、（iii）水酸化ナトリウ
ム水溶液（４０ｍｇ／ｍｌ；5.6ｍｌ）。
【００２６】調製した澄明な水溶液についてｐＨ値を以
下の３時点で測定した。 （ａ）水溶液調製時、（ｂ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥した後、すぐに水（１０
ｍｌ）に溶解した時、（ｃ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥して製造した製剤を、６
０℃で２週間（水酸化ナトリウムの場合は１カ月間）放
置した後、水（１０ｍｌ）に溶解した時。測定結果を表
３に示す。
下の３時点で測定した。 （ａ）水溶液調製時、（ｂ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥した後、すぐに水（１０
ｍｌ）に溶解した時、（ｃ）調製した水溶液をバイアル
に充填（５ｍｌ）し、凍結乾燥して製造した製剤を、６
０℃で２週間（水酸化ナトリウムの場合は１カ月間）放
置した後、水（１０ｍｌ）に溶解した時。測定結果を表
３に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】さらに、水酸化ナトリウムを添加して製造
した凍結乾燥製剤を、６０℃で１ヶ月間放置した後の化
合物（Ｉ）の残存率を測定したところ98.3％であった。
以上の結果から、リン酸三ナトリウム、水酸化カリウム
または水酸化ナトリウムを添加して製造した化合物
（Ｉ）の製剤は、経時的にｐＨ値が上昇することなく、
一定期間放置後も溶液調製時のｐＨ値をほぼ一定に保つ
ことができた。しかも、化合物（Ｉ）の保存安定性にも
優れていることが判明した。
した凍結乾燥製剤を、６０℃で１ヶ月間放置した後の化
合物（Ｉ）の残存率を測定したところ98.3％であった。
以上の結果から、リン酸三ナトリウム、水酸化カリウム
または水酸化ナトリウムを添加して製造した化合物
（Ｉ）の製剤は、経時的にｐＨ値が上昇することなく、
一定期間放置後も溶液調製時のｐＨ値をほぼ一定に保つ
ことができた。しかも、化合物（Ｉ）の保存安定性にも
優れていることが判明した。
【００２９】さらに、ｐＨ調整剤と同様の目的で用いら
れる化合物として知られているアミノ酸系化合物、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびメグルミン
についても検討した。 （５）ｐＨ調整剤に代わりうる化合物の検討 アミノ酸系化合物としての強力モリアミン輸液（商品
名；森下ルセル製）と、化合物（Ｉ）（５ｍｇ／ｍｌ）
と配合した場合、ｐＨ値の変化は調整時が6.36、２４時
間後が6.13であり、変化は見られなかったが、化合物
（Ｉ）の分解が促進され、２４時間後の残存率は54.1％
であった。この結果から、化合物（Ｉ）にアミノ酸系化
合物は配合できないと判断された。また、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンは、凍結乾燥製剤にした
後、化合物（Ｉ）の保存安定性を低下させ、メグルミン
も保存安定性を低下させる上、変色を生じるという問題
があった。
れる化合物として知られているアミノ酸系化合物、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびメグルミン
についても検討した。 （５）ｐＨ調整剤に代わりうる化合物の検討 アミノ酸系化合物としての強力モリアミン輸液（商品
名；森下ルセル製）と、化合物（Ｉ）（５ｍｇ／ｍｌ）
と配合した場合、ｐＨ値の変化は調整時が6.36、２４時
間後が6.13であり、変化は見られなかったが、化合物
（Ｉ）の分解が促進され、２４時間後の残存率は54.1％
であった。この結果から、化合物（Ｉ）にアミノ酸系化
合物は配合できないと判断された。また、トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンは、凍結乾燥製剤にした
後、化合物（Ｉ）の保存安定性を低下させ、メグルミン
も保存安定性を低下させる上、変色を生じるという問題
があった。
【００３０】以上の結果から、溶液の調製時だけでな
く、製剤後も長期間にわたって優れた溶解性と安定性を
維持するためのＨ調整剤はいかなるものでもよいわけで
なく、リン酸三ナトリウム、その水和物、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのみで目的を達成できることが初
めて確認された。
く、製剤後も長期間にわたって優れた溶解性と安定性を
維持するためのＨ調整剤はいかなるものでもよいわけで
なく、リン酸三ナトリウム、その水和物、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのみで目的を達成できることが初
めて確認された。
【００３１】さらに、本発明者らは前記で示したような
溶解度２０ｍｇ／ｍｌ程度の溶液よりも、さらに高濃度
の化合物（Ｉ）の溶液およびそれを用いた高含量製剤を
製造することを目指した。 （６）高濃度溶液の検討 （ｉ）化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール
