EP0365571A1 - Arzneimittel zur behandlung des auges und dazu geeignetes trägermaterial - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung des auges und dazu geeignetes trägermaterial

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EP0365571A1
EP0365571A1 EP88905769A EP88905769A EP0365571A1 EP 0365571 A1 EP0365571 A1 EP 0365571A1 EP 88905769 A EP88905769 A EP 88905769A EP 88905769 A EP88905769 A EP 88905769A EP 0365571 A1 EP0365571 A1 EP 0365571A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
eye
patient
gel formation
drops
components
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP88905769A
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English (en)
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Inventor
Christian Bannert
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Original Assignee
Individual
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Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP0365571A1 publication Critical patent/EP0365571A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the invention relates to the use of a medicament comprising at least two components capable of gel formation with one another.
  • gels To treat diseases of the mucous membranes, it has proven useful to use gels. On the one hand, they can be used to protect and keep mucous membranes moist. On the other hand, they are used to apply disinfectants and drugs to the mucous membrane and let them work there. These gels, which are made from synthetic or vegetable substances and can contain various active ingredients, are applied to the mucous membrane in the nose, mouth, throat or urogenital area.
  • Another problem is the application of drugs to the cornea and conjunctiva of the eye.
  • Conjunctiva of the eye Conjunctiva of the eye.
  • the residence time of these gels on the cornea and conjunctiva should last as long as possible, on the one hand to keep the eye moist and on the other hand to allow the active ingredients to act locally.
  • a problem with the previously known agents for treating the eye is that they do not adhere sufficiently and are flushed out through the tear duct by the tear fluid. Therefore, the application must be carried out at shorter intervals and in higher doses than would be necessary with good adhesion, which is very uncomfortable for the patient.
  • diseases such as glaucoma, where constant treatment with drugs is required, it would be desirable to find a form of application that enables less frequent use and lower doses.
  • the object of the invention was therefore to prevent the known disadvantages and to create a method for improving the adhesion of gels to the mucous membrane of the eyes.
  • This goal is achieved by using a medicament consisting of at least two components capable of gel formation which are applied simultaneously or successively for the treatment of the eye. It has surprisingly been found that if not the finished gel, but components capable of gelation, are applied to the mucous membrane, which then form a gel on the mucous membrane, good adhesion can be achieved. Adhesive gels form for a long time, which do not impair vision.
  • the viscose layer formed in accordance with the invention is similar to the mucin film usually found on the eye.
  • the oligosaccharide side chains of the mucin like the polyuronic acids of the alginates, carry a negative charge.
  • the gel films produced according to the invention therefore adhere very persistently to the surface of the cornea and also stabilize the tear film, which thereby adheres better and wets the surface of the cornea better.
  • the two components capable of gel formation are dissolved separately from one another.
  • the solutions are then applied sequentially or simultaneously.
  • the application can take place in the usual way.
  • the two components are preferably dripped into the lower eyelid crease.
  • Substances which lead to gel formation when mixed can be used as components capable of gel formation. They must also be compatible with the mucous membrane and must not be toxic. Combinations of alginic acid, polyguluronic acid, polymannuronic acid, propylene glycol alginic acid, polygalacturonic acid, their salts or esters or mixtures thereof are suitable, for example.
  • Calcium salts are preferably used as gel-forming components together with alginic acid or one of its derivatives or with a pectin with a low degree of esterification. Calcium salts react with alginic acid and pectins and their derivatives and form cross-linkages. With increasing content of the metal salt, thickening and then gel formation occur first.
  • Calcium salts are preferably used as the metal salt, it being possible to use all pharmaceutically acceptable salts as calcium salts, such as calcium chloride or calcium salts with organic anions such as citrate, lactate, aspartate, saccharate, oxovalerate, gluconate, lactobionate and lactogluconate. Calcium gluconate is preferably used.
  • the preferred alginic acid derivative is sodium alginate, of which all viscosity types can be used. They are classified by the viscosity of the 1% solution. The measurement is carried out at 25 ° C using a Brookfield viscometer. Commercial alginate types are:
  • the brown algae In addition to alginic acid, the brown algae also contain other mono- and polysaccharides. Fucose and ester sulfates are important for the mucous membranes. Suitable methods for processing the brown algae can be used to obtain mixtures of alginates, fucose and ester sulfates. These mixtures are also suitable as components for gel formation in the process according to the invention. - r -
  • the two components are used as a solution.
