IT202100016037A1 - Formulazione spray per uso nasale/orale con attivita’ contro i coronavirus respiratori - Google Patents

Formulazione spray per uso nasale/orale con attivita’ contro i coronavirus respiratori Download PDF

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Description

Sezione Classe Sottoclasse Gruppo Sottogruppo
A 61 K 31 714
Sezione Classe Sottoclasse Gruppo Sottogruppo
A 61 K 47 26
Titolo
FORMULAZIONE SPRAY PER USO NASALE/ORALE CON ATTIVITA? CONTRO I CORONAVIRUS RESPIRATORI
FORMULAZIONE SPRAY PER USO NASALE/ORALE CON ATTIVITA? CONTRO I CORONAVIRUS RESPIRATORI
DESCRIZIONE
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una formulazione spray per uso nasale/orale, con attivit? contro i Coronavirus respiratori e, in particolare, ad una soluzione da spruzzare nelle narici (spray nasale: Zyvex Hypertonic) e in gola (spray orale : Zyvex Advanced Oral spray) allo scopo di inibire o rallentare l?attivit? dei Coronavirus respiratori.
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE I Coronavirus sono virus caratterizzati dalla presenza di una morfologia simile a una ?corona? evidenziabile al microscopio elettronico. Si dividono da un punto di vista tassonomico in tre generi:
- gruppo 1, che comprende virus che colpiscono gatti, maiali e due virus umani (NL63 e 229E) che causano infezioni respiratorie; - gruppo 2, nel quale sono compresi virus dei topi, dei maiali, delle pecore e cinque virus umani; e
- gruppo 3, che riguarda sostanzialmente solo virus aviari.
I cinque virus umani del gruppo 2 sono il virus OC43, il virus HKU1, il virus SARS-CoV (da Severe Acute Respiratory Syndrome emerso nel 2002 nella Provincia di Guangdong in China) (Weiss S.R. and Navas-Martin S.
2005)<1>, il virus MERS-CoV (da Middle East Respiratory Syndrome emerso nel 2012 in Arabia Saudita) ed il virus SARS-CoV-2 o COVID-19 (emerso tra la fine del 2019 e l?inizio del 2020 nella citt? di Wuhan in Cina).
Sinteticamente, si possono riassumere le caratteristiche dei Coronavirus umani sopra indicati affermando che i virus NL63 e 229E del gruppo 1 e i virus OC43 e HKU1 del gruppo 2 causano infezioni superficiali a carico delle prime vie respiratorie, mentre i virus SARS-CoV, MERS-Cov e SARS-CoV-2 causano gravi infezioni delle vie aree inferiori.
I coronavirus umani entrano nelle cellule dell?organismo umano attraverso distinti recettori: il virus HCoV 229E si lega ad amminopeptidasi N; i virus HCoV OC43 e HCoV HKU1 utilizzano fondamentalmente degli zuccheri per entrare nelle cellule umane (porzioni contenenti Neu5,9Ac2); mentre il virus HCoV NL-63 e i tre virus SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 impiegano l?enzima ACE2 (enzima convertitore dell'angiotensina 2) presente in numerose cellule dell?organismo umano
. La possibilit? dei coronavirus SARS-CoV-2 e SARS-CoV di legarsi ai recettori ACE 2 e di entrare nelle cellule dell?organismo umano dipende dalla presenza dei recettori ACE2 e, in misura minore, della serin proteasi TMPRSS2
un potenziale target per gli inibitori della proteasi. A livello nasale l?espressione dell?enzima ACE 2 risulta maggiore nelle cellule apicali di tipo secretorio, ciliate e soprabasali
Che numerosi virus, una volta entrati nell?organismo umano, possano poi colpire il sistema nervoso centrale ? oramai un fatto acquisito. L'entrata di virus nel cervello pu? avvenire o per via ematica o per via neuronale retrograda. In questo secondo caso il virus utilizza la macchina di trasporto assonale per ottenere l?accesso al sistema nervoso centrale. Per un virus respiratorio quest'ultimo caso ? rappresentato dalla possibilit? di infettare i recettori ed il bulbo olfattivo e questa evenienza ? stata dimostrata nei coronavirus, in studi su topi dopo inoculazione nasale, sia per il virus HCoV-OC43 che per il virus della SARS-CoV
