KR100278343B1 - 인공 타액 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규하고도 유효한 조성을 가진 인공 타액의 형태를 가진 구강점막 부종 억제제를 제공한다. 즉, 타액중의 금속 이온을 염화물 형태로 함유하며, 약 0.3∼0.6w/v%의 염화 리소자임, 등장화제, 비이온성 증점제 및 방부제를 함유하고, 시트르산 알칼리 또는 수산화 알칼리로 pH를 약 5∼6으로 조정하여서 되는 구강점막 부종 억제제이다. 본 발명의 구강점막 부종 억제제는 구강내를 습윤시키고 구강내 부종의 발생을 억제할 뿐만 아니라 보존중의 외관과 pH 변화 및 리소자임의 활성저하도 적고, 사용감도 양호하며, 더욱이 부작용도 나타나지 않는다.

Description

인공 타액

본 발명은 인공 타액의 형태를 가진 구강점막 부종 억제제에 관한 것이다.

구강(口腔)의 상해 등에 의한 타액 결핍증에 적용하기 위하여 여러가지 인공 타액이 제안되어 있고, 또한 시판되고 있다. 예를 들자면 필요로 하는 무기염류 외에 증점제(增粘劑)로서 점액소(mucin)을 첨가한 것(일본국 특허 공개 제 57-500562 호), 증점제로서 알긴산 등의 염 또는 펙틴과 소르비트(sorbit)를 첨가한 것(일본국 특허 공개 제 57-502186 호), 증점제로서 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하고 살균제로서 구아이아줄렌술폰산 나트륨을 첨가한 것(일본국 특허 공개 제 59-7116 호 및 제 59-27818 호), 증점제로서 에테르화도(etherification degree) 150 이상의 카르복시메틸셀룰로오스의 알칼리염을 첨가한 것(일본국 특허 공개 61-151118 호), 증점제로서 폴리아크릴산 등의 수용액이 예사성(曳絲性)인 폴리머를 첨가하고 보습제(保濕劑)로서 소르비톨, 크실리톨, 폴리글리세롤, 글리세롤 등을 첨가한 것(일본국 특허 공개 제 62-236862 호), 인산 완충제를 사용한 것(일본국 특허 공고 제 55-26121 호), 및 소화효소, 호르몬, 리소자임 또는 살균제, 인산 완충제 및 증점제를 첨가한 것(일본국 특허 공고 제 55-26122 호)이 발표되어 있다. 그리고 위에 나온 일본국 특허 공개 제 62-236862 호에서는 글리세롤이 5%의 농도로 사용되고 있는 한편 일본국 특허 공고 제 55-26122 호에서는 염화 리소자임을 0.5∼2g/L 첨가하는 것이 바람직한 것으로 기재되어 있다.

그러나, 이들 제제는 부종 억제성, 보존 안정성, 사용감, 점막 자극성, 살균성 등의 면에서 아직 완전히 만족스러운 것은 아니다.

본 발명자등은 더욱 우수한 구강점막 부종 억제제를 개발하고자 장기간 연구를 거듭한 결과 본 발명을 확립하기에 이르렀다.

본 발명은 타액중의 금속 이온을 염화물 형태로 함유하고 약 0.3∼0.6%w/v(이하, 농도표시“%w/v”를 간단히 “%”로 표시함. 단, 다음에 나오는 부종 억제율과 잔존율의 경우는 해당되지 않음)의 염화 리소자임, 등장화제, 비이온성 증점제 및 방부제를 함유하며 시트르산 알칼리 또는 수산화 알칼리로 pH를 약 5∼6으로 조정하여서 되는 구강점막 부종 억제제에 관한 것이다.

타액중에는 칼륨, 나트륨, 마그네슘 및 칼슘 등의 이온이 함유되어 있다는 점에서 본 발명은 이들을 염화물의 형태, 즉 염화 칼륨, 염화 나트륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘으로 하여 제제중에 함유시킨다.