  • the metal salt is preferably used in a concentration of 0.01 to 2.5 mmol metal / 100 ml and the polysaccharide in a concentration of 0.01 to 1.0% by weight.
  • the concentration to be used can easily be determined. It also depends on the degree of viscosity of the polysaccharide used.
  • compositions which dissolve the respective component well are used as solvents.
  • Distilled water is preferably used, which is provided with a pharmaceutically acceptable preservative.
  • the gel formed according to the invention can be used as a tear replacement liquid to keep the eye mucosa moist or to protect it.
  • a disinfectant and / or pharmaceutical can additionally be applied to the eye mucosa with one of the components used according to the invention.
  • the gels obtained with the method according to the invention are preferably used as a carrier material for a medicament.
  • the drug in the dose to be administered is then introduced into one of the two component solutions and the solutions of the two components are then applied to the mucous membrane.
  • the two solutions are preferably applied in succession to the conjunctiva.
  • Another object of the invention is a carrier material for ophthalmic medicinal products which is characterized in that it contains at least two components capable of gel formation which are physically separate from one another. - b -
  • gels can be formed in a simple manner on the mucous membrane and adhere long and permanently to the cornea and conjunctiva.
  • At least one metal salt and at least one polysaccharide are preferably used as components of the agent according to the invention which are physically separate from one another.
  • a calcium salt is preferably used as the metal salt, and calcium chloride or an organic calcium salt is particularly preferably used.
  • Alginic acid, polyguluronic acid, polymannuronic acid, propylene glycol alginic acid, polygalacturonic acid, their salts or esters and mixtures thereof are particularly preferably used as the polysaccharide.
  • the two components are preferably dissolved in water.
  • One solution preferably contains 0.01 to 2.5 mmol metal / 100 ml, while the other solution preferably contains 0.01 to 1.0% by weight of at least one polysaccharide.
  • At least one of the two components of the composition according to the invention additionally contains medicinal substances, buffer substances, disinfectants, humectants and / or preservatives or other customary additives.
  • medicinal substances for example, sorbitol or glycerol is added to the agent to increase the flexibility of the gel. It may also be suitable to add surfactants to improve wetting.
  • the concentration of the two components of the agent according to the invention is generally approximately the same in each case. In special cases, however, it can be advantageous. -? -
  • the type of gel formed can also be influenced by the concentration.
  • the particularly adhesive gels obtained with the method according to the invention are particularly suitable for use as a tear replacement fluid and as a carrier material for medicaments or disinfectants.
  • drugs and disinfectants can be applied locally in a targeted manner.
  • Solution 2 sodium alginate (very high viscosity) 0.1% thiomersal 0.01%
  • Solution 1 sodium alginate (very highly viscous) 0.1% isotonic borate buffer, pH 7.6, 50 ml sodium chloride 0.45% thiomersal 0.01% distilled water ad 100.
  • Solution 2 Calcium gluconate * H_0 0.1% sodium chloride 0.7% benzalkonium chloride 0.01% pilocarpine hydrochloride 1% distilled water ad 100.
  • the dropping was carried out three times a day. After application of the drops, there was less irritation and a considerably lower disturbing effect due to the eyelashes on the eye. Therefore, the intervals at which the eyelashes had to be removed due to the disturbance reaction could be increased from approximately one week to two weeks. These results could not be achieved with the artificial tear fluid previously used.
  • a patient with chronic glaucoma was treated with drops according to Example 2. The drops were applied every 12 hours. Normalization of eye pressure has been observed with this therapy. With the pilocarpine eye drops previously used, which had to be applied four to five times a day, the eyes were severely irritated. Nevertheless, normalization of the eye pressure could not be achieved.
  • Example 1 treated.
  • the application frequency could be reduced.
  • the subjective condition improved and the burning and reddening of the eyes subsided.
  • the foreign body feeling in the eye also decreased.
  • Example 1 A patient who had been suffering from chronic recurrent conjunctivitis sicca with burning and reddening, especially in dry air, was treated with eye drops according to Example 1. The patient became symptom-free through two to three applications. Monthly checks confirmed this diagnosis.
  • the agent according to the invention three times a day, the condition could be significantly improved.
  • Example 1 treated. The eye drops are well tolerated when applied two or three times a day. Since then, the child has been much more free of complaints than before. Monthly checks confirmed this.
