MXPA02003882A - Composiciones para la prevencion y tratamiento de sintomas similares al resfriado y la influenza y sus metodos de uso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion es para composiciones y sus metodos para la prevencion y tratamiento de sintomas similares al resfriado e influenza debido a infecciones virales en el tracto respiratorio; estos compuestos y su metodo de aplicacion son efectivos tanto para evitar el surgimiento de los sintomas de resfriado e influenza o mitigarlos significativamente si ya estan presentes dichos sintomas.

Description

COMPOSICIONES PARA LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS SIMILARES AL RESFRIADO Y LA INFLUENZA Y SUS MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es para composiciones y sus métodos para la prevención y tratamiento de síntomas similares al resfriado e influenza debido a infecciones virales en el tracto respiratorio. Estos compuestos y su método de aplicación son efectivos tanto para evitar la aparición de los síntomas de resfriados e influenza como para mitigarlos significativamente si ya se padecen dichos síntomas.

TÉCNICA ANTECEDENTE Se sabe que muchos diferentes virus y sepas virales provocan síntomas relacionados con infecciones virales respiratorias. El resfriado común es un síndrome complejo provocado por más de 200 virus antigénicamente diferentes encontrados en 5 familias de virus. Estas familias incluyen rinovirus, mixovirus, paramixovirus, virus sincitial respiratorio, adenovirus y coronavirus. El grupo más importante es rinovirus, Gwaltney J.M., Common Cold, pp 489-493, Mandell G.L., Douglas, R.G. Jr., Bennett, J.E., Principies and Practice of Infectious Diseases, 3ra ed., Churchill Livingstone, New York, 1990. Determinar con precisión la causa específica de la enfermedad es difícil y no es práctico ya que también existe un número de factores predispuestos cuya contribución a la manifestación de síntomas no se entiende en su totalidad. Estas incluyen, pero no se limitan a fatiga física, estrés psicológico y salud física total. A pesar de los virus y factores relacionados, que conducen a la aparición de los síntomas del resfriado y la influenza, un número de remedios para aliviar los síntomas del resfriado común se han sugerido. Los productos para la tos/resfriado que se comercializan en la actualidad típicamente contienen uno o más de los siguientes activos: descongestionantes nasales tales como pseudoefedrina, oximetazolina, antihistamínicos tales como doxilamina, antitusivos tales dextrometorfano, expectorantes tales como guaifenesina y anti-piréticos tales como acetaminofeno. En un intento por mejorar los remedios para el resfriado existentes, expertos en la técnica han sugerido varias farmacoterapias alternativas y han realizado subsecuentemente pruebas sobre el resfriado para analizar su eficacia. Ejemplos de estas terapias incluyen: el uso de interferon-a2, Douglas et al., Prophylactic Efficacv of Intranasal Alpha?-! nterferon Aqainst Rhinovirus Infection in the Family Settinq, The New England Journal of Medicine, 314, pp. 65-70, 1986; antagonista de bradikinina, Higgins et al., A Studv of the Efficacv of the Brandvkinin Antaqonist. NPC567. in Rhinovirus Infections in Human Volunteers. Antiviral Research vol.14, pp. 339-344, 1990; glucocorticoide, Farr et al., A Randomized Controlled Trial of Glucocorticoid Prophylaxix Aqainst Experimental Rhinovirus Infection, Journal of Infectious Diseases, vol. 162, pp. 1173-1177, 1990; nedocromil, Barrow et al., The Effect of Intranasal Nedocromil Sodium on Viral Upper Respiratorv Tract Infections in Human Volunteers, Clinical and Experimental Allergy, vol. 20, pp. 45-51 , 1990; una combinación de interferon-a2, ipratropio y naproxeno, Gwaitery, Combined Antiviral and Antimediator Treatment of Rhinovirus Colds, The Journal of Infectious Diseases vol. 166, pp. 776-782, 1992; sales de zinc, Potter el al., DÍAS Rounds, Zinc Lozenqes for Treatment of Common Colds, The Annals of Pharmacotherapy, vol. 27, pp. 589-592, 1993. _ Un número de patentes también se han expedido que describen composiciones para la prevención y tratamiento del resfriado común y sus métodos de uso. Una muestra de dichas patentes incluyen: patentes de E.U.A. 5,240,694; 5,422,097; y 5,492,689; todas para Gwaltney, que describen el tratamiento utilizando combinaciones de compuestos anti-virales y anti-inflamatorios; patentes de E.U.A. Re 33,465 y 5,409,905; ambas para Eby que describen el tratamiento utilizando sales de zinc; patente de E.U.A. 5,626,831 ; para Van Moerkerken que describe tratamientos utilizando compuestos de ácido aminocarboxílico oralmente administrados; patentes de E.U.A. 4,619, 934 y 4,552,899, ambas para Sunshine, que describen el tratamiento de la tos y resfriados utilizando composiciones que comprenden fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como NSAIDS con materiales antihistamínicamente efectivos tales como clorfeniramina.

