JP3151767B2 - 人工唾液 - Google Patents

人工唾液

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は人工唾液に関する。
【０００２】
【従来の技術】口腔の傷害等による唾液欠乏症に適用す
るため種々の人工唾液が提案されまた市販されている。
たとえば、所要の無機塩類のほかに増粘剤としてムチン
を添加したもの（特表昭５７−５００５６２）や、アル
ギン酸等の塩またはペクチンおよびソルビットを添加す
るもの（特表昭５７−５０２１８６）、増粘剤としてヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、殺菌剤としてグア
イアズレンスルホン酸ナトリウムを添加したもの（特開
昭５９−７１１６，同５９−２７８１８）、増粘剤とし
てエーテル化度１５０以上のカルボキシメチルセルロー
スアルカリ塩を添加するもの（特開昭６１−１５１１１
８）、増粘剤としてポリアクリル酸等の水溶液が曳糸性
のポリマー、保湿剤としてソルビトール、キシリトー
ル、ポリグリセリン、グリセリンなどを添加するもの
（特開昭６２−２３６８６２）、リン酸緩衝剤を使用す
るもの（特公昭５５−２６１２１）、消化酵素、ホルモ
ン、リゾチームまたは殺菌剤、リン酸緩衝剤および増粘
剤を添加するもの（特公昭５５−２６１２２）が発表さ
れている。そして上記の特開昭６２−２３６８６２にお
いてはグリセリンが５％の濃度で用いられ、特公昭５５
−２６１２２においてはリゾチームは０．５〜２ｇ／Ｌ
を添加するのが好ましいと記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の製剤は保存安定性、使用感、粘膜刺激性、殺菌性等の
面で未だ充分満足できるものとは言い難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはさらに優れ
た人工唾液を開発すべく長期間研究を重ねた結果本発明
を確立するに至った。
【０００５】本発明は、唾液中の金属イオンを塩化物の
形で含有し、かつ約０．２−０．６％の塩化リゾチー
ム、等張化剤、非イオン性増粘剤および防腐剤を含有し
クエン酸アルカリもしくは水酸化アルカリでｐＨを約５
−６に調整してなる人工唾液に関する。
【０００６】唾液中にはカリウム、ナトリウム、マグネ
シウムおよびカルシウムイオンが含有されており、本発
明においてはこれらを塩化物の形すなわち塩化カリウ
ム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カル
シウムとして製剤中に含有させる。
【０００７】製剤中における各塩化物の濃度は塩化カリ
ウム約０．１−０．２％、塩化ナトリウム０．０３−
０．２％、塩化マグネシウム０．０００７−０．００８
％、塩化カルシウム０．０１−０．０２％に調整するの
がよい。
【０００８】本発明の製剤中には塩化リゾチームを約
０．２％以上０．６％までの濃度で含有させる。本発明
者らの研究によれば、塩化リゾチームは０．１％の濃度
では口腔内浮腫の抑制率が約２５％にすぎないが、濃度
０．２％では抑制率が５０％に近づき、さらに濃度の増
加とともに抑制率が上昇し、約０．２−０．６％がよい
ことを発見した（参考例１）。
【０００９】本発明の製剤は水酸化アルカリもしくはク
エン酸アルカリでｐＨ約５−６に調整される。製剤中の
塩化リゾチームは保存中に失活する可能性があるので、
その安定性と緩衝剤やｐＨとの関係を検討したところ、
単に水酸化アルカリやクエン酸アルカリでｐＨを５−６
に調整するだけで安定化され、リン酸塩緩衝剤のような
緩衝剤は必要でないことが判った（参考例２）。
【００１０】本発明の製剤中には防腐剤としてパラオキ
シ安息香酸メチルのようなパラオキシ安息香酸エステ
ル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムの
ような陽イオン界面活性剤を用いるのが好ましい（参考
例３）。
【００１１】等張化剤として無機塩類を加えるとイオン
バランスが崩れるので、本発明においてソルビトール、
濃グリセリン、プロピレングリコールのような多価アル
コールを用いるのが好ましい（参考例４）。
【００１２】また、本発明の製剤中には増粘剤としてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピ
ルセルロース及びメチルセルロースのような非イオン性
増粘剤を加える。その濃度は使用感では0.３−0.５％程
度が好ましい（参考例５）。
【００１３】また、ウサギに点眼する粘膜刺激性試験に