  • a patient with chronic fibrosing conjunctivitis after Lyell syndrome had expired was treated with eye drops prepared according to Example 1.
  • the drip frequency could be significantly reduced compared to other agents.
  • Example 1 eye drops produced a sudden improvement.
  • a patient with Sicca syndrome used eye drops according to Example 1 two to three times a day. The eye drops were well tolerated. Since then, the patient has been symptom-free.
  • a patient with chronic Staphylococcal Blepharo keratitis with Sicca syndrome had been treated with the eye drops obtained according to Example 1 for 8 months.
  • the eye drops were well tolerated.
  • the patient has been using the drops two to three times a day with unchanged good success for 8 months.
  • Isotonic borate buffer was produced according to the "Borax buffer according to Palitzsch" in OPTHALMICA, Volume 1, Pharmaceutical principles and their preparation,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, page 95, Table 3.2./7, (1975).
  • a patient with right-left angular block glaucoma was administered with eye drops obtained twice daily (8 a.m. / 8 p.m.) according to Example 15 in the right eye and 0.5% timolol (beta-blocker) in the same period in the left eye.
  • the measurement of the eye pressure gave the following values:
  • the eye drops according to the invention provide a better activity profile than known eye drops.
  • a patient with right-left angular block glaucoma with an identical pressure position on the right and left was applied twice in the right eye, at 8:00 a.m. and at 8:00 p.m., eye drops according to Example 15.
  • spersacarpine 0.5% and at 8.00 p.m. for the night Pilocarpol 2% was applied to his left eye for comparison three times, at 8:00 a.m., 12:00 p.m. and 6:00 p.m.
  • the values for the pressure measurement of both eyes can be found in the following table: - i -
  • the pressure curve is practically identical for both agents.
  • the pilocarpine dose can be reduced by a factor of 10 and at the same time the frequency of use can be reduced.
  • the eye drops of the prior art must be applied more frequently, which is uncomfortable for the patient.
  • the amount of pilocarpine must be 10 times higher to achieve the same result.

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Description

-
Verwendung eines Arzneimittels zur Behandlung des Auges und dazu geeignetes Trägermaterial
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Arzneimit¬ tels aus mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigten Komponenten.
Zur Behandlung von Erkrankungen der Schleimhäute hat.es sich als nützlich erwiesen, Gele zu verwenden. Zum einen können sie eingesetzt werden zum Schutz und zum Feuchthalten von Schleimhäuten. Andererseits werden sie verwendet, um Desinfizientia und Arzneistoffe auf die Schleimhaut aufzubringen und dort wirken zu lassen. Diese Gele, die aus synthetischen oder pflanzlichen Stoffen hergestellt werden und verschiedene Wirkstoffe enthalten können, werden auf die Schleimhaut im Nasen-, Mund-, Rachen- oder Urogenitalbereich aufgetragen.
Nachteil der bekannten Gele ist es, daß sie auf der Schleimhaut schlecht haften, so daß sie an der Stelle, an der sie aufgetragen werden und wirken sollen, nicht allzu lange verweilen, so daß eine weitaus größere Menge an Gel verwendet werden muß, als es für die Be¬ handlung an sich notwendig wäre. Werden nicht so hoch¬ viskose Gele verwendet, so perlen diese von der Schleimhaut ab und können die erwünschte Wirkung nicht erzielen.
Ein weiteres Problem ist das Aufbringen von Arzneimit¬ teln auf die Hornhaut und Bindehaut des Auges. In der Augenheilkunde werden zur Behandlung von Krankheiten des Auges Gele verwendet, die auf der Cornea und ~ zz -
Konjunktiva des Auges wirken sollen. Die Verweildauer dieser Gele auf der Cornea und Konjunktiva, die im folgenden der Einfachheit halber als Schleimhaut bezeichnet werden sollen, soll möglichst lange andauern, um einerseits das Auge feucht zu halten und anderer¬ seits die Wirkstoffe lokal wirken zu lassen. Ein Pro¬ blem bei den bisher bekannten Mitteln zur Behandlung des Auges ist es, daß sie nicht genügend haften und durch die Tränenflüssigkeit über den Tränengang ausge¬ spült werden. Daher muß die Applikation in kürzeren Zeitabständen und in höheren Dosierungen, als es bei guter Haftung notwendig wäre, erfolgen, was für den Patienten sehr unangenehm ist. Gerade bei Krankheiten wie dem grünen Star, wo eine ständige Behandlung mit Arzneimitteln erforderlich ist, wäre es wünschenswert, eine Form der Applikation zu finden, die ein weniger häufiges Anwenden und geringere Dosierungen möglich macht. Bei anderen Mitteln tritt das Problem auf, daß sie einen Schmierfilm auf dem Auge bilden, der das Sehen beeinträchtigt. Bei manchen Augenkrankheiten, beispielsweise in manchen Fällen des trockenen Auges, tritt ein Muzinmangel auf, der bewirkt, daß die Tränen die Hornhautoberfläche nicht ausreichend benetzen, was zu trockenen Stellen auf der Hornhaut und zu einer Destruktion des Epitels führen kann. Zur Verbesserung dieses Zustandes gab es bisher keine Mittel.
