FI94389C - Menetelmä silmään käytettävän farmaseuttisen vesiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää ibopamiinin vesiliukoista happoadditiosuolaa - Google Patents

Description

94389 1 1 i

Menetelmä silmään käytettävän farmaseuttisen vesiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää ibopamiinin vesiliukoista happoaddltiosuolaa 5 Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää sil mään käytettävän farmaseuttisen vesiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää ibopamiinin vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddltiosuolaa.

Tarkemmin ottaen käsiteltävänä oleva keksintö kos-10 kee menetelmää silmään käytettävän farmaseuttisen vesi-liuoksen valmistamiseksi, joka on puskuroitu pH-arvoon 4,5 ja sisältää sekä ibopamiinin vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddltiosuolaa että hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa.

15 On tunnettua, että ibopamiini eli epiniini-3,4-0- di-isobutyraatti pystyy laajentamaan mustuaista (W0 86/03970).

Tutkittaessa perusteellisesti silmään käytettävien vesiliuosten ominaisuuksia, jotka sisältävät ibopamiinin 20 vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddi-tiosuolaa, on havaittu, että mainittujen ibopamiinisuolo-jen, kuten hydrokloridin, vesiliuokset ovat pysyviä seitsemän vuorokautta huoneen lämpötilassa. Matalammassa lämpötilassa mainittujen liuosten pysyvyys on hieman parempi .25 eli ± 3 °C:ssa 15 vuorokautta.

Nyt on havaittu, että pysyvyys huoneen lämpötilassa paranee olennaisesti puskuroitaessa mainitut liuokset pH-arvoon 4,5.

Ibopamiinin titteri ibopamiinihydrokloridin vesi-30 liuoksissa puskuroituina pH-arvoon 4,5 pysyy itse asiassa olennaisesti muuttumattomana 20 - 25 vuorokautta huoneen lämpötilassa, ja tämä aika on riittävä tavanomaisen säiliön (eli pienen, 5 - 10 ml:n pienen pullon) koko sisällön antoon.

35 • ♦ .

2 94389 t

Taulukko I

Erl pH-arvoihin puskuroidun 1-%risen ibopamiiniliuoksen pysyvyysarvot 5 Huoneenlämpötila 1 vrk 7 vrk 15 vrk 20 vrk pH 4,5 100 % 98 % 95 % 90 % 6 95 % 79 % 68 % 7 80 % 48 % 35 % 10

Taulukko II

pH-arvoon 4,5 puskuroidun 2-%:isen ibopamiiniliuoksen pysyvyysarvot 15 Huoneenlämpötila 1 vrk 7 vrk 15 vrk 20 vrk pH 4,5 100 % 98 % 95 % 91 %

Lisäksi on havaittu, että ibopamiinin vesiliukoi-20 sen suolanvesiliuoksen hyötysuhde kaksinkertaistuu, jos mainittu liuos sisältää hydroksipropyylimetyyliselluloo-saa (myydään mm. kauppanimellä Methocel, Merck Index, X. painos, s. 706, nrro 4764).

Mustuaista laajentavan vaikutuksen arviointi yhden 35 tipan annon jälkeen l-%:ista ibopamiinisilmävettä, joka sisälsi hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, tai 2-%:ista ibopamiinisilmävettä ilman hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa, suoritettiin 13 potilaalla (6 naista ja 7 miestä), joiden keski-ikä oli 50,2 ± 2,7 vuotta. Jokaista potilas-30 ta oli hoidettu (yhtenä annoksena) kummallakin silmävedel-lä siten, että hoitokertojen väli oli 7 vrk. Annostus oli yksi tippa oikeaan silmään; vasenta silmää ei hoidettu (kontrolli).

Mustuaisen läpimitta mitattiin biomikroskoopilla 35 välittömästi (aika 0) ennen jokaista hoitokertaa ja 30, 60 ja 120 minuuttia sen jälkeen.

ψ · 1 3 94389

Paikallinen siedettävyys arvosteltiin seuraavien parametrien perusteella: palovammojen ja/tai sidekalvo-verentungoksen ulkonäkö ja aste.

Taulukossa III ilmenevät tulosten keskiarvot ± kes-5 kivirhe. Mustuaisen maksimilaajeneminen saavutettiin keskimäärin 30 - 60 minuutin kuluttua. Samanaikaisesti vasemman silmän läpimitta pysyi olennaisesti muuttumattomana.

Statistinen analyysi osoitti, että molempien hoitojen välillä ei ollut merkitsevää eroa.

10

Taulukko III

Mustuaisen läpimitan muuttuminen (mm) hoidon jälkeen, jossa käytettiin l-%:ista ibopamiinisilmävettä, joka sisälsi 15 0,3 % hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC), tai 2-%:ista ibopamiinisilmävettä ilman HPMC:tä.