타액 제제중에서의 각 영화물의 농도는 염화 칼륨 약 0.1∼0.2%, 염화 나트륨 0.03∼0.2%, 염화 마그네슘 0.0007∼0.008%, 염화 칼슘 0.01∼0.02%로 조절하는 것이 좋다.

본 발명의 타액 제제중에는 염화 리소자임을 약 0.2% 이상 0.6%까지의 농도로 함유시킨다. 본 발명자등의 연구에 의하면 염화 리소자임은 0.1%의 농도에서는 구강내 부종의 억제율이 약 25%에 불과하지만 농도 0.2%에서는 억제율이 50%에 가까우며, 더욱이 농도 증가와 더불어 억제율이 상승하며, 농도 약 0.2∼0.6%가 좋다는 것을 발견하였다.

[참고예 1 참조]

본 발명의 타액 제제는 수산화 알칼리 또는 시트르산 알칼리로 pH 약 5∼6으로 조정된다.

타액 제제중의 염화 리소자임은 보존중에 실활(失活)할 가능성이 있기 때문에 그 안정성과 완충제 또는 pH 값 사이의 관계를 검토한 결과 단순히 수산화 알칼리 또는 시트르산 알칼리로 pH를 5∼6으로 조정하는 것만으로 안정화되어 인산염 완충제와 같은 완충제를 사용할 필요가 없음이 판명되었다(참고예 2 참조).

본 발명의 타액 제제중에는 방부제로서 p-옥시벤조산 메틸 등의 p-옥시벤조산 에스테르와 염화 벤즈알코늄, 염화 세틸피리디늄 등의 양이온 계면 활성제를 사용하는 것이 바람직하다 (참고예 3 참조).

등장화제로서 무기염류를 가하면 이온 밸런스(ion balance)가 깨어지기 때문에 본 발명에 있어서 소르비톨, 진한 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등의 다가 알코올을 사용하는 것이 바람직하다 (참고예 4 참조).

또한 본 발명의 타액 제제중에는 증점제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스 등과 같은 비이온성 증점제를 첨가하는데, 그 농도는 양호한 사용감을 확보하기 위하여 약 0.3∼0.5% 정도가 바람직하다 (참고예 5 참조).

그리고 토끼의 눈에 점안하는 점막 자극성 시험에 있어서도 본 발명의 타액 제제는 이상은 없었고 자극성은 나타나지 않았다.

본 발명의 타액 제제는 40℃에서 6개월 동안 또는 실온에서 12개월간 보존한 후에 있어서도 외관, pH 및 염화 리소자임 잔존율에 변화기 없이 안정하였다.

또한 본 발명의 타액 제제는 부작용을 동반하는 일이 없이 구강 건조증 치료에 유효하게 사용할 수 있다.

이하 실시예와 참고예로서 본 발명을 상세히 설명한다.

[실시예 1]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 5.5로 조정하였다.

[실시예 2]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 시트르산 나트륨으로 6.0으로 조정하였다.

[실시예 3]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 5.0으로 조정하였다.

[실시예 4]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 6.0으로 조정하였다.

[실시예 5]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 6.0으로 조정하였다.

[실시예 6]

위의 재료들을 정제수에 용해하여 전체량을 100㎖로 하고, 수득한 용액의 pH를 수산화 나트륨으로 5.0으로 조정하였다.

[참고예 1 : 염화 리소자임 용액 분무에 의한 구강 점막 부종 억제시험]

(시험재료)

등장성 생리식염수에 염화 리소자임을 농도 0.05%, 0.1%, 0.2% 및 0.4%로 한 용액을 시험재료로 사용하였고, 대조로는 등장성 생리식염수를 사용하였다.