Aufgabe der Erfindung war es daher, die bekannten Nach¬ teile zu verhindern und ein Verfahren zu schaffen, um die Haftung von Gelen auf der Augenschleimhaut zu ver¬ bessern.
Dieses Ziel wird erreicht durch Verwendung eines Arznei¬ mittels aus mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigten Komponenten, die gleichzeitig oder aufeinander¬ folgend aufgebracht werden zur Behandlung des Auges. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß dann, wenn nicht das fertige Gel, sondern miteinander zur Gelbil¬ dung befähigte Komponenten auf die Schleimhaut aufgetra¬ gen werden, die dann auf der Schleimhaut ein Gel bil¬ den, eine gute Haftung erreicht werden kann. Es bilden sich lange Zeit haftende Gele, die das Sehvermögen nicht beeinträchtigen.
Weiterhin hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß gebildete Viskoseschicht dem üblicherweise auf dem Auge befindlichen Muzinfilm ähnlich ist. Die Oligosaccharid- Seitenketten des Muzins tragen ebenso wie die Polyuron- säuren der Alginate eine negative Ladung. Daher haften die erfindungsgemäß erzeugten Gelfilme sehr anhaltend auf der Hornhautoberfläche und stabilisieren darüber- hinaus den Tränenfilm, der dadurch besser haftet und die Hornhautoberfläche besser benetzt.
Die beiden zur Gelbildung befähigten Komponenten werden getrennt voneinander gelöst. Die Lösungen werden dann nacheinander oder gleichzeitig aufgetragen. Das Auftra¬ gen kann in üblicher Weise geschehen. Bevorzugt werden die beiden Komponenten in die untere Lidfalte getropft.
Als zur Gelbildung befähigte Komponenten können Sub¬ stanzen verwendet werden, die bei der Vermischung zu einer Gelbildung führen. Sie müssen darüberhinaus schleimhautverträglich sein und dürfen nicht toxisch sein. Geeignet sind beispielsweise Kombinationen von Alginsäure, Polyguluronsäure, Polymannuronsäure, Pro- pylenglykolalginsäure, Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester oder deren Mischungen. Bevorzugt werden als gelbildende Komponenten Calcium- salze zusammen mit Alginsäure oder einem ihrer Derivate oder mit einem Pektin mit niedrigem Veresterungsgrad eingesetzt. Calciumsalze reagieren mit Alginsäure und Pektinen und deren Derivaten und bilden Quervernetzun¬ gen. Mit steigendem Gehalt des Metallsalzes tritt zu¬ nächst Verdickung und dann Gelbildung ein. Als Metallsalz werden bevorzugt Calciumsalze verwendet, wobei als Calciumsalze alle pharmazeutisch verträg¬ lichen Salze verwendet werden können wie Calciumchlorid oder Calciumsalze mit organischen Anionen wie Citrat, Lactat, Aspartat, Saccharat, Oxovalerat, Gluconat, Lactobionat und Lactogluconat. Bevorzugt wird Calcium- gluconat verwendet.
Als Alginsäurederivat wird bevorzugt Natriumalginat, von dem alle Viskositätstypen zur Anwendung kommen können. Sie werden durch die Viskosität der l%igen Lösung klassifiziert. Die Messung erfolgt bei 25°C mit einem Brookfield-Viskosimeter. Handelsübliche Alginat- typen sind:
sehr niedrigviskoses Natriumalginat (5 cps) , niedrigviskoses Natriumalginat (50 cps) , hochviskoses Natriumalginat (400 cps) , sehr hochviskoses Natriumalginat (1350 cps) .
