JPS61143318A - 新規な製剤およびその調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な製剤およびその製法に関する。

米国特許４０５５６２８号は多くのナトリウムクロモグ
リケート（ｓｏｄｉｕｍ　ａｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）
水性製剤を開示している。その１つのナトリウムクロモ
グリケート展剤（クロモリンナトリウムとしても知られ
ているンは透明な滅菌水溶液であって長年にわた）販売
されてきたもので、と多わけ、眼と鼻のアレルギー症状
の治！！Ｉ！に使われる。

この溶液は、最大の効果を得るためにはひんばんに１例
えば４時間毎に使われなければならないという不利な問
題点を有していた。

−寸考えてみて、眼や鼻の処置に用いる系の作用を長引
かせるには、楽の形態を軟膏やクリームにするか％ｔた
は溶液を粘稠にして達成されるように思われる。

欧州特許出３０１００５９２号は、水溶液のものよりも
投与回数が少なくてすむナトリウムクロモグリケートの
眼用軟膏製剤を開示している。

しかしながらこの製剤は軟膏が視界を悪くし昼間に使用
するには不適当であるという不利な問題点を有していた
。

その他のナトリウムクロモグリケート展剤。

例エバ、ポリビニルアセテートおよび油性基剤を含むも
のは、［Ｉｎｔ、Ｊ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｓＪ　
１６．１６３〜７０（１９８３）に開示されている。こ
のナトリウムクロモグリケートのポリビニルアセテート
製剤は速く眼からとシ去られてしまう。油性基剤は眼の
まわシに固まシを形成し患者の視界を悪くするという不
利な問題点ｔ−ｆしている。

米国特許４０５５６２８号はナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースを含む粘稠なナトリウムクロモグリケート
展剤を開示している。しかしながらその特許にはどのよ
うな等級のナトリウムカルボキシメチルセルロースが使
用されているかとか、溶液の最終粘度はどれ程かという
ことが述べられていない。

ナトリウムクロモグリケートは極性の高い分子であ）一
般的には局所的に作用し藺単に組織に浸透することはな
いと考えられている。従って、薬の作用の満足いく延長
のためには１例えば、５０００ｍＰａ、ｓより大の粘度
である高粘度の基剤を使用することにより、延長され九
期間中渠を目に接触させたまま保持する必要があること
が予測される。

驚くべきことに、我々は比較的低粘度の溶液が適切な作
用の延長を示すことができるということを発見し九ので
ある。

本発明によれば２から５００　ｍＰａ、ｓの粘度である
ナトリウムクロモグリケート水性製剤が提供される。

製剤は好ましくは等張浴液である。

溶液の粘度は好ましくは少なくとも２５　ｍＰａ、ｓ、
より好ましくは５　Ｑ　ｍＰａ、　ｓ、と〕わけ好まし
くは□７５ｍＰａ、θであって、特に眼用製剤の際には
１５０ｍＰａ　、　ｓより大であシ、特に１７５　ｍＰ
ａ、ｓより大である。

溶液の粘度は好ましくは２７５　ｍＰａ、ａより小さく
て、より好ましくは２５０ｍＰａ、ｓより小さく。

とシわけ２２５ｍＰａ、ｓより小さくて１％に算用製剤
のＩＩＫは１５０ｍＰａ、ｓより小であシ、特に１２５
ｍＰａ　、　ａより小である。

＃１ｇは好ましくは２５から２７５ｍＰａ、ｓの粘度で
あシ、より好ましくは５０から２５０　ｍＰａ、ｓであ
る。溶液の特別な粘度は治療されるべき症状の本質によ
り、および目的となる組織によりある範囲に決まるもの
である。一般的な眼用製剤は算用製剤よルも粘稠になる
傾向にある。然して、眼用製剤は好ましくは１５０から
３００　ｍＰａ、ｓの粘度、より好ましくは１７５から
２７５　ｍＰａ、ｓであって、％に１８０から２５Ｄｍ
Ｐａ、ａである。

ナトリウムク、ロモグリクートの算用製剤は好筐しくは
５０から１５０ｍＰａ．ｓの粘度であ夛、より好ましく
は７５から１２５ｍＰａ、ｓであル％特に８０から１２
０ｍＰａ、ｓである。