（１００ｍｇ）を水（３ｍｌ）に懸濁させた。その混合
物に撹拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ；
２４ｍｇに相当）を加えた。最終的に全溶液量が５ｍｌ
になるように水を加えた。しかし、この混合物は澄明な
溶液にならず、白濁した懸濁液であった。したがって、
本液を凍結乾燥することは不可能であった。このよう
に、特定のｐＨ調製剤を用いることのみによる溶解度の
向上には、限界があることが分かったため、本発明者ら
は次に溶媒の種類に着目した。
溶解度２０ｍｇ／ｍｌ程度の溶液よりも、さらに高濃度
の化合物（Ｉ）の溶液およびそれを用いた高含量製剤を
製造することを目指した。 （６）高濃度溶液の検討 （ｉ）化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール
（１００ｍｇ）を水（３ｍｌ）に懸濁させた。その混合
物に撹拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ；
２４ｍｇに相当）を加えた。最終的に全溶液量が５ｍｌ
になるように水を加えた。しかし、この混合物は澄明な
溶液にならず、白濁した懸濁液であった。したがって、
本液を凍結乾燥することは不可能であった。このよう
に、特定のｐＨ調製剤を用いることのみによる溶解度の
向上には、限界があることが分かったため、本発明者ら
は次に溶媒の種類に着目した。
【００３２】（ii）化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）および
マンニトール（１００ｍｇ）を、エタノール（1.0ｍ
ｌ）と水の混合溶液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ；２４ｍｇに相
当）を撹拌下、少しずつ加えた。最終的に全溶液量が５
ｍｌになるように水を加え、澄明な溶液を得た。上記の
ようにｐＨ調整剤を用いることに加え、溶媒に水および
有機溶媒の混合溶液を用いることにより、化合物（Ｉ）
の溶解度が大幅に向上し、より高濃度の溶液を製造する
ことができた。
マンニトール（１００ｍｇ）を、エタノール（1.0ｍ
ｌ）と水の混合溶液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ｍｌ；２４ｍｇに相
当）を撹拌下、少しずつ加えた。最終的に全溶液量が５
ｍｌになるように水を加え、澄明な溶液を得た。上記の
ようにｐＨ調整剤を用いることに加え、溶媒に水および
有機溶媒の混合溶液を用いることにより、化合物（Ｉ）
の溶解度が大幅に向上し、より高濃度の溶液を製造する
ことができた。
【００３３】一方、本発明の化合物の溶液を注射剤、特
に凍結乾燥製剤とする場合はその製剤化工程中、使用で
きる有機溶媒量に制限がある。つまり、通常用いられる
凍結乾燥機の冷却能力は約−５０℃までである。−５０
℃付近では水および有機溶媒等を含む溶液全体量に対し
て有機溶媒量が４０％を超えると混合溶媒は凍らずに凍
結乾燥時に突沸を生じるおそれがある。従って、添加す
る有機溶媒量は多くとも全溶液量の約４０％に抑える必
要がある。
に凍結乾燥製剤とする場合はその製剤化工程中、使用で
きる有機溶媒量に制限がある。つまり、通常用いられる
凍結乾燥機の冷却能力は約−５０℃までである。−５０
℃付近では水および有機溶媒等を含む溶液全体量に対し
て有機溶媒量が４０％を超えると混合溶媒は凍らずに凍
結乾燥時に突沸を生じるおそれがある。従って、添加す
る有機溶媒量は多くとも全溶液量の約４０％に抑える必
要がある。
【００３４】以上のこともふまえて、適した有機溶媒使
用量を検討した。 （７）有機溶媒使用量の検討 化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール（１０
０ｍｇ）をエタノール（下表に示す量）および水の混合
液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.6ｍｌ；２４ｍｇに相当）を撹拌下、少し
ずつ加えた。最終的に全溶液量が５ｍｌになるように水
を加えた。本処方に従って製造した溶液の状態およびそ
のｐＨ値の測定結果を表４に示す。
用量を検討した。 （７）有機溶媒使用量の検討 化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール（１０
０ｍｇ）をエタノール（下表に示す量）および水の混合
液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.6ｍｌ；２４ｍｇに相当）を撹拌下、少し
ずつ加えた。最終的に全溶液量が５ｍｌになるように水
を加えた。本処方に従って製造した溶液の状態およびそ
のｐＨ値の測定結果を表４に示す。
【００３５】
【表４】
【００３６】上記の結果、一定量の水酸化ナトリウムの
存在下で、全溶液量に対してエタノールを１〜４０v/v
％用いることにより非常に高濃度の溶液が得られること
が判明した。一方、ｐＨ調整剤の使用量およびその時の