El tratamiento para la influenza incluyen vacunación y el uso de fármacos antivirales específicos. Estos se han revisado por A. Elliot y J. Ellis, 2000, Pharmaceutical Journal, 265, 446-451. Amantidina y rimantidina se han utilizado para tratar las infecciones de influenza. Localizan la proteína M2 del virus de influenza e interfieren con la liberación del material genético viral en la célula infectada, previniendo así la réplica viral. Un número de efectos laterales se han reportado incluyendo enfermedades neurológicas y gastrointestinales, Belshe, R.B. Smith, M.H., Hall, CB, Betts, Hay, R.J., Genetic basis of Resistance to Rimantidine Merqinq Durinq Treatment of Influenza Virus Infection, Journ of Virology, 1988, 62, 1508-12, Hay, A.J., The Action of Adamantanamines Aqainst Influenza A Viruses: Inhibition of the M2 Ion Channel, Protein. Semin Virol., 1992, 3, 21-30. Otro enfoque para el tratamiento de la influenza ha sido inhibir la molécula de enzima de neuroaminidasa en el virus, importante para la réplica y la infectividad del virus. Dicho fármaco de tratamiento es Zanamivir, desarrollado por Glaxo Wellcome, Monto, A.S., Robinson, D.P. Herlocher, M.L., Hinson, J.M., Elliot, M.J., Crisp, A., Zanamivir en la prevención de influenza entre adultos saludables: Una prueba controlada aleatoriamente JAMA, 1999, 282, 31-5. Efectos laterales reportados fueron sinusitis, diarrea, náusea y efectos al pulmón adversos. Un segundo fármaco inhibidor de la neuroaminidasa es Oseltamivir, autorizado bajo el nombre comercial Tamiflu, Treanor, J.J., Hayden, F.G., Vrooman, P.S., Bararush, R., Bettis, R., Riff, D. Efficacy. La eficacia y seguridad del inhibidor de neuraaminidasa oral Oseltamivir para tratar influenza aguda: Un estudio controlado de manera aleatoria JAMA, 2000, 283, 1016-24. Existe la preocupación de que los inhibidores de amantidina, rimantidina y neuraaminidasa puedan desarrollar resistencia viral, provocando que sean ineficaces. A. Elliot and J. Ellis, 2000, Pharmaceutical Journal, 265, 446-451. La patente de E.U.A. 4,689,223, expedida el 25 de agosto de 1987, asignada a T&R Chemicals, describe composiciones para tratar los síntomas de o evitar los aspersores nasales para el resfriado común que comprenden sulfitos o bisulfitos que tienen poco, pero no un pH específico descrito. EP046409 publicado el 24 de febrero de 1982, para Walliczek, describe procedimientos para la preparación de solución de complejos cuprosos para tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal; que se incorporan a la presente por referencia. El procedimiento describe la preparación de complejos cuprosos con ácido ascórbico o ascorbato no tóxico que tiene un pH 4-6. El complejo puede utilizarse para elaborar soluciones para tratar tópicamente malestares fúngicos, inflamatorios o virales. La patente de E.U.A. 6,080,783, expedida el 27 de junio de 2000, asignada para Gum Tech International, Inc, que se incorpora en la presente por referencia, describe geles viscosos para suministrar una cantidad homeopática efectiva menor de zinc u otro metal a la membrana nasal. Las composiciones mantienen el zinc iónico en contacto directo con la membrana nasal y suministra rápidamente zinc en la membrana nasal y en la sangre en aquellas membranas para tratar los resfriados.