Neben der Alginsäure sind in den Braunalgen noch andere Mono- und Polysaccharide enthalten. Bedeutsam für die Schleimhäute sind dabei die Fucose und die Estersulfate. Durch geeignete Methoden zur Aufarbeitung der Braunalgen können Gemische aus Alginaten, Fucose und Estersulfaten gewonnen werden. Diese Gemische eignen sich ebenfalls als Komponenten zur Gelbildung in dem erfindungsgemäßen Verfahren. - r -
Die beiden Komponenten werden gelöst verwendet. Dabei wird bevorzugt das Metallsalz in einer Konzentration von 0,01 bis 2,5 mMol Metall/100 ml und das Polysaccharid in einer Konzentration von 0,01 bis 1,0 Gew.-% verwen¬ det. Die jeweilig einzusetzende Konzentration kann leicht bestimmt werden. Sie ist auch abhängig von dem Viskositätsgrad des verwendeten Polysaccharids.
Als Lösungsmittel werden pharmazeutisch verträgliche Mittel verwendet, die die jeweilige Komponente gut lösen. Bevorzugt wird destilliertes Wasser verwendet, das mit einem pharmazeutisch verträglichen Konservie¬ rungsmittel versehen ist.
Das erfindungsgemäß gebildete Gel kann als Tränenersatz¬ flüssigkeit dazu verwendet werden, die Augenschleimhaut feucht zu halten oder zu schützen. Weiterhin kann in einer weiteren Ausführungsform mit einer der erfindungs¬ gemäß verwendeten Komponenten noch zusätzlich ein Desinfektionsmittel und/oder Arzneimittel auf die Augenschleimhaut aufgebracht werden.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gele werden bevorzugt als Trägermaterial für ein Arzneimit¬ tel verwendet. Dazu wird dann in eine der beiden Kompo¬ nentenlösungen das Arzneimittel in der zu applizieren- den Dosis eingebracht und dann die Lösungen der beiden Komponenten auf die Schleimhaut aufgetragen..Bevorzugt werden die beiden Lösungen nacheinander auf die Binde¬ haut aufgebracht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Trägerma¬ terial für Augenarzneimittel das dadurch gekennzeichnet ist, daß es mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten physikalisch getrennt voneinander enthält. - b -
Mit dem erfindungsgemäßen Mittel können Gele in ein¬ facher Weise auf der Schleimhaut gebildet werden, die lange und dauerhaft auf der Cornea und Konjunktiva haften.
Als Komponenten des erfindungsgemäßen Mittels, die physikalisch getrennt voneinander vorliegen, werden bevorzugt mindestens ein Metallsalz und mindestens ein Polysaccharid verwendet. Als Metallsalz wird bevorzugt ein Calciumsalz eingesetzt und besonders bevorzugt wird Calciumchlorid oder ein organisches Calciumsalz verwen¬ det. Als Polysaccharid wird besonders bevorzugt Algin¬ säure, Polyguluronsäure, Polymannuronsäure, Propylen- glykolalginsäure, Polygalacturonsäure, deren Salze oder Ester und deren Mischungen verwendet.
Die beiden Komponenten sind bevorzugt in Wasser gelöst. Dabei enthält die eine Lösung bevorzugt 0,01 bis 2,5 mMol Metall/100 ml, während die andere Lösung bevorzugt 0,01 bis 1,0 Gew.-% mindestens eines Polysaccharids enthält.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält mindestens eine der beiden Komponenten des erfindungsgemäßen Mit¬ tels zusätzlich noch Arzneistoffe, Puffersubstanzen, Desinfizienzia, Feuchthaltemittel und/oder Konservierungs¬ mittel oder sonst übliche Zusatzstoffe. So wird beispiels¬ weise zur Erhöhung der Flexibilität des Gels dem Mittel Sorbit oder Glycerin zugegeben. Weiterhin kann es geeignet sein, Tenside zuzusetzen, um die Benetzung zu verbessern.