ＩＩ液の粘度は１例えばＵｂｂｅｌｈｏａａ粘度計など
の懸濁レベル粘度針＜５ｕｓｐｅｎｄｅｄ　１ｅｖｅｌ
　ｖＬａａｏｍｅｆ、ｓｒ）を使用して型温にて測定し
てよい、しかしながら、粘度は好ましくは回転粘度計で
、好ましぐはＲｈｅｏｍａｔ　Ａ　Ｏ（Ｒｈｅｏｍａｔ
は商標ンで％２０から２５℃の温度にて１例えば２３℃
にて、ず多速度４０から６５１１　　で１例えば５６．
７ｍ　　にて測定される。

適当な粘度は溶液中に増粘剤１例えばセルロース誘導体
とくにとドロ中ジプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＯ
）を共存させることにより実現してもよい。所望の粘度
上達成するために必要とされる増粘剤の量は使用される
七〇増粘剤とその分子量に依存する。好ましいＨＰＭＯ
は２ｏから３０１ｓのメト中シ基％　４から１２％のヒ
ドロキシプロポキシル基、４５から９０℃の間に、例え
ば５０から８０℃の間に、とりわけ５６℃に水性溶媒中
でのゲル化温度を有するものである。

特に２７から３０チのメト牛シ基、４から１５チのヒド
ロキシプロポキシル基を含むＨＰＭＯを使用するのが好
ましい。また、平均分子ｉ　Ｍｎがａｏｏｏｏから９０
０００であって１例えば８３０００であるようなＨＰＭ
Ｏもまた好ましい。さらにまた。

２チの水溶辰としたものが、２０℃で測定して、３５０
０から４５００．例えば約４０００　ｍＰａ、ｓ””の
粘度を有するようなＨＰＭＯも好ましい。ＨＰＭＣ！は
好ましくは金属イオン、特にＭｇ″とＣａ”＋が少ない
ものである。特に好ましいＨＰＭＣはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９０６　（ＵＳＰ）であって。

Ｐｒｅｍｉｕｍ　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｆ４Ｍま友は８ｈ
ｉｎｅｔｓｕ　６５８Ｈとして販売されている。

使用するＨＰＭＯ溶液は１．５−のものまでであ）。

例えば０．５　％から１．２俤であって特に約１％φが
好ましい。

溶液は塩化ナトリウムにより寺張液にしてもよい。

溶液は好ましくは透明であシ、点眼液として用いられる
際には滅菌されなければならない。

溶液は単位投薬形態に包装されてもよく、この場合は保
存料を共存させてよいが、必ずしも必要でない。またそ
の代わシに、溶液は複合投薬形態に包装されてもよい。

一般的に、１つまたはそれ以上の保存料を複合投薬製剤
に共存させて、製剤が初めて使用された後にも滅自状態
であ〕つづけることができるようにすることが必要とさ
れるだろう。

溶液は１０俤まで、好ましくは０．２５係から１５俤、
例えば１から５％、特に２％から４　％　ｗ／ｗのナト
リウムクロモグリケートを含むことができる。

適当な保存料は水銀化合物１例えばナトリウム２−（エ
チルチオ水銀）ｋンゾエート（側光ば０．００１から０
．０５俤ｗ／ｗ　）を、または塩化ペンザルコニクムの
ような第４アンモニウム化合物を、例えばＱ、０１５１
　ｗ／ｖまで、好ましくはｏ、ｏｏｓから０．０１３５
％ｗ／ｗ　、％に０．０１５Ｗ／Ｗの濃度で含んでいる
。またその代わ）に、あるいはそれに加えて１組成物は
エチレンジアミンテトラ酢酸ま喪はその塩１例えばその
２ナトリウム塩を、例１　ｉｊ　０．０１　％　ｗ／ｗ
　カら０．５　％　ｗ／ｗ、　＠にＯ，ＯＳ＊から０．
１　Ｔｏ　ｗ／ｗの＆［で含んでもよい。

保存料が使用される際には、オートクレーブによる溶液
の滅−は一般的には実用的ではない。

というのは、保存料が増粘剤と反応して効果的に不活性
化されるからである。さらにまた、セルロース系の増粘
剤５例えばＨＰＭＯの冷溶液は加熱されると、増粘剤が
溶液から沈殿してきて（溶液の外側が刀０熱するにつれ
て）容器の内周壁に断熱帯を形成し易くなる。この断熱
帯はオートクレープ工程を困難にして長びかせ、さらに
まえ１例えば冷却による粘度の変化として現われるよう
な生成物の劣化をひき起こし易い。オートクレーブのか
わシに通常行なわれること、即ち最終生成物のろ過滅菌
は、粘度が高いために理論的に不可能である。