13 potilaan keskiarvo ± keskivirhe

Hoito Aika (minuuttia) 20 0 30 60 120 l-%:inen ibopamiini + 2,39 6,55 7,90 6,79 HPMC ± 0,04 ±0,52 ±0,49 ± 0,39 . 25 2-%:inen ibopamiini 2,31 6,77 7,93 6,80 ±0,05 ±0,57 ±0,52 ±0,42 Tämä keksintö koskee siten menetelmää silmään käytettävän farmaseuttisen vesiliuoksen valmistamiseksi, joka 30 sisältää ibopamiinin vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että ensimmäiseen steriiliin säiliöön annostellaan ibopamiinin steriili, kuivattu, vesiliukoinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja toiseen 35 steriiliin säiliöön olennaisesti vedellinen, steriili liuos, jonka pH on 4,5 ja joka sisältää 0,1 - 0,5 paino- 4 94389 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa jokaista paino-osaa kohti mainittua ibopamiinisuolaa siten, että mainitusta steriilistä liuoksesta muodostuu mustuaista laajentava liuos lisättäessä se mainittuun ibopamiinisuolaan 5 ennen antoa mustuaisen laajentamisen tarpeessa olevalle potilaalle.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu liuos sisältää edullisesti 0,5-5 osaa (p/t) ibopamiinin vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa; 10 edullisemmin liuokset sisältävät 1-2 osaa (p/t) mainittua ibopamiinisuolaa.

Ibopamiinihydrokloridi on tyypillinen esimerkki vesiliukoisesta happoadditiosuolasta, joka sopii käytettäväksi tässä keksinnössä.

15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu liuos voi myös sisältää 0,001 - 0,2 osaa (p/t) bentsalkoniumkloridia ja 0,2 - 4 osaa (p/t) mannitolia. Liuos voi lisäksi sisältää 0,01 - 0,09 osaa (p/t) EDTArta.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetun liuoksen so-20 pivia puskurointiyhdisteitä ovat esim. sitruunahappo ja dinatriumfosfaatti.

Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen vesiliuos voi sisältää muita silmään antoon sopivia täyteaineita.

.25 Tunnettujen, tämän keksinnön yhteydessä käyttökel poisten säiliöiden esimerkkejä ovat säiliöt, joiden avulla steriilin liuoksen tarpeessa oleva potilas pystyy välittömästi valmistamaan tällaisen liuoksen. Tyypillinen pakkaus muodostuu (I) pienestä pullosta, joka sisältää steriiliä 30 jauhetta tai kylmäkuivattua jauhetta, (II) steriiliä liuosta sisältävästä ampullista ja (III) steriilistä ti- : 1 “ puttimesta, joka rakenteeltaan sopii kiinnitettäväksi tii viisti mainittuun pulloon, jossa liuotin on lisätty jauheeseen.

• · 5 94389

Voidaan myös käyttää tulpallisen säiliön, tiputti-men ja pullon yhdistelmää, joka on kuvattu julkaisussa EP-A-217 425.

Seuraavien koostumusten ja esimerkkien tehtävänä on 5 valaista käsiteltävänä olevaa keksintöä rajoittamatta sitä millään tavoin.

Koostumus 1

Ibopamiinihydrokloridia 1,000 g

Sitruunahappomonohydraattia 0,526 g 10 Kaksiemäksistä natriumfosfaattidodeka- hydraattia 1,376 g

Methocel F4M Premium EP (rekisteröity tavaramerkki) 0,300 g

Bentsalkoniumkloridia 0,010 g 15 Mannitolia 2,000 g

Steriiliä vettä q.s. ad 100 ml

Koostumus 2

Ibopamiinihydrokloridia 1,000 g

Sitruunahappomonohydraattia 0,520 g 20 Kaksiemäksistä natriumfosfaattidodeka- hydraattia 1,380 g

Methocel F4M Premium EP (rekisteröity tavaramerkki) 0,300 g

Bentsalkoniumkloridia 0,010 g . , . 25 Mannitolia 2,000 g EDTA:ta 0,050 g

Steriiliä vettä q.s. ad 100 ml

Koostumus 3

Ibopamiinihydrokloridia 2,000 g 30 Sitruunahappomonohydraattia 0,351 g

Kaksiemäksistä natriumfosfaattidodeka-hydraattia 0,920 g

Methocel F4M Premium EP (rekisteröity tavaramerkki) 0,300 g 35 Bentsalkoniumkloridia 0,010 g

Mannitolia 1,333 g . Steriiliä vettä q.s. ad 100 ml 6 94389

Esimerkki 1 A) Kylmäkuivattu tuote Koostumus 1 ampullia 1000 ampullia varten varten 5

Ibopamiinihydrokloridia 60 mg 60 g

Mannitolia 120 mg 120 g

Steriiliä vettä q.s. ad 1,5 ml 1,51 B) Liuotin 10 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 18 mg 18 g