Die Konzentration der beiden Komponenten des erfindungs¬ gemäßen Mittels ist in der Regel jeweils in etwa gleich. In speziellen Fällen kann es jedoch vorteilhaft sein. - ? -
eine der beiden Lösungen mit höherer Konzentratio und dafür geringerem Volumen einzusetzen. Durch die Konzen¬ tration kann auch die Art des entstehenden Gels be¬ einflußt werden.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen, be¬ sonders haftfähigen Gele sind insbesondere geeignet zur Verwendung als Tränenersatzflüssigkeit und als Trägerma¬ terial für Arzneimittel oder Desinfizienzia. Unter Verwendung des mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gels lassen sich Arzneimittel und Desinfi¬ zienzia gezielt lokal applizieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
B e i s p i e l 1
Es wurde ein Mittel zur Behandlung des Auges hergestellt. Dazu wurden zwei Lösungen hergestellt mit der folgenden Zusammensetzung:
Lösung 1: Calciumgluconat"H20 0,1 %
Benzalkoniumchlorid 0,01 %
Kochsalz 0,9 % destilliertes Wasser ad 100
Lösung 2: Natriumalginat (sehr hochviskos) 0,1 % Thiomersal 0,01 %
Natriumchlorid 0,9 % destilliertes Wasser ad 100. Von diesen beiden Lösungen wurde zuerst von Lösung 1 und dann von Lösung 2 ein Tropfen in den Bindehautsack des Auges eingeträufelt. Es bildete sich eine viskose Flüssigkeit, die lange auf der AugenSchleimhaut haften blieb und als künstliche Tränenflüssigkeit verwendet werden kann.
B e i s p i e l 2
Es wurden Augentropfen zur Behandlung des Glaukoms her¬ gestellt. Dazu wurden zwei Lösungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Lösung 1: Natriumalginat (sehr hochviskos) 0,1 % isotoner Boratpuffer, pH 7,6, 50 ml Natriumchlorid 0 , 45 % Thiomersal 0 , 01 % destilliertes Wasser ad 100 .
Lösung 2: Calciumgluconat*H_0 0 , 1 % Natriumchlorid 0 , 7 % Benzalkoniumchlorid 0 , 01 % Pilocarpinhydrochlorid 1 % destilliertes Wasser ad 100 .
Zur Behandlung des Glaukoms wurden erst ein Tropfen der Lösung 1 und dann sofort anschließend ein Tropfen der Lösung 2 ins Auge gegeben. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, einen Tropfen der Lösung 1 und einen Tropfen der Lösung 2 zusammenfließen zu lassen und diese Mischung dann sofort ins Auge eintropfen zu lassen. Bei beiden Applikationen entsteht ein feiner Film, der auf dem Auge schwimmt und lange Zeit dort verbleibt. B e i s p i e l 3
Ein Patient mit chronischer Kerato Konjunktivitis Sicca und mit fehlstehenden Wimpern (Trichiasis) , die regel¬ mäßig in gewissen Abständen gezogen werden mußten, wurde mit einer Tränenersatzflüssigkeit, wie sie im Beispiel 1 hergestellt wurde, behandelt. Das Eintropfen erfolgte dreimal täglich. Nach Anwendung der Tropfen trat eine geringere Reizung auf und ein wesentlich ge¬ ringerer Störeffekt durch die auf dem Auge stehenden Wimpern. Deshalb konnten die Intervalle, in denen die Wimpern wegen der Störreaktion gezogen werden mußten, von ca. einer Woche auf zwei Wochen vergrößert werden. Diese Ergebnisse konnten mit der vorher verwendeten künstlichen Tränenflüssigkeit nicht erreicht werden.
B e i s p i e l 4
Eine Patientin mit chronischem Glaukom wurde mit Tropfen gemäß Beispiel 2 behandelt. Die Tropfen wurden in 12stündigem Abstand appliziert. Bei dieser Therapie wurde eine Normalisierung des Augendrucks beobachtet. Mit den vorher verwendeten Pilocarpin Augentropfen, die vier- bis fünfmal täglich angewendet werden mußten, wurden die Augen stark gereizt. Trotzdem konnte eine Normalisierung des Augendrucks nicht erreicht werden.
B e i s p i e l 5
Ein Patient, der an Blepharoconjunctivitis mit Sicca- Symptomatik seit 1979 leidet und in dieser Zeit zahl¬ reiche Augentropfen und Augenεalben ohne Erfolg auspro¬ biert hat, wird seit 4 Monaten mit Augentropfen gemäß - lo -
Beispiel 1 behandelt. Dabei konnte die Applikationsfre¬ quenz herabgesetzt werden. Das subjektive Befinden besserte sich und das Brennen und die Rötung der Augen ließ nach. Ebenso verringerte sich das Fremdkörperge¬ fühl im Auge.