本発明者らは、場合によっては塩化ナトリウムを含有し
ていてもよいセルロース誘導体の滅Ｗ４された溶液を、
保存料（複数のものであってもよい）およびナトリウム
クロモグリケートを含む溶液で１例えばろ過滅菌などで
滅菌されているものと滅珈条件下にて混合することよ〕
なるナトリウムクロモグリケート、セルロース誘導体増
粘剤１例えばＨＰＭＯ、および保存料１例えば塩化ベン
ザルコニウムを含む滅菌水溶液を調製する方法を発見し
た。

溶液は好ましくは最終生成物で所望される濃度を与える
にそれぞれが充分であるような種々の成分の重量と製板
に等しいものである。

保存料（複数でもよい）およびナトリウムクロモグリケ
ートの溶液は間単に成分を金属イオンの少ない水に溶か
すことにより調製される。

セルロース誘導体の滅菌された溶液はＨＰＭＯを、例え
ば粉状にして、塩化ナトリウムの加熱された水溶液中に
分散し、その後例えば１２０℃１５分間オートクレーブ
することにより調製することができる。不発明の溶液は
従来の単位投薬あるいは複合投薬色剤として包装するこ
とができる。

施されるべき投与量は当然のことながら治療すべき症状
に応じてその強度−？投与箇所において変化する。しか
しながら一般的に眼用に使用する際には患部の眼に約１
から２滴（例えば活性成分で０．６６から１．３２９）
を１日に１回から５回投与すれば充分なようである。当
然ながら、より頻ばんな投与も必要であれば可能である
。

具用への便用には、約０．２６１１１ｆｆｉ（例えば活
性成分で約５．２〜）の投与量（鼻孔１つに対して０．
１３謔）が示される。

組成物が使用できるような外販の症状には。

春季結膜炎（春季角膜−結膜炎）および周辺角膜潰瘍ま
たは浸潤が言まれる。本発明の方法によ勺治療してもよ
い他の症状には枯草熱の眼への効果、アレルギー味が既
知または未卸の１アレルギー眼１．およ、び春／夏の結
膜炎が含まれる。春／夏の結膜炎とは、春や夏に起こる
眼のアレルギー性疾患であシ外生のアレルギー源が疾患
に関与するものをＸ味する。さらに挙げることのできる
眼の症状には１過敏眼１または”非％異的結膜炎１．乾
燥眼症候群、単純庖疹角膜炎または結膜炎、帯状庖疹角
膜炎または結膜炎、アデノウィルス感染症、小水庖結膜
炎、角膜同種移植片拒否、トラコーム、前ブドウ膜炎、
前眼室疾患または薬剤敏感症がある。

挙げることのできる鼻の症状には季節性鼻炎。

伺えば枯草熱、多年性鼻炎、鼻ポリープおよび鼻咽腔の
アレルギー性発現がある。

不発明はまた１本明細書に記載の製剤の効果的な量を眼
ｔたは鼻に、それぞれ患者の症状に応じて投与すること
よりなる［または鼻のアレルギー症状の治療方法を提供
するものである。

本発明による製剤は長く作用し、患者により許容され易
く、目的の組織によ勺高濃度のナトリウムクロモグリケ
ートを与え、ナトリウムクロモグリケートの既知の類似
製剤よりもよυ長時間またはより安定に目的の組織に効
果的な濃度のナトリウムクロモグリケートを与えるとい
う有利な点を有している。

以下に本発明の実施例を示すがこれに限定されるもので
はない。

実施例　１ 眼用浴液 ナトリウムクロモグリケート　　　　　　　　２１Ｗ／
ＷＨＰＭＣグレード２９０６（Ｕ８Ｐ）　　　　　　０
．９７５％ｗ／ｗ塩化ペンザルコニクム　　　　　　０
．０１　％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム　　　　　ｐＨ６，
８にするのに充分な量塩化ナトリウム　　　　　　　　
　０．７４９ハｈ金＾の少ない英国系局方のｎＩＪＲ水
で１００％とする溶液は、塩化ベンザルコニウム、　ｊ
ｌｉＤＴＡおよび水酸化ナトリウムを含む冷却滅菌ナト
リウムクロモグリケート溶液を無菌的に塩化ナトリウム
を含む等重量の加温された滅菌塩水ＨＰＭＯ懸濁液に混
合物が透明で均質になるまで攪拌を続けながら加えるこ
とにより調製される。