(시험방법)

체중 약 150g의 수컷 Wistar계 래트(rat)를 1군을 6마리씩으로 하여 5군으로 나누어 실험에 사용하였다. 0.4%, 0.2%, 0.1% 및 0.05% 염화 리소자임 용액 또는 등장성 생리식염수 각각 20㎕을 30분 걸러 3회 래트의 구강점막에 분무하였다. 최종 분무 30분 후에 0.5% 에반스 블루우(Evans blue) 0.5㎖을 꼬리정맥에 주입한 직후에 1% 카라게닌 30㎕을 구강점막 밑에 주입하여 염증을 야기시켰다. 그리고 1시간 후에 래트를 경부탈구(頸部脫臼)하여 도살하고, 색소가 누출되어 있는 구강 점막 부종 부분을 절취하여 세절해서 37℃의 포름아미드 10㎖에서 하루동안 방치하여 색소를 추출하였다. 추출액중의 에반스 블루우의 흡광도를 파장 625nm에서 측정하여 각 근의 부종 억제율을 다음식으로 산출하였다.

I = (1 - At/Ac) ×100

위의 식에서,

I = 부종 억제율 (%)

At = 시험군의 평균 흡광도

Ac = 대조군의 평균 흡광도

그런데 시험물질의 투여량 20㎕은 사람이 가아글(gargle)을 1회 100㎖ 사용했을때 구강내에 잔존하는 액량이다.

(결과)

각 군의 흡광도와 부종 억제율은 표 1에 나와 있는 바와 같다.

[표 1]

위의 표로 부터 알수 있는 바와 같이 부종 억제율에 있어서 염화 리소자임 0.1% 용액은 등장성 생리식염수에 비하여 유의차(有意差)가 있으나 그 농도에서는 부종 억제율이 낮다. 한편, 염화 리소자임 0.2% 용액에서는 부종 억제율이 47.4%에 달하고, 계속하여 염화 리소자임의 농도 상승과 더불어 억제율도 증가하는 경향을 나타내고 있다.

따라서 염화 리소자임의 농도는 0.2% 또는 이것을 초과하는 것이 타액 제제 제조에 적당한 것으로 생각된다.

[참고예 2 : 상이한 pH에서의 타액 제제의 보존 안정성 시험]

1) 시험재료

아래의 처방에 나온 재료들을 사용한 타액 제제를 시험재료로 사용하였다.

2) 시험방법

각 처방의 타액 제제의 pH를 각각 5, 6, 7 및 8로 조정한후 50℃에서 6주간 보존한 다음 pH와 염화 리소자임의 잔존율을 측정하였다 (염화 리소자임 함량 측정은 일본국 약전 외규 기재의 방법에 따랐다).

3) 결과

그 결과는 표 2에 나와 있다.

[표 2]

4) 고찰

상이한 pH에서의 타액 제제의 보존 안정성에 대해서는 표 2에 있는 바와 같이 Rp. 1과 Rp. 2 모두 50℃에서의 6주간 보존에 있어서 pH 5와 pH 6에서는 pH가 약간 증가하였으나 염화 리소자임의 잔존율의 변화는 거의 나타나지 않아 안정하였다. 그러나 pH 7과 pH 8에서는 염화 리소자임의 잔존율의 저하가 현저하였다. 따라서 타액 제제의 안정성의 보증을 고려했을 경우 pH는 5와 6부근이 바람직한 것이라 생각된다. 또한 완충제의 종류에 의한 차이는 나타나지 않았으나 사용된 농도에서의 완충제는 충분한 완충능을 발휘하지 못하였기 때문에 완충제의 배합은 필요하지 않다고 생각된다.

[참고예 3 : 각종 방부제를 사용한 타액 제제의 보존 안정성 시험]

1) 시험재료

아래의 처방에 나온 재료들을 사용한 타액 제제를 시험재료로 사용하였다.

2) 시험방법

각 처방의 타액 제제의 pH를 조정한후 60℃에서 5주간 보존한 다음 외관, pH 및 염화 리소자임의 잔존율을 측정하였다.

3) 결과

그 결과는 표 3에 나와 있다.

[표 3]

표 3으로 부터 명백한 바와 같이 소르브산을 방부제로 사용했을 경우는 외관의 변화가 나타나고 염화 리소자임 잔존율도 현저하게 저하하였다. 한편, p-옥시벤조산 메틸, 염화 벤즈알코늄 및 염화 세틸피리디늄을 방부제로 사용했을 경우는 외관의 변화가 없고 잔존율의 저하도 작았다.