B e i s p i e l 6
Ein Patient, der seit Jahren chronisch recidiv unter Conjunctivitis sicca mit Brennen und Rötung, vor allem in trockener Luft leidet, wurde mit Augentropfen gemäß Beispiel 1 behandelt. Durch zwei bis drei Applikationen wurde der Patient beschwerdefrei. Monatliche Kontrollen bestätigten diese Diagnose.
B e i s p i e l 7
Ein Patient mit chronischer Conjunctivitis bei ausge¬ prägter Blepharochalasis, der seit Jahren unter Brennen und Rötung der Augen litt und verschiedene Augenpräpa¬ rate zum Teil stündlich mit mäßigem Erfolg an den Augen anwendete, wurde mit den Augentropfen gemäß Beispiel 1 behandelt. Durch Applikation des erfindungsgemäßen Mittels dreimal täglich konnte der Zustand deutlich gebessert werden.
B e i s p i e l 8
Ein Kind, das nach abgelaufenem Lyell-Syndrom unter schwerer schrumpfender Conjunctivitis und Sicca-Syndrom litt, wird seit einem Jahr mit Augentropfen gemäß - 1 / -
Beispiel 1 behandelt. Die Augentropfen werden gut ver¬ tragen bei einer zwei- bis dreimaligen Applikation täglich. Das Kind ist seitdem wesentlich beschwerde¬ freier als früher. Monatliche Kontrollen bestätigten dies.
B e i s p i e l 9
Ein Patient, der seit Jahren unter chronischer Conjunc¬ tivitis sicca mit Brennen und Rötung litt und auf ver¬ schiedene Präparate nur mit passagerer Besserung rea¬ gierte, wurde mit Augentropfen gemäß Beispiel 1 behan¬ delt. Er vertrug diese Tropfen sehr gut. Das Brennen der Augen verschwand völlig.
B e i s p i e l 10
Ein Patient mit chronisch fibrosierender Conjunctivitis nach abgelaufenem Lyell-Syndrom wurde mit gemäß Bei¬ spiel 1 hergestellten Augentropfen behandelt. Die Tropfen wurden sehr gut vertragen. Die Tropffrequenz konnte gegenüber anderen Mitteln deutlich verringert werden. Das Brennen der Augen ließ praktisch völlig nach.
B e i s p i e l 11
Ein Patient mit Sjögren-Syndrom hatte seit Jahren massive Beschwerden, insbesondere Brennen der Augen, wodurch er nicht mehr lesen konnte. Zahlreiche Präpa¬ rate verwendete er ohne Erfolg. Die Anwendung der gemäß - 1 1 -
Beispiel 1 hergestellten Augentropfen führte zu einer schlagartigen Verbesserung. Der Patient wendete die Augentropfen vier- bis fünfmal täglich an. Er kann seit Jahren erstmals wieder lesen. Eine nach einem Monat durchgeführte Kontrolle zeigte, daß der Patient be¬ schwerdefrei war.
B e i s p i e l 12
Ein Patient mit Sicca-Syndron bei Sjögren-Syndrom hatte seit Jahren Beschwerden. Er verwendete verschiedene Präparate, die oft appliziert werden mußten. Seit 3 Mo¬ naten wird er mit den gemäß Beispiel 1 hergestellten Augentropfen behandelt, die er sehr gut verträgt. Durch zwei- bis viermalige Anwendung verschwanden die Be¬ schwerden.
B e i s p i e l 13
Ein Patient mit Sicca-Syndrom verwendete Augentropfen gemäß Beispiel 1 zwei— bis dreimal täglich. Die Augen¬ tropfen wurden gut vertragen. Der Patient ist seitdem beschwerdefrei.