化合物（Ｉ）の安定性を検討した。 （８）化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール
（１００ｍｇ）をエタノール（1.25ｍｌ）および水の混
合液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（下表に示す量）を撹拌下、少しずつ加え
た。最終的に全溶液量が５ｍｌになるように水を加え
た。本処方に従って製造した溶液の状態、ｐＨ値および
各溶液を２５℃の恒温槽中に８時間放置した後、液体ク
ロマトグラフィーでの化合物（Ｉ）の残存率の測定結果
を表５に示す。
存在下で、全溶液量に対してエタノールを１〜４０v/v
％用いることにより非常に高濃度の溶液が得られること
が判明した。一方、ｐＨ調整剤の使用量およびその時の
化合物（Ｉ）の安定性を検討した。 （８）化合物（Ｉ）（４００ｍｇ）およびマンニトール
（１００ｍｇ）をエタノール（1.25ｍｌ）および水の混
合液（約３ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（下表に示す量）を撹拌下、少しずつ加え
た。最終的に全溶液量が５ｍｌになるように水を加え
た。本処方に従って製造した溶液の状態、ｐＨ値および
各溶液を２５℃の恒温槽中に８時間放置した後、液体ク
ロマトグラフィーでの化合物（Ｉ）の残存率の測定結果
を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】上記の結果、一定量の有機溶媒存在下での
上記検討量のｐＨ調整剤の添加は、溶媒が水のみの化合
物（Ｉ）の溶液時と同様すみやかに至適ｐＨ値を得るこ
とができること、また、溶媒が水のみの化合物（Ｉ）の
溶液時とは異なり、ｐＨ値8.5以上であっても、化合物
（Ｉ）の残存率を９８％以上に保てることが確認され
た。このようにｐＨ調整剤に加えて、有機溶媒を添加す
ること、つまり水および有機溶媒の混合溶液を用いるこ
とによって、飛躍的に化合物（Ｉ）の溶解度が向上し、
かつ高いｐＨ値でも安定性が向上することは全く予想外
のことであり、今回初めて見出されたことである。
上記検討量のｐＨ調整剤の添加は、溶媒が水のみの化合
物（Ｉ）の溶液時と同様すみやかに至適ｐＨ値を得るこ
とができること、また、溶媒が水のみの化合物（Ｉ）の
溶液時とは異なり、ｐＨ値8.5以上であっても、化合物
（Ｉ）の残存率を９８％以上に保てることが確認され
た。このようにｐＨ調整剤に加えて、有機溶媒を添加す
ること、つまり水および有機溶媒の混合溶液を用いるこ
とによって、飛躍的に化合物（Ｉ）の溶解度が向上し、
かつ高いｐＨ値でも安定性が向上することは全く予想外
のことであり、今回初めて見出されたことである。
【００３９】また、本発明の高濃度の溶液を用いて製造
した凍結乾燥製剤の安定性を検討した。 （９）（ｉ）前記（７）中のエタノールを１ｍｌ用いて
製造した澄明な溶液、および（ii）前記（８）中の水酸
化ナトリウムを２７ｍｇ用いて製造した澄明な溶液を、
常法により滅菌し、バイアルに充填し、常法により凍結
乾燥して１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有
する凍結乾燥製剤を得た後、その経時的安定性を測定し
た。結果を表６に示す。
した凍結乾燥製剤の安定性を検討した。 （９）（ｉ）前記（７）中のエタノールを１ｍｌ用いて
製造した澄明な溶液、および（ii）前記（８）中の水酸
化ナトリウムを２７ｍｇ用いて製造した澄明な溶液を、
常法により滅菌し、バイアルに充填し、常法により凍結
乾燥して１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有
する凍結乾燥製剤を得た後、その経時的安定性を測定し
た。結果を表６に示す。
【００４０】
【表６】
【００４１】表６に示すように、本発明方法に従って製
造した凍結乾燥品は１ヶ月後でも十分に安定であること
が分かった。このように本発明によって製造された化合
物（Ｉ）の高濃度な溶液を凍結乾燥して製造した製剤
は、調製時だけでなく、長期間後も優れた溶解性と安定
性を維持する優れた凍結乾燥製剤であり、そのような事
実はこれまで全く知られていなかったことである。ま
た、上記の水酸化ナトリウムだけでなく、水酸化カリウ
ムおよびリン酸三ナトリウムをｐＨ調整剤として用いる
場合にも同様の結果が期待される。
造した凍結乾燥品は１ヶ月後でも十分に安定であること
が分かった。このように本発明によって製造された化合
物（Ｉ）の高濃度な溶液を凍結乾燥して製造した製剤
は、調製時だけでなく、長期間後も優れた溶解性と安定
性を維持する優れた凍結乾燥製剤であり、そのような事
実はこれまで全く知られていなかったことである。ま
た、上記の水酸化ナトリウムだけでなく、水酸化カリウ
ムおよびリン酸三ナトリウムをｐＨ調整剤として用いる
場合にも同様の結果が期待される。
【００４２】 〔発明の詳細な説明〕本発明の目的を達成するために用
いられるｐＨ調整剤は、リン酸三ナトリウム、その水和
物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれ
る少なくとも１種であり、好ましくは水酸化ナトリウ