Una característica conocida de los rinovirus es que pierden la infectividad bajo condiciones acidas. Aún los valores de pH de 5.0 son conocidos por reducir la infectividad del rinovirus, Hughes, J.H., Acid Labilitv of Rhinovirus Tvpe 14: Effect of pH, Time and Temperature, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1993, 144, 555-60. EP310317 publicado el 5 de abril de 1989 para Bordt et al., asignado para Beecham, describe un método para inactivar ios virus y bacterias con composiciones farmacéuticas que incluyen vacunas preparadas al inactivar los virus o bacterias con ácido ascórbico o sus sales en presencia de oxígeno y iones de metal pesado. La patente de E.U.A. 4,767,788, Diana, expedida el 30 de agosto de 1988, asignada a Steriing Drug Inc. describe procedimientos para destruir los virus con ácido glutárico incluyendo rinovirus en la mucosa nasal. A pesar de la abundancia de composiciones y tratamientos preventivos conocidos en la técnica, existe la necesidad de proveer un método consistente y efectivo para la prevención y tratamiento de síntomas del resfriado e influenza.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es para composiciones de tracto respiratorio y métodos para utilizar dichas composiciones para la prevención y tratamiento de síntomas similares al resfriado y a la influenza debido a las infecciones virales del tracto respiratorio. Las composiciones de la presente invención comprenden ácido piroglutámico y un ácido orgánico que tienen un valor pKa de alrededor de 3.0 a aproximadamente 5.0, en donde la combinación de dicho ácido piroglutámico y ácido orgánicos provee un pH superficial del tejido de la cavidad nasal de alrededor de un pH de 3.5 a 5.5. al momento de al aplicación a los tejidos nasales, las composiciones crean un entorno hostil para los virus. Dicho entorno impide que los virus infecten el hospedero en donde el hospedero presenta los síntomas mencionados anteriormente. La presente invención también incluye tratar a los sujetos ya infectados para mitigar los síntomas del resfriado y gripe antes mencionados. También se reivindica como parte de la invención los métodos para reducir o eliminar la posibilidad de adquisición de dichos virus cuando se confrontan con un entorno público de alto riesgo que incluye escuelas y oficinas.

Definiciones Las siguientes son definiciones que deben aplicarse a los términos utilizados para describir la presente invención: "Composiciones del tracto respiratorio" se refiere a las composiciones en una forma que se suministran directamente a los pasajes de las vías respiratorias desde la boca y nariz. Estas composiciones incluyen, pero no se limitan a goteros, aspersores en bomba, aspersores presurizados, atomizadores, dispositivos para inhalación de aire y otros empaques y equipo conocidos o aún por desarrollar.

"Síntomas similares al resfriado y la influenza" se refiere a síntomas típicamente relacionados con las infecciones virales del tracto respiratorio. Estos síntomas incluyen, pero no se limitan a la congestión nasal, congestión del pecho, estornudos, rinorrea, fatiga o malestar, tos, fiebre, escalofríos, dolor del cuerpo, mal de garganta y dolor de cabeza y otros síntomas conocidos similares al resfriado y a la influenza. "Virus respiratorios" se refiere a aquellos virus que son agentes causales de los síntomas del resfriado e influenza. Los virus incluyen rinovirus, mixovirus (virus de la influenza), paramixovirus (virus de parainfluenza), virus sincitial respiratorio, adenovirus y coronavirus. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sólido, líquido o gas combinado con un compuesto en la composición de la presente invención para suministrar el compuesto hacia el tracto respiratorio del usuario. Estos vehículos generalmente se contemplan como seguros para el uso en humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente invención comprenden ácido piroglutámico y un ácido orgánico que tiene un valor pKa de alrededor de 3.0 a aproximadamente 5.0, en donde la combinación de dicho ácido piroglutámico y ácido orgánicos provee un pH superficial del tejido de la cavidad nasal de alrededor de pH de 3.5 a 5.5. Al momento de la aplicación a los tejidos nasales, las composiciones crean un entorno hostil para los virus. Dicho entorno impide que uno se infecte por virus responsables de los síntomas generalmente reconocidos y mencionados anteriormente. La presente invención también incluye tratar a los sujetos ya infectados para mitigar los síntomas de resfriado y gripe antes mencionados. También se reclaman como parte de la invención, los métodos para reducir o eliminar la posibilidad de adquirir dichos virus cuando se exponen a alto riesgo de infección en entornos que incluyen edificios públicos tales como salones de clase y oficinas de trabajo.