B e i s p i e l 14
Ein Patient mit chronischer Staphylokokken-Blepharo-Kera- titis mit Sicca-Syndrom wurde seit 8 Monaten mit den gemäß Beispiel 1 erhaltenen Augentropfen behandelt. Die Augentropfen wurden ausgezeichnet vertragen. Seit 8 Mo¬ naten wendet der Patient die Tropfen zwei- bis dreimal täglich mit unverändert gutem Erfolg kontinuierlich an. - i i -
B e i s p i e l 15
Als Ausgangslösungen für Augentropfen zur Glaukom-Behand¬ lung wurden zwei Lösungen der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Lösung 1
Natriumalginat (sehr hochviskos) 0,1 % isotoner Boratpuffer, pH 8,5 *, 40 ml
Natriumchlorid 0,55 % Thiomersal 0,01 % destilliertes Wasser ad 100 ml
Lösung 2
Calciumgluconat 0,1 %*H»0 Natriumchlorid 0,8 % Benzalkoniumchlorid 0,01 % Pilocarpinhydrochlorid 0,2 % destilliertes Wasser ad 100 ml
* isotoner Boratpuffer wurde nach der in OPTHALMICA, Band 1, Pharmazeutische Grundlagen und ihre Zubereitung, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Seite 95, Tabelle 3.2./7, (1975) "Borax-Puffer nach Palitzsch" hergestellt.
Zur Behandlung des Glaukoms wurde zuerst ein Tropfen der Lösung 1 und sofort anschließend ein Tropfen der Lösung 2 ins Auge gegeben. - ι 7 -
B e i s p i e l 16
Einem Patient mit rechts-links-Winkelblock-Glaukom wurden in das rechte Auge zweimal täglich (8 Uhr/20 Uhr) gemäß Beispiel 15 erhaltene Augentropfen appliziert und in das linke Auge 0,5 %iges Timolol (Beta-blocker) im selben Zeitraum. Die Messung des Augendruckes ergab die folgenden Werte:
Basis Tagesdruckmessung 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00
(Stunde)
rechtes Auge 22 21 21 22 21
(erfindungsgemäße Tropfen 8 Uhr/20 Uhr)
linkes Auge 26 28 30 26 26
Timolol (8 Uhr/20 Uhr)
Die erfindungsgemäßen Augentropfen liefern bei gleicher zeitlicher Anwendung gegenüber bekannten Augentropfen ein besseres Wirkprofil.
B e i s p i e l 17
Einem Patienten mit Rechts-Links-Winkelblock-Glaukom mit identischer Drucklage rechts und links wurde in das rechte Auge zweimal, um 8.00 Uhr und um 20.00 Uhr, Augentropfen gemäß Beispiel 15 appliziert. In das linke Auge wurde ihm zum Vergleich dreimal, um 8.00 Uhr, 12.00 Uhr und 18.00 Uhr, Spersacarpin 0,5 %ig und um 20.00 Uhr für die Nacht Pilocarpol 2 %ig appliziert. Die Werte für die Druckmessung beider Augen sind der folgenden Tabelle zu entnehmen: - i -
Basis Tagesdruckmessung 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00
(Stunde)
rechtes Auge 17 16 19 18 17
(erfindungsgemäße Tropfen 8 Uhr/20 Uhr)
linkes Auge 15 16 16 18 17
Vergleich (8 Uhr/12 Uhr/18 Uhr/20 Uhr)
Wie diese Werte zeigen, ist der Druckverlauf bei beiden Mitteln praktisch identisch. Erfindungsgemäß kann die Pilocarpindosis um den Faktor 10 herabgesetzt werden und gleichzeitig die Anwendungsfrequenz herabgesetzt werden. Demgegenüber muß bei Anwendung der Augentropfen des Standes der Technik häufiger appliziert werden, was für den Patienten unangenehm ist. Darüberhinaus muß die Pilocarpinmenge um den Faktor 10 höher sein, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.

Claims

- \b -P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verwendung eines Arzneimittels aus mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigten Komponenten, die gleichzeitig oder aufeinanderfolgend aufge¬ bracht werden zur Behandlung des Auges.
2. Verwendung eines Arzneimittels nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als zur Gelbildung befähigte Komponenten ein Metallsalz und ein Polysaccharid enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß als zur Gelbildung befähigte Komponenten eine Kombination eines Calciumsalzes und Natriumalginat verwendet wird.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Metallsalz in einer Konzentration von 0,01 bis 2,5 mmol pro 100 ml und das Polysaccharid in einer Konzentration von 0,01 bis 1 Gew.-% verwen¬ det wird.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß eine der Komponenten oder beide zusätzlich Desinfektionsmittel und/oder Arzneistoffe enthalten.
6. Trägermaterial für Augenarzneimittel, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es mindestens zwei miteinander zur Gelbildung befähigte Komponenten physikalisch getrennt von¬ einander enthält.
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