ム、リン酸三ナトリウム、それらの水和物、またはそれ
らの混合物であり、特に好ましいのは水酸化ナトリウム
である。それらの使用量は、溶媒が水のみの溶液調製時
は、ｐＨ値が7.0〜8.5になるような量である。より好ま
しくは、ｐＨ7.55〜8.10である。また、水と有機溶媒の
混合溶媒を用いて溶液を調整する時の使用量は、ｐＨ値
が7.0〜9.0になるような量である。ｐＨ値は有機溶媒の
使用量によっても変動する。好ましい使用量を質量で表
わすと、例えば、水酸化ナトリウムの場合は、化合物
（Ｉ）が１００質量部に対し、4.0〜7.0質量部、より好
ましくは4.5〜6.0質量部である。また、これらは固体ま
たは水溶液として加えられる。
いられるｐＨ調整剤は、リン酸三ナトリウム、その水和
物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれ
る少なくとも１種であり、好ましくは水酸化ナトリウ
ム、リン酸三ナトリウム、それらの水和物、またはそれ
らの混合物であり、特に好ましいのは水酸化ナトリウム
である。それらの使用量は、溶媒が水のみの溶液調製時
は、ｐＨ値が7.0〜8.5になるような量である。より好ま
しくは、ｐＨ7.55〜8.10である。また、水と有機溶媒の
混合溶媒を用いて溶液を調整する時の使用量は、ｐＨ値
が7.0〜9.0になるような量である。ｐＨ値は有機溶媒の
使用量によっても変動する。好ましい使用量を質量で表
わすと、例えば、水酸化ナトリウムの場合は、化合物
（Ｉ）が１００質量部に対し、4.0〜7.0質量部、より好
ましくは4.5〜6.0質量部である。また、これらは固体ま
たは水溶液として加えられる。
【００４３】本発明の目的である、より高濃度の溶液を
得るために用いられる有機溶媒としてはアルコールが好
ましく、具体的にはエタノール、イソプロパノール、ｔ
−ブタノールが好ましい。特に好ましいのはエタノール
である。その使用量は全体溶液量に対し、１〜４０v/v
％に相当する量が好ましい。より好ましくは、１０〜４
０v/v％であり、特に好ましくは、２０〜３５v/v％であ
る。また、前記では使用量を容量で規定しているが、密
度（ｄ）を乗じることにより質量に変換して使用しても
構わない。例えば、エタノールの場合、ｄ＝0.785ｇ／
ｍｌとすると、１v/v％は0.785w/v％、４０v/v％は31.4
w/v％となる。
得るために用いられる有機溶媒としてはアルコールが好
ましく、具体的にはエタノール、イソプロパノール、ｔ
−ブタノールが好ましい。特に好ましいのはエタノール
である。その使用量は全体溶液量に対し、１〜４０v/v
％に相当する量が好ましい。より好ましくは、１０〜４
０v/v％であり、特に好ましくは、２０〜３５v/v％であ
る。また、前記では使用量を容量で規定しているが、密
度（ｄ）を乗じることにより質量に変換して使用しても
構わない。例えば、エタノールの場合、ｄ＝0.785ｇ／
ｍｌとすると、１v/v％は0.785w/v％、４０v/v％は31.4
w/v％となる。
【００４４】化合物（Ｉ）は、公知の方法、例えば、特
開平5-194366号または特開平9-40692号に記載の方法に
基づいて製造することができる。本発明には、少なくと
も化合物（Ｉ）と、リン酸三ナトリウム、その水和物、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少
なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する凍結乾燥製剤が含
まれる。一般に、凍結乾燥製剤の製造工程中、薬物は澄
明な溶液の状態を保つ必要がある。なぜなら、懸濁や乳
濁した状態であると含有薬物濃度が一定しないばかりで
なく、充填機のノズルが詰まる等の問題を生じる可能性
があるからである。本発明によると、化合物（Ｉ）の溶
解度が向上した結果、澄明な溶液が得られ、凍結乾燥製
剤を問題なく製造することができる。
開平5-194366号または特開平9-40692号に記載の方法に
基づいて製造することができる。本発明には、少なくと
も化合物（Ｉ）と、リン酸三ナトリウム、その水和物、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少
なくとも１種のｐＨ調整剤を含有する凍結乾燥製剤が含
まれる。一般に、凍結乾燥製剤の製造工程中、薬物は澄
明な溶液の状態を保つ必要がある。なぜなら、懸濁や乳
濁した状態であると含有薬物濃度が一定しないばかりで
なく、充填機のノズルが詰まる等の問題を生じる可能性
があるからである。本発明によると、化合物（Ｉ）の溶
解度が向上した結果、澄明な溶液が得られ、凍結乾燥製
剤を問題なく製造することができる。
【００４５】化合物（Ｉ）の投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１００ｍｇから1500ｍｇの範囲
で、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与
される。もちろん投与量は、種々の条件によって変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて必要な場合もある。本発明化合物