Acido piroglutámico Las composiciones nasales de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de ácido piroglutámico o PCA. Como se utiliza en la presente, ácido piroglutámico se refiere colectivamente a sus estereoisómeros y tautómeros. El ácido piroglutámico, que también se menciona como ácido carboxílico de pirrolidona tiene dos estereoisómeros (D y L) y cada uno se prefieren para utilizarse en la presente. El estereoisómero D de ácido piroglutámico también es conocido con los siguientes nombres: D-prolina, ácido 5-oxo-(+)-2-pirrolidon-5-carboxílico, ácido (+)-piroglutámico, ácido (R)-2-pirrolidon-5-carboxílico, 5-oxo-D-prolina, ácido D-2-pirrolidon-5-carboxílico, ácido D-piroglutámico, ácido D-pirrolidinoncarboxílico, y ácido D-pirrolidoncarboxílico.

El estereoisómero L de ácido piroglutámico también es conocido con los siguientes nombres: L-prolina, ácido 5-oxo-(-)-2-pirrolidon-5-carboxílico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (5S)-2-oxopirrolidina-5-carboxílico, ácido (S)-(-)-2-pirrolidon-5-carboxílico, ácido (S)-2-pirrolidon-5-carboxíl¡co, ácido (S)-5-oxo-2-pirrolidincarboxílico, ácido (S)-piroglutámico, ácido 2-L-pirrolidon-5-carboxílico, ácido 2-pirrolidinon-5-carboxílico, 5-carbox¡-2-pirrolidinona, 5-oxo-L-prolina, 5-oxoprolina, ácido 5-pirrolidinon-2-carboxílico, ácido glutímico, ácido glutimínico, ácido L-2-pirrolidon-5-carboxílico, L-5-carboxi-2-pirrolidinona, ácido L-5-oxo-2-pirrolidincarboxílico, L-5-oxoprolina, ácido L-glutámico, gama-lactama, ácido L-glutímico, ácido L-glutimínico, ácido L-piroglutámico, ácido L-pirrolidinoncarboxílico, ácido L-pirrolidoncarboxílico, oxoprolina, PCA, ácido pidólico, ácido piroglutámico, ácido pirrolidinocarboxílico, ácido pirrolidon-5-carboxílico, y ácido pirrolidoncarboxílico. La forma DL de ácido piroglutámico (una mezcla de los estereoisómeros D y L) es conocida con los siguientes nombres: DL-prolina, ácido 5-oxo-(.+-.)-2-pirrolidon-5-carboxíl¡co, ácido (.+-.)- piroglutámico, 5-oxo-DL-prolina, ácido DL-2-pirrolidinon-5-carboxílico, ácido DL-2-pirrolidon-5-caborxílico, DL-piroglutamato, ácido DL-piroglutámico, ácido DL-pirrolidoncarboxílico, y oxoprolina. La forma DL también se encuentra comercialmente disponible de Ajinomoto bajo el nombre comercial Ajidew A 100 y Ajidew N 50 (Na-PCA).

Algunos de los estereoisómeros anteriormente listados se encuentran comercialmente disponibles de UCIB, Francia por medio de Barnet Products Corp., New Jersey. Dichos compuestos se venden bajo los nombres comerciales como Cuivridone (Cu-PCA) y L-FER Pidolate (Fe-PCA), y Pidolidone. Las composiciones de la presente invención comprenden de alrededor de 0.01 % a aproximadamente 20% en peso de la composición de ácido piroglutámico, alternativamente de alrededor de 0.1% a aproximadamente 10%, de alrededor de 0.25% a aproximadamente 8%, y específicamente de alrededor de 1% a aproximadamente 5%. Ácidos orgánicos Junto con PCA, la presente invención utiliza ácidos orgánicos para crear una composición hostil a los virus antes mencionados. Estos ácidos orgánicos tienen una constante de disociación (pKa) de alrededor de 3.0 a aproximadamente 5. Cuando se combina con PCA, la composición tiene una capacidad reguladora de pH incrementada, proveyendo un pH superficial del tejido tratado en las cavidades nasales o turbinado de alrededor de 3.5 a aproximadamente 5.5. Estos ácidos orgánicos se encuentran a niveles de alrededor de 0.01 a aproximadamente 10.00%, alternativamente de alrededor de 0.05% a aproximadamente 5.00% y específicamente de alrededor de 0.10% a aproximadamente 2.50% de la composición.