Sitruunahappomonohydraattia 31,6 mg 31,6 g

Dinatriumvetyfosfaattidodekahyd- raattia 82,8 mg 82,8 g

Bentsalkoniumkloridia 0,6 mg 0,6 g 15 Steriiliä vettä q.s. ad 6 ml 61

Liuotettiin sekoittaen ibopamiinihydrokloridi (60 g) ja mannitoli (120 g) 1500 ml:aan steriiliä vettä. Liuos suodatettiin steriileissä olosuhteissa steriilin 20 membraanin (huokoskoko 0,2 pm) läpi. Liuos annosteltiin steriilissä huoneessa 1 000 steriiliin ampulliin, ja nämä ampullit kylmäkuivattiin seuraavissa olosuhteissa: jäädytys, levyjä jäädytettiin -50 °C:ssa 5 tuntia, ensimmäinen kuivaus, alennettu paine (n. 50 pbar) 1 tunti, sitten le-25 vyt lämmitettiin -50 °C:sta + 20 °C:seen 21 tunnissa (läm- ♦ » • ' pötilagradientti 0,05 °C/min), toinen kuivaus, ampullit pidettiin +20 °C:ssa viisi tuntia, käsittelyn päättyessä jäännöspaine oli n. 10 - 15 pbar.

Ampullit tulpitettiin lopuksi steriileissä olosuh-30 teissä steriileillä sulkimilla.

Liuotinta sisältävät ampullit valmistettiin seu- • - - raavasti: hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoitiin 2 litraan kiehuvaa (steriiliä) vettä. Lisättiin sitruuna-happomonohydraatti, dinatriumvetyfosfaattidodekahydraatti 35 ja bentsalkoniumkloridi. Steriilin veden loppuosa (4 1) 7 94389 jäähdytettiin ja lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen. Kirkas ja viskoosi liuos suodatettiin steriileissä olosuhteissa steriilin membraanin (huokoskoko 0,2 μπι) läpi. Tämä liuos annosteltiin steriilissä huoneessa 1 000 steriiliin 5 ampulliin, jotka suljettiin steriileillä sulkimilla. Ampullit steriloitiin lopuksi autoklaavissa 121 °C:ssa 21 minuuttia.

Esimerkki 2 A) Kylmäkuivattu tuote Koostumus 10 1 ampullia 1000 ampullia varten varten

Ibopamiinihydrokloridia 120 mg 120 g

Mannitolia 80 mg 80 g

Steriiliä vettä q.s. ad 2 ml 21 15 B) Liuotin

Hydroksipropyy1imetyy1iseilu- loosa 18 mg 18 g

Sitruunahappomonohydraattia 21,06 mg 21,06 g

Dinatriumvetyfosfaattidodekahyd-20 raattia 55,2 mg 55,2 g

Bentsalkoniumkloridia 0,6 mg 0,6 g

Steriiliä vettä q.s.ad 6 ml 61

Kylmäkuivattu tuote (A) ja liuotin (B) valmistet-. 25 tiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.

Claims (12)

94389

1. Menetelmä silmään käytettävän farmaseuttisen vesiliuoksen valmistamiseksi, joka sisältää ibopamiinin 5 vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää happoaddi-tiosuolaa, tunnettu siitä, että ensimmäiseen steriiliin säiliöön annostellaan ibopamiinin steriili, kuivattu, vesiliukoinen, farmaseuttisesti hyväksyttävä hap-poadditiosuola ja toiseen steriiliin säiliöön olennaises-10 ti vedellinen, steriili liuos, jonka pH on 4,5 ja joka sisältää 0,1 - 0,5 paino-osaa hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa jokaista paino-osaa kohti mainittua ibopamiini-suolaa siten, että mainitusta steriilistä liuoksesta muodostuu mustuaista laajentava liuos lisättäessä se mainit-15 tuun ibopamiinisuolaan ennen antoa mustuaisen laajentamisen tarpeessa olevalle potilaalle.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksipropyylimetyyliselluloosana käytetään Methocel 4M Premium EP:tä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää 0,001 - 0,02 osaa (p/t) bentsalkoniumkloridia.

4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos si- . 25 sältää 0,2-4 osaa (p/t) mannitolia.

5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuos sisältää 0,01 - 0,09 osaa (p/t) EDTA:ta.

6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen 1-5 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ibopamii- nihydrokloridi on ibopamiinin vesiliukoinen, farmaseutti-sesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 100 ml liuosta sisältää 0,5 - 5 g 35 ibopamiinihydrokloridia. • « li 94389

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 100 ml liuosta sisältää 1 - 2 g ibopamiinihydrokloridia.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että 100 ml liuosta sisältää 0,3 Metho- cel F 4M Premium EP:tä.

10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 100 ml liuosta sisältää 0,05 g EDTA:ta.

11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 100 ml liuosta sisältää 0,01 g bentsalkoniumkloridia.

12. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 100 ml liuosta sisältää 2 g 15 mannitolia. 94389