を投与する際には、非経口投与のための注射剤として用
いられる。非経口投与のための注射剤としては、溶液、
用時溶解される固形組成物、例えば凍結乾燥製剤を包含
する。
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１００ｍｇから1500ｍｇの範囲
で、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与
される。もちろん投与量は、種々の条件によって変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて必要な場合もある。本発明化合物
を投与する際には、非経口投与のための注射剤として用
いられる。非経口投与のための注射剤としては、溶液、
用時溶解される固形組成物、例えば凍結乾燥製剤を包含
する。
【００４６】本発明の製剤には、必要により賦形剤が添
加される。好ましい賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、
マルトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトー
ル、塩化ナトリウム等が挙げられるが、凍結乾燥時の成
形性の点で、マンニトールが好適に用いられる。本発明
の製剤は、さらに安定剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等
を含んでいてもよい。本発明の製剤は最終工程において
滅菌するか無菌操作法によって調製される。また、凍結
乾燥製剤は、その使用前に無菌の注射用蒸留水または他
の溶剤、例えば生理食塩水、５％グルコース溶液等に溶
解して使用することができる。
加される。好ましい賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、
マルトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトー
ル、塩化ナトリウム等が挙げられるが、凍結乾燥時の成
形性の点で、マンニトールが好適に用いられる。本発明
の製剤は、さらに安定剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等
を含んでいてもよい。本発明の製剤は最終工程において
滅菌するか無菌操作法によって調製される。また、凍結
乾燥製剤は、その使用前に無菌の注射用蒸留水または他
の溶剤、例えば生理食塩水、５％グルコース溶液等に溶
解して使用することができる。
【００４７】
【発明の効果】本発明は、リン酸三ナトリウム、その水
和物、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムから選
ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を加えることによっ
て難溶性医薬品である化合物（Ｉ）の溶解度を向上させ
るとにより、一定以上の溶解度を有する溶媒が水のみの
溶液を提供し、またその溶液を用いた各種製剤の提供し
たものである。さらに、溶媒として水と有機溶媒の混合
溶液を用いることによって、より高濃度な溶液を提供
し、さらにその溶液を用いた高含量製剤を提供したもの
である。さらに、本発明によって製造された化合物
（Ｉ）の溶液を凍結乾燥して製造した製剤は、調製時だ
けでなく長期間保存後も優れた溶解性と安定性を維持す
る。
和物、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムから選
ばれる少なくとも１種のｐＨ調整剤を加えることによっ
て難溶性医薬品である化合物（Ｉ）の溶解度を向上させ
るとにより、一定以上の溶解度を有する溶媒が水のみの
溶液を提供し、またその溶液を用いた各種製剤の提供し
たものである。さらに、溶媒として水と有機溶媒の混合
溶液を用いることによって、より高濃度な溶液を提供
し、さらにその溶液を用いた高含量製剤を提供したもの
である。さらに、本発明によって製造された化合物
（Ｉ）の溶液を凍結乾燥して製造した製剤は、調製時だ
けでなく長期間保存後も優れた溶解性と安定性を維持す
る。
【００４８】高濃度の溶液を調製することができると、
その溶液を例えば、凍結乾燥製剤としたときに、バイア
ル中の化合物（Ｉ）の含量を増加させることができる。
その結果、薬品含量に対するバイアルサイズの小さな高
含量製剤を低コストで製造することができる。また、急
性肺障害の患者に対して化合物（Ｉ）を投与、例えば点
滴静注で投与する時、本発明の高含量製剤によれば数時
間ごとに注射液を用時調製する必要や、同時に複数のバ
イアルを取り扱う手間が省ける等の医療従事者の負担が
軽減される等の利点がある。また、本発明の方法によっ
て製造される凍結乾燥製剤は水に溶けやすいため、容易
に取り扱うことができる。
その溶液を例えば、凍結乾燥製剤としたときに、バイア
ル中の化合物（Ｉ）の含量を増加させることができる。
その結果、薬品含量に対するバイアルサイズの小さな高
含量製剤を低コストで製造することができる。また、急