Entre los ácidos orgánicos útiles en la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácidos mono-, di-, tri-carboxílicos y mezclas de los mismos. Ácidos mono, di o trica rboxíl icos específicos se seleccionan del grupo que consiste en salicílico, fumárico, benzoico, glutárico, láctico, cítrico, malónico, acético, glicólico, málico, adípico, succínico, aspártico, ftálico, tartárico, glutámico, glucónico, y mezclas de los mismos. El uso de dichos ácidos es particularmente sorprendente para los expertos en la técnica ya que crean este entorno hostil para virus sin irritar significativamente los tejidos nasales las composiciones con las que hacen contacto. Los agentes se utilizan para ajustar el pH de la composición de la presente invención a menos de 4.5. Por lo tanto, cuando la composición se aplica a los tejidos nasales, el pH de la composición en los tejidos nasales permanece de alrededor de 3.5 a 5.5, pero no es tan bajo como para provocar irritación de los tejidos nasales. Dichos agentes que ajustan el pH incluyen aquellos normalmente relacionados con el uso en composiciones nasales tópicas incluyendo bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, estanato de sodio, trietanolamina, citrato de sodio, y combinaciones de los mismos. También pueden añadirse directamente a la composición o formarse mediante interacción dentro de la composición durante el procedimiento de ajuste de pH. Los agentes de ajuste de pH generalmente están presentes en una cantidad de alrededor de 0.01% a aproximadamente 5.0% en peso de la composición.

Dependiendo de la forma deseada y dispositivo de suministro a utilizar, las composiciones de la presente invención pueden incluir vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen co-solventes tales como etanol, propilenglicol, glicerol, solvente miscible en agua; propelentes en aerosol líquido y mezclas de los mismos. Preferiblemente estos vehículos son isotónicos con el plasma humano. Los conservadores también pueden incluirse para evitar la contaminación microbiana de los dispositivos de dosificación o composiciones aplicadas a la nariz. Dichos conservadores incluyen aquellos normalmente relacionados con composiciones nasales tópicas que incluyen cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina, alcohol feniletílico, fenoxietanol, alcohol bencílico, ácido sórbico, ácido benzoico, timerozal, acetato fenilmercúrico y combinaciones de los mismos. El vehículo también puede contener agentes tensioactivos para facilitar la eliminación del virus como también auxiliar en esparcir la composición a través de todo el tracto respiratorio. Gomas, mucílagos, espesantes, polímeros mucoadhesivos y mezclas de los mismos pueden incluirse para disminuir la depuración fisiológica normal de la solución desde la cavidad nasal a la orofaringe. En donde la composición de la presente invención se encuentra en forma de un líquido, la combinación de ingredientes es tal que la viscosidad de la composición final es menor a alrededor de 1000 cps a una composición de pH de alrededor de 3.5. Los aceites volátiles, sensibilizadores y saborizantes también pueden incluirse para proveer el olor y sabor en uso deseable de la composición. También pueden incluirse los ingredientes homeopáticos. Una lista detallada, pero no necesariamente completa de dichos agentes se encuentra en The Homoeopathic Pharmacopoeia of the United States. 