おいても異状はなく刺激性は認められなかった。
【００１４】本発明の製剤は４０℃６ケ月または室温１
２ケ月の保存後においても外観やｐＨおよびリゾチーム
の残存率に変化がなく安定である。
【００１５】また、本発明の製剤は特に副作用を伴うこ
となく、口腔乾燥症の処置に有効に使用することができ
る。
【００１６】
【実施例】次に実施例と参考例を挙げて本発明をさらに
説明する。
【００１７】 〔実施例１〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．２ 塩化カリウム ０．１５ 塩化ナトリウム ０．０９ 塩化マグネシウム ０．００５ 塩化カルシウム ０．００１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ ソルビトール ４．２ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
水酸化ナトリウムで５．５に調整。 〔実施例２〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．３ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．０６ 塩化マグネシウム ０．００５ 塩化カルシウム ０．００１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ グリセリン ２．０ 塩化セチルピリジニウム ０．００５ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
クエン酸ナトリウムで６．０に調整。 〔実施例３〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．４ 塩化カリウム ０．１３ 塩化ナトリウム ０．０８５ 塩化マグネシウム ０．００４ 塩化カルシウム ０．００１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ グリセリン ２．０ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
水酸化ナトリウムで５．０に調整。 〔実施例４〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．２ 塩化カリウム ０．１ 塩化ナトリウム ０．０６ 塩化マグネシウム ０．００４ 塩化カルシウム ０．００１５ メチルセルロース ０．１ グリセリン ２．０ グルコン酸クロルヘキシジン ０．００５ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
水酸化ナトリウムで６．０に調整。 〔実施例５〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．２ 塩化カリウム ０．１ 塩化ナトリウム ０．０６ 塩化マグネシウム ０．００４ 塩化カルシウム ０．００１５ ヒドロキシプロピルセルロース ０．３ グリセリン ２．０ グルコン酸クロルヘキシジン ０．００５ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
水酸化ナトリウムで６．０に調整。 〔実施例６〕 （単位ｇ） 塩化リゾチーム ０．３ 塩化カリウム ０．１５ 塩化ナトリウム ０．０６ 塩化マグネシウム ０．００５ 塩化カルシウム ０．０１５ ヒドロキシプロピルセルロース ０．１ グリセリン ２．０ 塩化ベンゼトニウム ０．００５ 香料 適量 ───────────────────────────────── 以上を精製水に溶解して全量を１００ｍ１とし、ｐＨは
水酸化ナトリウムで５．５に調整。
【００１８】参考例１ 塩化リゾチーム液噴霧による口
腔粘膜浮腫抑制試験：
【００１９】（被験材料） 生理食塩水に溶解した塩化
リゾチームの０．０５％、０．１％、０．２％、０．４
％溶液。対照は生理食塩水。
【００２０】（試験方法）約１５０ｇの雄性Ｗｉｓｔａ
ｒ系ラットを１群６匹ずつ５群に別けて実験に供した。
０．４％、０．２％、０．１％、０．０５％塩化リゾチ
ーム液又は生理食塩水各２０μｌを３０分おきに３回ラ
ットの口腔粘膜に噴霧した。最終噴霧の３０分後に０．
５％エバンスブルー０．５ｍｌを尾静脈より注入し、そ
の直後に１％カラゲニン３０μｌを口腔粘膜下に注入
し、炎症を惹起させる。そして１時間後にラットを頸部
脱臼して屠殺し、色素が漏出している口腔粘膜浮腫部分
を切り取り、細切し、３７℃のホルムアミド１０ｍｌに
一昼夜放置し、色素を抽出した。抽出液中のエバンスブ