性肺障害の患者に対して化合物（Ｉ）を投与、例えば点
滴静注で投与する時、本発明の高含量製剤によれば数時
間ごとに注射液を用時調製する必要や、同時に複数のバ
イアルを取り扱う手間が省ける等の医療従事者の負担が
軽減される等の利点がある。また、本発明の方法によっ
て製造される凍結乾燥製剤は水に溶けやすいため、容易
に取り扱うことができる。
【００４９】
【実施例】以下、実施例によって本発明を詳述するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１（ａ） マンニトール（２０ｇ）を蒸留水に溶解し、化合物
（Ｉ）（１０ｇ）を加えた。混合物をスターラーで撹拌
しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム（0.44ｇ）を加え、蒸
留水で全量５００ｍｌとして、ｐＨ値7.65の澄明な水溶
液を得た。実施例１（ｂ） 実施例１（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤１００バイアルを得た。
本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１（ａ） マンニトール（２０ｇ）を蒸留水に溶解し、化合物
（Ｉ）（１０ｇ）を加えた。混合物をスターラーで撹拌
しながら、１Ｎ水酸化ナトリウム（0.44ｇ）を加え、蒸
留水で全量５００ｍｌとして、ｐＨ値7.65の澄明な水溶
液を得た。実施例１（ｂ） 実施例１（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤１００バイアルを得た。
【００５０】実施例２（ａ） 化合物（Ｉ）（１６ｇ）およびマンニトール（１４ｇ）
を、エタノール（５０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２０ｍｌ；800ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.05の澄明な溶液を得た。実施例２（ｂ） 実施例２（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
を、エタノール（５０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２０ｍｌ；800ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.05の澄明な溶液を得た。実施例２（ｂ） 実施例２（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
【００５１】実施例３（ａ） 化合物（Ｉ）（２０ｇ）およびマンニトール（１０ｇ）
を、エタノール（６６ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ；１ｇに相当）を撹拌下、少しずつ加え
た。最終的に全溶液量が２２０ｍｌになるように水を加
え、ｐＨ値8.09の澄明な溶液を得た。実施例３（ｂ） 実施例３（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
4.4ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥
し、１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する
凍結乾燥製剤５０バイアルを得た。
を、エタノール（６６ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２５ｍｌ；１ｇに相当）を撹拌下、少しずつ加え
た。最終的に全溶液量が２２０ｍｌになるように水を加
え、ｐＨ値8.09の澄明な溶液を得た。実施例３（ｂ） 実施例３（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
4.4ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥
し、１バイアル中４００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する
凍結乾燥製剤５０バイアルを得た。
【００５２】実施例４（ａ） 化合物（Ｉ）（14.6ｇ）およびマンニトール（１４ｇ）
を、エタノール（５０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１８ｍｌ；720ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.04の澄明な溶液を得た。実施例４（ｂ） 実施例４（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
を、エタノール（５０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１８ｍｌ；720ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.04の澄明な溶液を得た。実施例４（ｂ） 実施例４（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