L?espressione dei geni per ACE2 e TMPRSS2 ? assente nei neuroni sensoriali olfattivi mentre risulta presente nelle cellule sustentacolari e nelle cellule basali orizzontali ad una concentrazione simile a quella dell?epitelio respiratorio (mentre le cellule microvillari e le cellule delle ghiandole di Bowman esibiscono un?espressione dei geni TMPRSS2 uguale o maggiore a quella dell?epitelio respiratorio ma una minore frequenza dell?espressione di quelli ACE2). Il virus HCoV NL-63 e i tre virus SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 possono quindi penetrare nel sistema nervoso centrale non direttamente attraverso i neuroni sensoriali olfattivi ma attraverso le cellule di supporto, le cellule staminali che fanno parte dell?epitelio olfattivo
e probabilmente i periciti vascolari che accompagnano il nervo olfattivo. Del resto esperimenti condotti con ratti transgenici per l?espressione dell?enzima umano ACE2 hanno evidenziato come l?inoculazione intranasale del virus SARS-CoV sia causa di evidente morte neuronale in assenza di segni di encefalite. Lo schema di distribuzione neuronale dell'antigene virale era fortemente suggestivo di una penetrazione per via olfattiva, essendo presente nel bulbo olfattivo e in regioni come la corteccia piriforme e infralimbica, i nuclei basali (le regioni del pallido ventrale e dell?area preottica laterale) e del mesencefalo (la regione del rafe dorsale), tutte regioni con connessioni primarie o secondarie con il bulbo olfattivo
ll fatto che, in un recente studio, l?espressione di ACE2 nell'epitelio olfattivo delle cavit? nasali sia risultato maggiore di quello dell?epitelio respiratorio
permette inoltre di ipotizzare che la principale via di penetrazione dei Coronavirus nell?organismo sia costituita proprio dall?epitelio olfattivo e dal sistema nervoso centrale e che la gravit? (spesso improvvisa) di certi quadri respiratori possa essere imputabile ad un?infezione del tronco encefalico (che comprende il nucleo del tratto solitario e il nucleo ambiguo).
Nel quadro medico sopra descritto, il problema affrontato dalla presente invenzione ? quello di offrire una formulazione spray per uso nasale/orale che sia in grado di inibire o quantomeno di ridurre l?attivit? virale all?interno della cavit? nasale, prima che i virus possano penetrare nell?organismo attraverso il sistema nervoso centrale o accedere in profondit? nel sistema respiratorio. Per esercitare un?azione di tale tipo la formulazione deve agire in tempi brevissimi (30 sec-1 minuto).
Nell?ambito di questo problema, un primo scopo dell?invenzione ? quello di offrire una formulazione spray per uso nasale/orale in grado di ostacolare il legame dei Coronavirus con i rispettivi recettori, in modo da ritardare l?accesso di detti Coronavirus all?interno delle cellule dell?epitelio nasale e della gola. Per le molteplici reazioni coinvolte nell?entrata del virus nelle cellule epiteliali, la formulazione deve necessariamente prevedere una modalit? d?azione multi-target.
Un secondo scopo dell?invenzione ? poi quello di offrire una formulazione spray del tipo sopra indicato che mostri un?attivit? virucida sufficientemente elevata nei confronti dei Coronavirus da impedirne la penetrazione nelle cellule dell?organismo, senza tuttavia esplicare attivit? citotossica nociva nei confronti delle cellule dell?epitelio nasale e della gola.
Le sostanze antisettiche hanno da sempre svolto un ruolo chiave nel limitare o eradicare la deleteria presenza di virus patogeni in numerosi ambienti. Sfortunatamente queste sostanze non possono essere usate sulle mucose o, quando usate, devono essere impiegate a concentrazioni molto basse. Tra queste sostanze virucide una particolare categoria che pu? essere usata a basse concentrazioni sulle mucose ? quella dei sali di ammonio.