ルーの吸光度を６２５ｎｍで測定し、各群の浮腫抑制率
を下式より算出した。
【００２１】
【数１】
【００２２】尚、試験物質の投与量２０μｌは、ヒトが
うがい薬を１回１００ｍｌ使用した時に、口腔内に残存
する液量である。
【００２３】（結果）各群の吸光度および抑制率は表１
のとおりである。
【００２４】
【表１】 表中Ｌｚは塩化リゾチームを指す。
【００２５】すなわち、浮腫抑制率において、塩化リゾ
チーム０．１％液で生理食塩水にくらべて有意差がある
が、その濃度では抑制率が低い。一方塩化リゾチーム
０．２％液では抑制率４７．４％に達し、続いて濃度の
上昇と共に抑制率も上昇する傾向を示す。したがって塩
化リゾチームの濃度は０．２％またはそれを超えるのが
適当と考えられる。
【００２６】参考例２ 各ｐＨにおける製剤の安定性試
験：
【００２７】１）試験材料 Ｒｐ．１ Ｒｐ．２ ──────────────────────────── 塩化リゾチーム ０．２ ％ 〃 塩化カリウム ０．１２ 〃 塩化ナトリウム ０．０８５ 〃 塩化マグネシウム ０．００５ 〃 塩化カルシウム ０．０１５ 〃 リン酸水素ナトリウム ０．０３ ─── クエン酸ナトリウム ─── ０．０３ 塩酸 適量 〃 水酸化ナトリウム 適量 〃 精製水 適量 〃
【００２８】２）試験方法 各処方のｐＨを各々５、６、７、８に調整したのち、５
０℃に６週間保存し、ｐＨ及び塩化リゾチームの残存率
を測定した。（塩化リゾチーム含量の測定については、
局外規記載の方法に従った。）
【００２９】３）結果
【表２】
【００３０】４）考察 各ｐＨにおける製剤の安定性については、表２に示す様
にＲｐ．１、２とも、５０℃６週保存においてｐＨ５、
６ではｐＨは少し上昇したが、残存率の変化はほとんど
見られず安定であった。しかし、ｐＨ７、８では残存率
の低下が著しかった。そこで製剤の安定性の保証を考え
た場合、ｐＨは５、６付近が望ましいと考えられる。ま
た、緩衝剤の種類による差は見られなかったが、本濃度
では十分な緩衝能もなかったことから緩衝剤の配合は不
要であると考えられる。
【００３１】参考例３ 各種防腐剤を用いた製剤の安定
性試験：
【００３２】１）試験材料 Rp.３ Rp.４ Rp.５ Rp.６ ────────────────────────────────── 塩化リゾチーム 0.2 ％ 〃 〃 〃 塩化カリウム 0.12 〃 〃 〃 塩化ナトリウム 0.085 〃 〃 〃 塩化マグネシウム 0.005 〃 〃 〃 塩化カルシウム 0.015 〃 〃 〃 ソルビン酸 0.05 ％ ─ ─ ─ パラオキシ安息香酸メチル ── 0.1％ ─ ─ 塩化ベンザルコニウム ── ─ 0.005％ ─ 塩化セチルピリジニウム ── ─ ─ 0.005％ 塩酸 適量 〃 〃 〃 水酸化ナトリウム 適量 〃 〃 〃 精製水 適量 〃 〃 〃
【００３３】２）方法 各処方のｐＨを調整し、６０℃に５週間保存した後、外
観、ｐＨ、塩化リゾチームの残存率を測定した。
【００３４】３）結果
【表３】 各製剤の安定性（防腐剤の影響） ｐＨ５ Ｒｐ． 項目 開始時 ６０℃５週 ─────────────────────────── 外観 無色澄明 淡黄色沈澱 ３ ｐＨ ５．０３ ５．０４ 残存率(%) １００ ４４ 外観 無色澄明 変化なし ４ ｐＨ ５．０３ ５．１０ 残存率(%) １００ ７３ 外観 無色澄明 変化なし ５ ｐＨ ５．００ ５．２６ 残存率(%) １００ ６５ 外観 無色澄明 変化なし ６ ｐＨ ４．９９ ５．０６ 残存率(%) １００ ５７
【００３５】表３から明らかなように、ソルビン酸を用
いた場合は、外観の変化が認められ、リゾチームの残存
率も著しく低下した。一方パラオキシ安息香酸メチル、
塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムを用い
た場合は外観に変化が認められず、残存率の低下も小さ
かった。
【００３６】参考例４ 各種等張化剤を用いた製剤の味
覚試験：
【００３７】人工唾液の基本成分の味を調べるととも
に、等張化剤の味に及ぼす影響を調べた。
【００３８】１）試験材料 Rp.７ Rp.８ Rp.９ Rp.10 ─────────────────────────────── 塩化リゾチーム 0.2 ％ 〃 〃 〃 塩化カリウム 0.12 〃 〃 〃 塩化ナトリウム 0.085 〃 〃 〃 塩化マグネシウム 0.005 〃 〃 〃 塩化カルシウム 0.015 〃 〃 〃 ソルビトール 4.2 ％ ─ ─ ─ 濃グリセリン ── 2.0％ ─ ─ プロピレングリコール ── ─ 1.4％ ─ 精製水 適量 〃 〃 〃 註）ソルビトール、濃グリセリンおよびプロピレングリコールは等張化のた めに加える。