1999 ed., publicado por The Pharmacopoeia Convention of the American Institute of Homeopathy, © 1982, Vol. 1-4. Los polímeros mucoadhesivos adecuados útiles en la presente invención presentan sensibilidad al pH. Sensibilidad al pH, significa que al momento del contacto de los fluidos mucosos o los tejidos, la composición se vuelve suficientemente pegajosa o viscosa para adherirse a los tejidos sin sufrir desgaste rápido desde la superficie. Esto se origina por una elevación en el pH cuando el producto ácido entra en contacto con los tejidos mucosos menos ácidos y fluidos de tejido. Esto ayuda a mantener el entorno hostil al virus durante más tiempo en las superficies mucosas que con un producto de fluido normal. Por ejemplo, en donde la composición es un líquido aplicado utilizando un aspersor de atomización, al momento de asperjar en la cavidad nasal, la composición rápidamente forma un gel similar a la película que resiste a la erosión debido al estornudo, a sonar la nariz o aclaramiento de las mucosas. Los polímeros mucoadhesivos se seleccionan del grupo que consiste en carboxipolimetileno; polímeros de carboxivinilo; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con un éter alílico de pentaeritritol; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con un éter alílico de sacarosa; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con divinilglicol; y mezclas de los mismos. Los homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con un éter alílico de pentaeritritol o un éter alílico de sacarosa se encuentran disponibles de B. F. Goodrich Company bajo el nombre comercial "Carbopol". Los Carbopol específicos incluyen Carbopol 934, 940, 941 , 956, 980 y mezclas de los mismos. Una modalidad de esta invención utiliza específicamente Carbopol 980. Los polímeros de este tipo tienen sustituyentes del grupo carboxilo ligeramente ácido. Dichos polímeros generalmente tienen un pH de alrededor de 3 en agua y generalmente se utilizan mediante la neutralización durante la preparación de composiciones para formar geles viscosos. Generalmente estos polímeros se utilizan de alrededor de 0.01% a aproximadamente 2.5%. Los homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con divinilglicol se encuentran disponibles de B.F. Goodrich Company como policarbofilos bajo el nombre comercial de "Noveon". En la presente invención los polímeros mucoadhesivos se utilizan en combinación con los ácidos para formar un líquido de baja viscosidad que al momento de la aplicación al tejido mucoso y fluido forman geles in situ. El agua también puede estar presente en la composición de la presente invención. El agua, empleada en la presente invención debe, preferiblemente, desionizarse y encontrarse libre de impurezas orgánicas. El agua comprende de alrededor de 50% a aproximadamente 99.99%, alternativamente de alrededor de 80% a aproximadamente 99.95%, y específicamente de alrededor de 95% a aproximadamente 99.9% en peso de la sustancia. Esta cantidad de agua incluye el agua libre que se añade más la cantidad que se introduce con otros materiales. En donde la composición de la presente invención es una forma sólida, el vehículo puede aplicarse en una forma en polvo sin el uso de un vehículo específico. Sin embargo, los vehículos con frecuencia se añaden para ayudar a procesar los compuestos, proveyendo capacidad de flujo aceptable y un tamaño de partícula mayor a 10 mieras para la aplicación inhalante nasal. Otros materiales llenadores farmacéuticamente aceptables en partículas o polvo pueden combinarse con compuestos de la presente invención para facilitar la capacidad de flujo, estabilidad, manejo, higroscopicidad; sabor, gusto y sensación favorecedores. En la presente invención, el vehículo sólido es de alrededor de 0% a aproximadamente 99.99%, preferiblemente de alrededor de 1% a aproximadamente 99.9%, alternativamente de alrededor de 10% a aproximadamente 99% de la composición.