? anche noto l?utilizzo del cloruro di benzalconio in spray e tamponi nasali, come preservante, a concentrazioni inferiori allo 0,02% mentre per il cetilpiridinio cloruro la concentrazioni massima per soluzioni che vengono spruzzate in gola non deve essere superiore allo 0,05% in quanto oltre questa concentrazione, se inalato, esiste il rischio di reazioni tossiche a livello polmonare . Sfortunatamente secondo i dati emersi dagli studi scientifici le concentrazioni di benzalconio cloruro
attive contro i Coronavirus per ottenere una riduzione di 3 Log10 (vale a dire, -3 in scala logaritmica decimale) dopo un minuto sono almeno dello 0,05% mentre quelle di cetilpiridinio cloruro devono essere almeno di 0,07%
DESCRIZIONE SOMMARIA DELL?INVENZIONE
Questo problema viene risolto e questi scopi vengono raggiunti mediante una formulazione spray per uso nasale/orale avente le caratteristiche definite nella rivendicazione 1. Altre preferite caratteristiche di detta formulazione spray per uso nasale/orale vengono definite nelle rivendicazioni secondarie.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi della formulazione spray per uso nasale/orale secondo la presente invenzione risulteranno comunque meglio evidenti dalla seguente descrizione dettagliata di una forma di esecuzione preferita della stessa, fornita a puro titolo esemplificativo e non limitativo. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLA PREFERITA FORMA DI ESECUZIONE
Secondo la presente invenzione, al fine di risolvere il problema sopra evidenziato con una formulazione di facile reperibilit?, di basso costo e di sicura efficacia, l?inventore ha ipotizzato di utilizzare una coppia di sostanze attive che presentano un particolare effetto sinergetico. La formulazione consiste infatti nella combinazione di una sostanza che forma una matrice barriera, con sostanze a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2. L?efficacia della formulazione dell?invenzione pu? essere poi ulteriormente esaltata mediante l?impiego di agenti bioadesivi, di agenti regolatori del pH e di una comune sostanza antisettica che esplichi un effetto virucida sui Coronavirus.
La formulazione dell?invenzione, cos? concepita,
(1) causa ?intrappolamento? delle particelle virali nella matrice barriera, e
(2) inibisce il legame del virus sia con il recettore ACE2, sia con i recettori TMPRSS2, impedendo cos? o quantomeno ritardando l?ingresso dei Coronavirus all?interno delle cellule dell?epitelio nasale e della gola.
Quando la formulazione dell?invenzione ? poi ulteriormente addizionata dei componenti aggiuntivi sopra descritti, essa ? anche in grado di
(3) formare un film bioadesivo sulla mucosa epiteliale del naso e della gola,
(4) mantenere un pH basso, e cio? acido, che ostacola la sopravvivenza a breve termine del virus non ancora penetrato nelle cellule.
Proprio il fatto che i virus si vengono a trovare per un tempo prolungato in posizione extracellulare, ove naturalmente non possono sopravvivere, ne favorisce la rapida inattivazione, che pu? essere ulteriormente potenziata dalla presenza nella formulazione di comuni sostanze antisettiche, anche quando queste vengano utilizzate in concentrazioni cos? ridotte da non determinare effetti avversi. A tal fine nella formulazione possono essere preferibilmente impiegati due sali di ammonio quaternari, come il cloruro di benzalconio per la soluzione nasale ed il cetilpiridinio cloruro per la soluzione orale.
Preferibilmente, la formulazione contiene una concentrazione tra 0,02% e 2% di sostanze che formano la matrice barriera, tra 0,01% e 1% di sostanze a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2, tra 1% e 20% di agenti bioadesivi, tra 0,1% e 1% di agenti regolatori del pH, e tra 0,01% e 0,5% di sostanze antisettiche.
Pi? preferibilmente la formulazione contiene tra 0,1% e 1% delle sostanze che formano la matrice barriera, tra 0,1 e 0,5% per le sostanze a specifica azione antivirale sui recettori ACE 2 e TMPRSS2, tra 1% e 10% di agenti bioadesivi, tra 0,1% e 0,3% di agenti regolatori del pH e tra 0,02% e 0,5% di sostanze antisettiche.
Le sostanze che formano la matrice di barriera sono scelte tra acido ialuronico, idrossietilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa. Le sostanze che inibiscono il legame della proteina spike con il recettore ACE2 e con il recettore TPRMSS2 sono selezionate tra flavonoidi come quercetina, esperidina, baicalina, scutellarina, mircetina ed epigallocatechina.