【００３９】２）試験方法 各処方につき、味を調べた。
【００４０】３）結果
【表４】 各等張化剤の味に対する影響 使 用 感（味） ──────────────────────────────── Rp. 7 最初甘く、後味も甘く、収斂感が残った。 Rp. 8 最初は甘く感じないが、後味が甘く、収斂感が残った。 Rp. 9 最初は苦く、後味が甘く、収斂感が残った。 Rp.10 最初少し辛いが、後味が甘く、収斂感が残った。
【００４１】等張化剤として無機塩類を加えるとイオン
バランスが崩れるため、保湿効果をも有する多価アルコ
ールで等張化した場合の呈味性を検討したのであるが、
表４に示すとおりに、ソルビート、濃グリセリン、プロ
ピレングリコールのいずれでも問題がないことが判つ
た。
【００４２】参考例５ 非イオン性増粘剤の使用感への
影響試験：
【００４３】非イオン性増粘剤の濃度および粘度が使用
感に及ぼす影響を調べた。
【００４４】１）試験材料
【００４５】２）試験方法 処方中ヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度を０、
０．１、０．２、０．３、０．５％とした製剤を調整
し、それぞれにつき粘度* 、使用感、を調べた。 ＊ ウベローデ粘度計（Ｋ＝０．０５、２０℃）
【００４６】３）結果
【表５】 各粘性剤の使用感に対する影響 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 濃度(%) 粘度(cSt) 使 用 感 ─────────────────────────────────── ０ １ サッパリしていたが、収斂感が残った。 ０．１ ２．４ 物足りなかったが、収斂感はやや緩和 された。 ０．２ ４．５ 〃 ０．３ ９．０ 粘性があり、口中が滑らかになり収斂 感も緩和されていた。 ０．５ ２６ 〃
【００４７】４）考察 口中を滑らかにし保湿性を持続させるため人工唾液中に
増粘剤を配合することは効果的である。しかし塩化リゾ
チームが製剤中に配合されている場合に増粘剤としてカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムを配合すると濁り
が発生するので不適である。それで非イオン性増粘剤で
あるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて試験
した。表５に示すようにその配合濃度が増加するに従い
粘度が上昇し、粘性の物理的作用により唾液にクッショ
ン性が付与され使用感もよくなった。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、塩化リゾチームを口腔
内浮腫の発生を有効に抑制できる濃度で含有し、使用感
も良く、保存中の外観やｐＨの変化およびリゾチーム活
性の低下を抑制した人工唾液が提供される。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 唾液中の金属イオンを塩化物の形で含有
    し、かつ約０．２−０．６％の塩化リゾチーム、等張化
    剤、非イオン性増粘剤および防腐剤を含有しクエン酸ア
    ルカリもしくは水酸化アルカリでｐＨを約５−６に調整
    してなる人工唾液。
  2. 【請求項２】 金属イオンが塩化カリウム、塩化ナトリ
    ウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムの形で含
    有される請求項１記載の人工唾液。
  3. 【請求項３】 等張化剤が多価アルコールである請求項
    １記載の人工唾液。
  4. 【請求項４】 多価アルコールがグリセリン、ソルビト
    ール及びプロピレングリコールの少なくとも１つである
    請求項３記載の人工唾液。
  5. 【請求項５】 非イオン性増粘剤がヒドロキシ低級アル
    キルセルロース又はメチルセルロースである請求項１記
    載の人工唾液。
  6. 【請求項６】 ヒドロキシ低級アルキルセルロースがヒ
    ドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースである請求項５記載の人工唾液。
  7. 【請求項７】 クエン酸アルカリがクエン酸ナトリウム
    であるか、または水酸化アルカリが水酸化ナトリウムで
    ある請求項１記載の人工唾液。
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