溶液はそれから無菌的に過当な容量のプラスチックスボ
イドびんに充填される。

ＩＷ液の粘度はＲｈｅｏｍａｔ　３０°回転粘度計含使
用して測定したところ２３℃ずシ速度５６．７ｇ　　で
２ＱＯｍＰａ、ａであった。

実施例　２ 眼用溶液 ナトリウムクロそグリケート　　　　　　　　２％Ｗ／
Ｗ）（ＰＭＯ等ｆＩ＆２９０６（ＵＳＰ）　　　　　　
　　　０．９５％ｗ／ｗ塩化ベンザルコニウム　　　　
　　ｏ、ｏ　ｉ　％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム　　　　　
ｐｉ（６，８にするのに光分な量金属の少ない英国薬局
方のｎ製氷で１００％にする溶液は実施例１の方法にて
作成され適当な容量のプラスチックスボイドびんに無菌
的に充填する。

溶液の粘度はＲｈｅｏｍａｔ　５　Ｑ　”回転粘度計を
使用して測定したところ２３℃ずシ速度５６．７Ｂ　　
にて２ＱＱｍＰａ、ｓであった。

実施例　３ 具用溶液 ナトリウムクロモグリケート２％　ｗ／ｗＨＰＭＯ等級
２９０６ＣＵ８Ｐン　　　　　　　　　　　　　　０．
８５俤！ンメｉエチレンジアミンテトラ酢酸 ２ナトリウム塩（ＪＣＤＴＡン 水酸化ナトリウム　　　　−６，８にするのに光分な量
塩化ナトリウム　　　　　　　　　α７４９嘩ｗ／ｗ金
属の少ない英国系局方の梢裂水で１００％にする溶液は
爽施例１０手順と類似の方法で調製された。

溶液の粘度はＲｈｅｏｍａｔ　３　Ｑ　”回転粘度針を
使用して測定したところ２３℃ず多速度５６．７ｍ−’
にてｌ　５　Ｑ　ｍＰａ、ｓであった。

！　Ｒｈｅｏｍａｔ　ｓ　ｏは商標 特許出願人　　ファインンズ・ビーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）２から３００ｍＰａ．ｓの粘度を有するナトリウム
   クロモグリケートの水性の製剤。 ２）少なくとも２５ｍＰａ．ｓの粘度を有する特許請求
   の範囲第１項記載の製剤。 ３）少なくとも５０ｍＰａ．ｓの粘度を有する特許請求
   の範囲第１または２項記載の製剤。 ４）２７５ｍＰａ．ｓより小さい粘度を有する前記の特
   許請求の範囲のいずれか１項に記載の製剤。 ５）２５０ｍＰａ．ｓより小さい粘度を有する前記の特
   許請求の範囲のいずれか１項に記載の製剤。 ６）ヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる前記
   の特許請求の範囲のいずれか１項に記載の製剤。 ７）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２０から３
   ０％のメトキシ基、４から１２％のヒドロキシプロポキ
   シル基および水性媒体中で４５°から９０℃のゲル化温
   度を有する特許請求の範囲第６項に記載の製剤。 ８）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが平均分子量
   ８００００から９００００を有するものである特許請求
   の範囲第６項または７項記載の製剤。 ９）ヒドロキシプロピルメチルセルロースは２％の水溶
   液にすると３５００から４５００ｍＰａ．ｓの粘度を有
   するものとなるような特許請求の範囲第６、７または８
   項のいずれか１項に記載の製剤。 １０）０．５から１．２％ｗ／ｗのヒドロキシプロピル
   メチルセルロースからなる特許請求の範囲第６項記載の
   製剤。 １１）０．２５から７．５％ｗ／ｗのナトリウムクロモ
   グリケートよりなる前記の特許請求の範囲のいずれか１
   項に記載の製剤。 １２）０．０１５％ｗ／ｗまでの塩化ベンザルコニウム
   よりなる前記の特許請求の範囲のいずれか１項に記載の
   製剤。 １３）０．０１から０．５％ｗ／ｗのエチレンジアミン
   テトラ酢酸またはその塩よりなる前記の特許請求の範囲
   のいずれか１項に記載の製剤。 １４）等張液であるような前記の特許請求の範囲のいず
   れか１項に記載の製剤。 １５）セルロース誘導体の滅菌された溶液を、保存料と
   ナトリウムクロモグリケートを含む滅菌溶液に滅菌条件
   下にて混合することよりなるナトリウムクロモグリケー
   ト、セルロース誘導体増粘剤および保存料を含む滅菌水
   性眼科用溶液の調製方法。 １６）特許請求の範囲第１項に記載の製剤の有効量を眼
   または鼻に、それぞれ患者の症状に応じて投与すること
   よりなる眼または鼻のアレルギー症状の処置方法。