Gli agenti bioadesivi vengono selezionati tra carbossimetilcellulosa, sorbitolo, saccarosio e xilitolo. La matrice barriera viene mantenuta a un pH basso, e cio? acido, grazie all?aggiunta di agenti regolatori del pH come acido citrico, sodio citrato, acido lattico e acido ascorbico. Il pH viene mantenuto tra 3 e 5, preferibilmente tra 3,5 e 4,5.
La matrice barriera pu? preferibilmente includere umettanti come il glicerolo, il glicole propilenico ed i glicoli polietilenici. Il glicerolo ? l?umettante di elezione che previene la secchezza del biofilm quando entra in contatto con la mucosa nasale e della gola.
La soluzione salina in cui sono disciolti i componenti della formulazione pu? essere una tradizionale soluzione isotonica (0,9% NaCl) o, preferibilmente, una soluzione ipertonica (da 1,2% a 3% di NaCl). In quest?ultimo caso, infatti, l?uso della formulazione determina una depolarizzazione delle membrane cellulari della mucosa nasale contribuendo a rendere cos? le cellule maggiormente impermeabili alla penetrazione da parte dei Coronavirus.
La formulazione spray di questa invenzione comprende preferibilmente acido ialuronico, idrossietilcellulosa e idrossi propilmetilcellulosa come sostanze per la formazione della matrice barriera, xilitolo come agente bioadesivo, quercetina come inibitore della formazione di un legame tra virus e recettore ACE2 e TPRMSS2, acido citrico e sodio citrato come agenti regolatori di pH, glicerolo come agente umettante e benzalconio cloruro e cetilpiridinio cloruro come sostanze antisettiche, sodio cloruro pu? infine essere addizionato come agente osmotico, con la funzione di contribuire ad una maggior stabilit? delle membrane epiteliali.
Esempi di formulazione
Esempio 1
Spray Nasale - Zyvex Hypertonic
Acido ialuronico 0,1%
Sodio cloruro 1,5%
Benzalconio cloruro 0,02%
Sodio citrato 0,1%
Acido citrico 0,1%
Glicerolo 0,5%
Quercetina 0,1%
Xilitolo 10,0%
Acqua q.b. a 100,0%
Esempio 2
Spray nasale - Zyvex Hypertonic
La sostanza che forma la matrice barriera nell?Esempio 1 ? stata modificata utilizzando, al posto dell?acido ialuronico, una quantit? equivalente di idrossipropilmetilcellulosa.
Idrossipropilmetilcellulosa 0,1%
Sodio cloruro 1,5%
Benzalconio cloruro 0,02%
Sodio citrato 0,1%
Acido citrico 0,1%
Glicerolo 0,5%
Quercetina 0,1%
Xilitolo 10,0%
Acqua q.b. a 100,0%
Esempio 3
Spray orale - Zyvex Advanced
Idrossietilcellulosa 0,2%
Cetilpiridinio cloruro 0,05%
Xilitolo 5,0%
Glicerolo 5,0%
Quercetina 0,05%
Saccarosio 5,0%
Eucaliptolo 0,1%
Colorante 0,0025%
Aroma 0,3975%
Acqua q.b. a 100,0%
I risultati di inibizione della crescita virale su test in vitro nei confronti del virus SARS-CoV-2 su terreno di coltura di cellule Vero E6, secondo protocollo standard EN14476:2013/FprA1:2015, ha evidenziato una marcata e rapida inibizione della crescita virale dopo solo 30 secondi dall?applicazione della formulazione della presente invenzione, secondo uno qualsiasi degli Esempi sopra indicati, sulla coltura cellulare sopra definita, come appare nella sottostante Tabella 1.
