DE19539532C2 - Ophthalmisches Cromoglicat-Gelpräparat - Google Patents

Ophthalmisches Cromoglicat-Gelpräparat

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Description

Die antiallergene Wirkung von Cromoglicinsäure und ihren Derivaten ist seit langem bekannt. So findet Cromoglicinsäure, auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln, ihre Anwendung unter anderem in der Augenheilkunde. Eine häufige Darreichungsform besteht in Form von wässrigen Lösungen als Augentropfen, wie sie zum Beispiel in der EP 0 082 546 und EP 0 274 590 beschrieben werden.
Ein grundsätzliches Problem bei der Darreichung in Form von Augentropfen, ist die geringe Verweilzeit des Medikaments im Auge.
Durch austretende Tränenflüssigkeit kann der Wirkstoff schnell aus dem Augenbereich ausgewaschen werden und die medizinisch indizierte effektive Wirkstoffkonzentration am Wirkort wird schnell unterschritten.
Besonders problematisch bei der Verwendung von Cromoglicinsäurederivaten wie, vorzugsweise, Dinatriumcromoglicat oder dessen Derivaten (im folgenden als "DNCG" bezeichnet) ist die durch den Wirkstoff ausgelöste Augenirritation, welche sich in einem starken "Augenbrennen" manifestiert. Damit verbunden ist eine verstärkte Absonderung von Tränenflüssigkeit und die un­ willkürliche Neigung des Patienten zu verstärktem Augenreiben. Beides führt zu einem verstärkten Austrag des Wirkstoffes aus dem Augenbereich. Die Akzeptanz von DNCG-haltigen ophthalmischen Präparaten ist aufgrund der damit verbundenen Augenirritation bei den Patienten entsprechend gering.
Es sind mehrere unterschiedliche Vorschläge bekannt geworden, wie die nötige effektive Wirkstoffkonzentration von DNCG im Augenlid über einen möglichst langen Zeitraum erhalten werden soll.
So beschreibt die RD 199 024 ein Einsatzstück aus Polymermaterial, das zwischen das Augenlid und den Augapfel gesetzt wird und aus dem kontinuierlich DNCG herausdiffundiert. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß der Patient das eingesetzte Inlet als unangenehmen Fremdkörper im Auge empfindet. Zudem ist dieser Vorschlag sehr kostenaufwendig.
Die LU 86 172 beschreibt eine DNCG-Methylcellulosezusammensetzung, deren Viskosität groß genug ist, um nicht sofort wieder aus dem Auge ausgewaschen zu werden und somit eine hinreichende Verweilzeit des Wirkstoffes im Augenbereich zu bewirken. Diese Gelbildner müssen in relativ hoher Konzentration angewandt werden (2-3%) und irritieren dann das Auge erheblich. Nachteilig ist auch, daß es bei der Verwendung von Methylcellulose häufig zu sehr störenden Verklebungen des Augenlides kommt.
Die oben beschriebenen Vorschläge lösen außerdem das Problem der Augenirritation nicht.
Das US-Patent 4 136 173 beschreibt eine wässrige ophthalmische Zusammensetzung, enthaltend unter anderem Xanthan und Johannisbrotgummi. Die Zusammensetzung ändert reversibel ihre physikalischen Eigenschaften von flüssig zu gelförmig in Abhängigkeit vom pH-Wert. Die flüssige Zusammensetzung, die einen pH-Wert < 5 hat, kann in das Augenlid eingetropft werden und geht in die gelförmige Phase über, sobald sich dessen pH-Wert auf den physiologischen pH- Wert im Augenlid eingestellt hat. US 4 136 173 offenbart nicht die Verwendung von Cromoglicin als ophthalmisches Therapeutikum, obwohl sie listenweise in Betracht kommende Wirkstoffe angibt. Mit den augenreizenden Wirkungen von DNCG ist dieser Stand der Technik nicht befaßt.
Das US-Patent 4 136 177 beschreibt ophthalmische Zusammensetzungen mit Xanthan als einzigem Gelbinder, wobei Cromoglicinverbindungen nicht genannt sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein ophthalmisches Präparat mit Dinatriumcromoglicat als Wirkstoff bereitzustellen, das die beschriebenen Nachteile überwindet.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Dinatriumcromoglicat, in einem Gel auf Basis von Xanthan nicht oder nur in stark vermindertem Maße zu Augenirritation führt. Solche Gelpräparate vermeiden zudem Verklebungsprobleme, wie sie bei Cellulosederivaten als Verdicker auftreten.