【００５３】実施例５（ａ） 化合物（Ｉ）（14.6ｇ）およびマンニトール（１４ｇ）
を、エタノール（６０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１８ｍｌ；720ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.08の澄明な溶液を得た。実施例５（ｂ） 実施例５（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
を、エタノール（６０ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１８ｍｌ；720ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２００ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.08の澄明な溶液を得た。実施例５（ｂ） 実施例５（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、
１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する凍結
乾燥製剤４０バイアルを得た。
【００５４】実施例６（ａ） 化合物（Ｉ）（18.3ｇ）およびマンニトール（１０ｇ）
を、エタノール（６６ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（22.5ｍｌ；900ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２２０ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.08の澄明な溶液を得た。実施例６（ｂ） 実施例６（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
4.4ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥
し、１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する
凍結乾燥製剤５０バイアルを得た。
を、エタノール（６６ｍｌ）および水の混合液（約１２
０ｍｌ）に懸濁させ、そこへ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（22.5ｍｌ；900ｍｇに相当）を撹拌下、少しずつ加
えた。最終的に全溶液量が２２０ｍｌになるように水を
加え、ｐＨ値8.08の澄明な溶液を得た。実施例６（ｂ） 実施例６（ａ）で製造した水溶液を常法により滅菌し、
4.4ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥
し、１バイアル中３６６ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する
凍結乾燥製剤５０バイアルを得た。
【００５５】
【図１】 ｐＨ値と化合物（Ｉ）の溶解性と安定性の関
係を示すグラフである。図中、○は溶解度、△は残存率
を表わす。
係を示すグラフである。図中、○は溶解度、△は残存率
を表わす。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA29 BB11 CC15 DD26Z DD30Z DD37 FF12 FF61 4C206 AA01 AA02 JA13 MA03 MA05 MA37 MA63 MA86 NA02 NA10 ZA59 ZC20
Claims (21)
- 【請求項１】 リン酸三ナトリウム、その水和物、水酸
化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれる少なく
とも１種のｐＨ調整剤を含有する、式（Ｉ） 【化１】 で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物の溶液。 - 【請求項２】 溶媒が水のみである請求項１に記載の溶
液。 - 【請求項３】 ｐＨ値が7.0〜8.5である請求項２に記載
の溶液。 - 【請求項４】 ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである請
求項２に記載の溶液。 - 【請求項５】 請求項２に記載の溶液を用いて製造され
た製剤。 - 【請求項６】 注射剤である請求項５に記載の製剤。
- 【請求項７】 凍結乾燥製剤である請求項６に記載の製
剤。 - 【請求項８】 溶媒が水および有機溶媒の混合溶液であ
る請求項１に記載の溶液。 - 【請求項９】 ｐＨ値が7.0〜9.0である請求項８に記載
の溶液。 - 【請求項１０】 ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである
請求項８に記載の溶液。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）で示される化合物１００質量