Tabella 1
Attivit? virucida dello spray orale Zyver Advanced e dello spray nasale Zvex contro SARS-CoV-2
1 Log10 = 95% di inibizione
2 Log10 = 99% di inibizione
3 Log10 = 99,9% di inibizione
4 Log10 = 99,99% di inibizione
Un?azione di inibizione della crescita virale al 99,99% dopo solo 30 secondi ? indice di una marcata attivit? virucida. Tale marcata attivit? antivirale conferma l?utilit? della presente invenzione. Se si considerano i singoli componenti della formulazione che potrebbero avere un?attivit? antivirale contro il virus SARS-CoV-2, si pu? constatare che lo Xilitolo utilizzato nello stesso test in vitro sopra descritto ha evidenziato una riduzione di 2,5 log10 solo dopo 25 minuti
Le stesse sostanze che compongono la matrice barriera nella presente invenzione sono state testate precedentemente in un test in vitro analogo e possono inibire alle stesse condizioni di pH la crescita dei Coronavirus solo dopo 3-4 ore . La quercetina ha dimostrato di essere in grado di bloccare l?entrata del virus SARS-Coronavirus nelle cellule Vero E6 del 50% ad una concentrazione di 83,4 ml/ml
. Nella presente invenzione il particolare meccanismo di azione determinato dalla presenza dello strato barriera permette di ridurre a meno della met? la concentrazione di quercetina efficace nell?inibire del 99,99% il legame del virus SARS-Coronavirus ai recettori ACE2 e TMPRSS2. Infine per quanto riguarda le sostanze antisettiche costituite da sali di ammonio quaternario (benzalconio cloruro e cetilpiridinio cloruro) queste sono state in grado di ridurre la crescita di Coronavirus di un 3 Log10 dopo almeno 1 minuto ma solo ad una concentrazione di 0,05% per il benzalconio cloruro e di 0,07% per il cetilpiridinio cloruro
La formulazione qui descritta, grazie alla particolare composizione della matrice barriera acida permette di ridurre la concentrazione di benzalconio cloruro allo 0,02% e di cetilpiridinio cloruro allo 0,05%, ottenendo tuttavia una riduzione particolarmente elevata della proliferazione del virus SARS-CoV-2 di 4 log10 dopo soli 30 sec.
La formulazione dell?invenzione apporta quindi un netto miglioramento rispetto all?azione dei singoli componenti in termini di maggior attivit? (riduzione di 4 log10 della carica virale a concentrazioni pi? basse e quindi pi? sicure rispetto a quelle conosciute precedentemente ) e di tempi molto pi? rapidi d?azione (30 secondi) rispetto a quelli conosciuti per i singoli ingredienti.
Si intende comunque che l?invenzione non deve considerarsi limitata alle particolari disposizioni illustrate sopra, che costituiscono soltanto forme di esecuzione esemplificative di essa, ma che diverse varianti sono possibili, tutte alla portata di un tecnico del ramo, senza per questo uscire dall?ambito di protezione dell?invenzione stessa, che risulta unicamente definito dalle rivendicazioni che seguono.

Claims (8)

RIVENDICAZIONI
1) Formulazione spray per uso nasale/orale per la protezione contro infezioni da Coronavirus che utilizzano il recettore ACE2 e/o il recettore TMPRSS2 per penetrare nelle cellule della mucosa nasale e della gola, caratterizzato da ci? che consiste in una soluzione salina comprendente, come sostanze attive, almeno una sostanza che forma una matrice barriera ed almeno una sostanza a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2.
2) Formulazione spray per uso nasale/orale come in 1, in cui detta sostanza che forma una matrice barriera ? selezionata tra acido ialuronico, idrossietilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa o loro combinazioni.
3) Formulazione spray per uso nasale/orale come in 1, in cui detta sostanza a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2 ? selezionata tra flavonoidi come quercetina, esperidina, baicalina, scutellarina, mircetina ed epigallocatechina o loro combinazioni.
4) Formulazione spray per uso nasale/orale come in 1, in cui la concentrazione di detta sostanza che forma una matrice barriera ? compresa tra 0,02% e 2% e la concentrazione di detta sostanza a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2 ? compresa tra 0,01% e 1%.
5) Formulazione spray per uso nasale/orale come in 1, in cui la concentrazione di detta sostanza che forma una matrice barriera ? compresa tra 0,1% e 1% e la concentrazione di detta sostanza a specifica azione antivirale sui recettori ACE2 e TMPRSS2 ? compresa tra 0,1% e 0,5%.
6) Formulazione spray per uso nasale/orale come in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-5, comprendente inoltre tra 1% e 20% e preferibilmente tra 1% e 10% di almeno un agente bioadesivo.
7) Formulazione spray per uso nasale/orale come in 6, in cui detto agente bioadesivo ? selezionato tra carbossimetilcellulosa, sorbitolo, saccarosio e xilitolo.
8) Formulazione spray per uso nasale/orale come in una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-5, comprendente inoltre, tra 0,1% e 1% e
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