Die vorliegende Erfindung stellt zur Lösung der Aufgabe ein ophthalmisches Gelpräparat nach dem einzigen Anspruch 1 bereit, das einen Wirkstoff Dinatriumcromoglicat, Xanthan als Gelbildner und weitere Zusatzstoffe enthält. Das ophthalmische Gel wird vorzugsweise zubereitet, indem eine Xanthanlösung hergestellt wird und zu dieser eine Lösung, enthaltend Dinatriumcromoglicat, hinzugegeben und eingemischt wird. Weiterhin werden weitere Stoffe, nämlich Cetrimid, Sorbitol und EDTA hinzugegeben. Die Lösung wird dann so weit als nötig von Rückständen gereinigt, zum Beispiel durch Filtrierung, und dann ggf. homogenisiert und sterilisiert.
Die erfindungsgemäßen vorteilhaften Eigenschaften werden insbesondere dadurch erreicht, daß das Gelpräparat Xanthan enthält.
Als "Xanthan" werden dabei die exocellulären Biopolysaccharide bezeichnet, welche von dem Mikroorganismus Xanthomonas Campestres gebildet werden.
Der Wirkstoff ist DNCG, das (doppelte) Natriumsalz der Cromoglicinsäure.
Als Lösungsmittel enthält das Gelpräparat Wasser.
Die Herstellung der Zubereitung geschieht in einer bevorzugten Ausführungsform gemäß der folgenden Beschreibung. Alle Angaben sind in Gramm oder in Gewichtsprozent:
  • - Durch Lösen von Xanthan in Wasser wird eine ca. 1,5%ige Gummilösung (Schleim) hergestellt.
  • - Weiterhin wird eine wässrige Wirkstoff-Salzlösung zubereitet, die ca. 4,4% Cromoglicinsäure, ca. 7,6% Sorbitol, 0,02% Cetrimid und 0,02% EDTA enthält.
  • - Der pH-Wert wird mit 0,1 N NaOH auf ca. 6 eingestellt.
  • - Die Salzlösung wird durch Filtration von Rückständen gereinigt.
  • - Anschließend werden die Lösungen in gleichen Volumina vereinigt und homogenisiert.
  • - Die vereinigte Lösung wird autoklaviert, ggf. wird verdampftes Lösungsmittel ergänzt.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Zusammensetzung des ophthalmischen Präparates
Xanthan 13,0 g
Sorbitol 38,0 g
Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz 20,0 g
Na-Edeteat 0,1 g
Cetrimid 0,1 g
Wasser 927,13 g
1 N NaOH zur pH-Werteinstellung
Herstellung des ophthalmischen Präparates:
  • - in ca. 500 g Wasser wird das Xanthan gelöst
  • - in der Restmenge Wasser werden nach einander Cromoglicinsäure, Cetrimid, Sorbitol und EDTA gelöst
  • - die Salzlösung wird über einen 0,2 µm Celluloseacetatfilter filtriert (unsterile Bedingungen)
  • - danach werden die Salzlösung und das Xanthan-(Gel) vereinigt und homogenisiert; der pH-Wert wird ggf. mit 1 N NaOH auf 6.0 einge­ stellt
  • - in einer Glasflasche wird der gesamte Ansatz über 20 Minuten bei 121°C autoklaviert; die Wassermenge, die durch das Autoklavieren verdampft ist, wird ergänzt.
Es folgt das Abfüllen der Zubereitung in sterile 10 g Polyfoiltuben.
Beispiel 2
Zusammensetzung des ophthalmischen Präparates
Xanthan 9,0 g
Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz 20,0 g
Cetrimid 0,1 g
Sorbitol 38,0 g
Na-Edeteat 0,1 g
1 N NaOH zur pH-Werteinstellung Wasser 931,13 g
Herstellung des ophthalmischen Präparates
  • - in ca. 500 g Wasser wird das Xanthan gelöst
  • - in der Restmenge Wasser werden nacheinander Cromoglicinsäure, Cetrimid, Sorbitol und EDTA gelöst
  • - die Salzlösung wird über einen 0,2 µm Celluloseacetatfilter (Sartorius) filtriert (unsterile Bedingungen)
  • - danach werden die Salzlösung und das Xanthan-(Gel) vereinigt und homogenisiert; der pH-Wert wird ggf. mit 1 N NaOH auf 6.0 einge­ stellt
  • - in einer Glasflasche wird der gesamte Ansatz über 20 Minuten bei 121°C autoklaviert; die Wassermenge, die durch das Autoklavieren verdampft ist, wird ergänzt.
Es folgt das Abfüllen der Zubereitung in sterile 10 g Polyfoiltuben.
Die Präparate gemäß Beispielen 1 und 2 zeigen im Test keine nennenswerten Augenreizungen. Verklebungen etc. wurden nicht beobachtet. Die Verweilzeit und Dauerkonzentration des Wirkstoffes am Auge entspricht den therapeutischen Notwendigkeiten. Das Gelpräparat wird von den Testpersonen gut angenommen.

Claims (2)

1. Ophthalmisches Cromoglicat-Gelpräparat mit folgender Zusammensetzung: Xanthangummi 0,1-5 Gew-%, vorzugsweise 0,7-1,5 Gew-% Dinatriumcromoglicat 0,5-5 Gew-%, vorzugsweise bei etwa 2 Gew-% Sorbitol 1-7 Gew-%, vorzugsweise 3-4,5 Gew-% Cetrimid 0,001-0,1 Gew-%, vorzugsweise 0,008-0,02 Gew-% Na-Edeteat 0,001-0,1 Gew-%, vorzugsweise 0,008-0,02 Gew-%
NaOH-Lösung zur pH-Werteinstellung auf 4-7, vorzugsweise auf ca. 6,
Rest Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser.
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