部に対し、4.0〜7.0質量部の水酸化ナトリウムを用いる
請求項１０に記載の溶液。 - 【請求項１２】 全溶液量の１〜４０v/v％の有機溶媒
を用いる請求項８に記載の溶液。 - 【請求項１３】 有機溶媒量が１０〜４０v/v％である
請求項１２に記載の溶液。 - 【請求項１４】 有機溶媒量が２０〜３５v/v％である
請求項１３に記載の溶液。 - 【請求項１５】 有機溶媒がアルコールである請求項８
に記載の溶液。 - 【請求項１６】 アルコールがエタノールである請求項
１５に記載の溶液。 - 【請求項１７】 請求項８に記載の溶液を用いて製造さ
れた製剤。 - 【請求項１８】 注射剤である請求項１７に記載の製
剤。 - 【請求項１９】 凍結乾燥製剤である請求項１８に記載
の製剤。 - 【請求項２０】 少なくとも式（Ｉ） 【化２】 で示される化合物と、リン酸三ナトリウム、その水和
物、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選ばれ
る少なくとも１種のｐＨ調整剤とを含有する凍結乾燥製
剤。 - 【請求項２１】 ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウムである
請求項２０に記載の凍結乾燥製剤。
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|---|---|---|---|
| JP2001195711A JP3956654B2 (ja) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000-195853 | 2000-06-29 | ||
| JP2000-195852 | 2000-06-29 | ||
| JP2000195853 | 2000-06-29 | ||
| JP2000195852 | 2000-06-29 | ||
| JP2001195711A JP3956654B2 (ja) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002080361A true JP2002080361A (ja) | 2002-03-19 |
| JP3956654B2 JP3956654B2 (ja) | 2007-08-08 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001195711A Expired - Lifetime JP3956654B2 (ja) | 2000-06-29 | 2001-06-28 | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012188421A (ja) * | 2011-02-25 | 2012-10-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | シベレスタットナトリウム塩又はその水和物を含有する注射用製剤 |
| JP2014037378A (ja) * | 2012-08-16 | 2014-02-27 | Nipro Corp | 医薬製剤およびその製造方法 |
| JP2015134763A (ja) * | 2007-12-04 | 2015-07-27 | レメディー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
-
2001
- 2001-06-28 JP JP2001195711A patent/JP3956654B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| JP2015134763A (ja) * | 2007-12-04 | 2015-07-27 | レメディー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 凍結乾燥のための改良された処方物および方法ならびにそれによって提供される凍結乾燥物 |
| US10117834B2 (en) | 2007-12-04 | 2018-11-06 | Biogen Chesapeake Llc | Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
| US10869835B2 (en) | 2007-12-04 | 2020-12-22 | Biogen Chesapeake Llc | Formulations and methods for lyophilization and lyophilates provided thereby |
| JP2012188421A (ja) * | 2011-02-25 | 2012-10-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | シベレスタットナトリウム塩又はその水和物を含有する注射用製剤 |
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