[참고예 4 : 각종 등장화제를 사용한 타액 제제의 미각 시험]

구강점막 부종 억제제의 기본 성분의 맛을 조사함과 아울러 등장화제가 맛에 미치는 영향을 조사하였다.

1) 시험재료

아래의 처방에 나온 재료들을 사용한 타액 제제를 시험재료로 사용하였다.

2) 시험방법

각 처방의 타액 제제에 대하여 맛을 조사하였다.

3) 결과

그 결과는 표 4에 나와 있다.

[표 4]

등장화제로서 무기염류를 가하여 이온 밸런스가 붕괴되기 때문에 등장효과와 보습효과를 아울러 가진 다가 알코올로 타액 제제를 등장화하였을 경우의 정미성(呈味性)을 검토하였다. 그 결과, 표 4에 있는 바와 같이 소르비톨, 진한 글리세롤 및 프로필렌 글리콜중의 어느 것이라도 문제를 일으키지 아니함이 밝혀졌다.

[참고예 5 : 사용감에 미치는 비이온성 증점제의 영향에 대한 시험]

비이온성 증점제의 농도와 점도가 사용감에 미치는 영향을 조사하였다.

1) 시험재료

아래의 처방에 나온 재료들을 사용한 타액 제제를 시험재료로 사용하였다.

2) 시험방법

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 농도를 0%, 0.1%, 0.2%, 0.3% 및 0.5%로 한 타액 제제를 제조하여 각각에 대하여 점도 [Uberode 점도계 사용(K = 0.05, 20℃)]와 사용감을 조사하였다.

3) 결과

그 결과는 표 5에 나와 있다.

[표 5]

4) 고찰

입속을 매끄럽게 하고 보습성을 유지하기 위하여 구강점막 부종 억제제중에 증점제를 배합하는 것은 효과적이다. 그러나 염화 리소자임이 타액 제제중에 배합되어 있을 경우에 증점제로서 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 배합하면 혼탁이 발생하기 때문에 부적합하다. 따라서 비이온성 증점제인 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 사용하여 시험하였다. 표 5에 있는 바와 같이 그 배합농도가 증가함에 따라 점도가 상승하며, 점성의 물리적 작용에 의하여 타액에 큐션성이 부여되어 사용감도 양호하게 되었다.

이상 설명한 바와 같이 본 발명에 의하면 염화 리소자임을 구강내 부종의 발생을 유효하게 억제할 수 있는 농도로 함유하고, 사용감도 양호하며 보존중의 외관이나 pH의 변화 및 리소자임 활성의 저하를 억제한 구강점막 부종 억제제를 제공한다.

Claims (7)

1. 타액중의 금속 이온을 염화물 형태로 함유하며, 약 0.3∼0.6%w/v의 염화 리소자임, 등장화제, 비이온성 증점제 및 방부제를 함유하고, 시트르산 알칼리 또는 수산화 알칼리로 pH를 약 5∼6으로 조정하여서 되는 구강점막 부종 억제제.
2. 제1항에 있어서, 금속 이온이 염화 칼륨, 염화 나트륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘의 형태로 함유되는 구강점막 부종 억제제.
3. 제1항에 있어서, 등장화제가 다가 알코올인 구강점막 부종 억제제.
4. 제3항에 있어서, 다가 알코올은 글리세롤, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜중의 적어도 한가지인 구강점막 부종 억제제.
5. 제1항에 있어서, 비이온성 증점제는 히드록시 저급 알킬셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스인 구강점막 부종 억제제.
6. 제5항에 있어서, 히드록시 저급 알킬셀룰로오스가 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 구강점막 부종 억제제.
7. 제1항에 있어서, 시트르산 알칼리가 시트르산 나트륨이거나 수산화 알칼리가 수산화 나트륨인 구강점막 부종 억제제.