Agentes guelatadores La composición puede incluir agentes quelatadores para mejorar la actividad antiviral al desconocer los iones de metal de virus. Sin estar limitado por la teoría, es razonable postular que los cationes de metal que juegan un papel importante en la formación de especies oxidantes. Las reacciones de oxidación y la formación de radicales libres pueden contribuir al daño celular en enfermedades inflamatorias. Los agentes quelatadores útiles en la presente invención incluyen aquellos que quelatan los iones de metal de transición tales como hierro, cobre, zinc y otros metales. Los agentes quelatadores útiles en la presente invención son estables y efectivos en un medio no acuoso y acuoso y en una escala de pH entre 3 y 5. Los agentes quelatadores específicos se seleccionan del grupo que consiste en ácido fítico, sales de disodio y calcio de ácido etilendiamintetraacético (EDTA), tetrasodio EDTA, hexametafosfato de sodio (SHMP), di(hidroxietil)glicina, 8-hidroxiquinolina y mezclas de los mismos. En la presente invención, los agentes quelatadores se utilizan en niveles de alrededor de 0.001 % a 10.00%, alternativa de alrededor de 0.005% a aproximadamente 5.0%, y específicamente de alrededor de 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la composición.

Sales de metal Las composiciones nasales de la presente invención pueden comprender una cantidad segura y efectiva de una sal metálica. Los iones metálicos tales como hierro, plata, cobre y zinc son conocidos por presentar propiedades antivirales. El zinc y sus efectos posibles en resfriados comunes se han documentado extensamente, The Handbook for Curing the Common Cold, George A. Eby, publicado en 1994, George A. Eby Research, Texas, USA. Se piensa que el mecanismo de su acción es de multifactores. Los iones de zinc han mostrado ser tanto antivirales como antibacterianos. Se cree que inhiben el desdoblamiento de los polipéptidos de rinovirus, previniendo la réplica y formación de viriones infectivos. Los iones de zinc reducen la capacidad de los rinovirus a penetrar las membranas celulares, en parte al disminuir la expresión de la molécula de adhesión intercelular ICAM. Los iones de zinc también han mostrado que estimulan los lifocitos de las células T, incluyendo la producción de interferon-gamma, antiviral natural. Estabilizan las membranas de plasma celular, protegiendo células de los agentes citotóxicos, y previniendo el derrame celular. Los iones metálicos pueden encontrarse en forma de sales o como complejos con aniones. Las sales metálicas adecuadas incluyen pero no se limitan a, sales de metales seleccionadas del grupo que consiste en Mn, Ag, Zn, Sn, Fe, Cu, Al, Ni, Co y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, las sales metálicas incluyen sales de metales seleccionadas del grupo que consiste en Cu, Fe, Zn y combinaciones de los mismos. Las sales metálicas incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas fisiológicamente aceptables seleccionadas del grupo que consiste en salicilatos, fumaratos, benzoatos, glutaratos, lactatos, citratos, malonatos, acetatos, glicolatos, tiosalicilatos, adipatos, succinatos, gluconatos, aspartatos, glicinatos, tartaratos, malatos, maleatos, ascorbatos, cloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos, fluoruros, yoduros, pidolatos y combinaciones de los mismos. Una modalidad es en donde las sales de metal se seleccionan del grupo que consiste en acetatos, escorbatos, cloruros, benzoatos, citratos, gluconatos, glutaratos, lactatos, malatos, malonatos, salicilatos, succinatos y combinaciones de los mismos. Otras alternativas se encuentran en donde las sales de metal se seleccionan del grupo que consiste en acetato de zinc, cloruro de zinc, ascorbato de zinc, gluconato de zinc, pidolato de zinc y combinaciones de los mismos. Específicamente, la sal metálica que se incluye se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido piroglutámico, ácido glutárico, sales de ácido salicílico o complejos de metal de zinc, cobre, estaño, plata, hierro, y mezclas de los mismos. Sin querer estar limitado por la teoría, se cree que en las composiciones de la presente invención, el ácido piroglutámico y el complejo de sal metálica forman un complejo de ácido-metal que se ha encontrado que provee sinergística inmediata y eficacia antiviral residual. En las composiciones de la presente invención, la sal metálica está presente en una cantidad de tal manera que la sal metálica comprende de alrededor de 0.001% a aproximadamente 20%, en peso de la composición, alternativamente de alrededor de 0.01% a aproximadamente 10%, de alrededor de 0.05% a aproximadamente 5%, y específicamente de alrededor de 0.05% a aproximadamente 2%. Alternativamente, el ácido piroglutámico y la sal metálica pueden combinarse antes de elaborar las composiciones de la presente invención formando así un complejo de metal de ácido piroglutámico. En este ejemplo, el complejo preferiblemente está presente en una cantidad de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 20%, en peso de la composición, alternativamente de alrededor de 0.01% a aproximadamente 10%, y específicamente de alrededor de 0.1% a aproximadamente 5%.

EJEMPLOS Los siguientes son ejemplos no limitativos de las composiciones de la presente invención. Todos los ingredientes se encuentran en peso de 100 gramos de la composición: EJEMPLO 1 1. Carbopol 980 disponible de B.F. Goodrich Company Instrucciones de fabricación: Se dispersa el Carbopol en agua fría. Se añaden y disuelven los ingredientes ácidos con agitación. Se premezcla de eucaliptol en el alcohol feniletílico y se añade y disuelve con agitación. Se ajusta el pH a 3.5 con la adición de hidróxido de sodio. Llenar frascos de goteo con la solución y cerrar. Asperjar 100 microlitros de la solución en cada ventana de la nariz o cada ventana de la nariz o turbinado. Repetir tres veces al día.

EJEMPLO II 1. Carbopol 980 disponible de B. F. Goodrich Company Instrucciones de fabricación: Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y disolver los ingredientes ácidos y el acetato de zinc con agitación. Premezclar el eucaliptol en el alcohol feniletílico y añadir y disolver con agitación. Ajustar el pH a 3.5 con la adición del hidróxido de sodio. Llenar los frascos de goteo con la solución y cerrar. Asperjar 100 microlitros de la solución en cada ventana de la nariz y turbinado. Repetir tres veces al día.

EJEMPLO III 1. Carbopol 980 disponible de B.F. Goodrich Company Instrucciones de fabricación: Dispersar Carbopol en agua fría. Añadir y disolver los ingredientes ácidos con agitación. Premezclar el eucaliptol en el alcohol feniletílico y añadir y disolver con agitación. Ajustar el pH a 3.5 con la adición de hidróxido de sodio. Llenar los frascos de goteo con la solución y cerrar. Asperjar 100 microlitros de la solución en cada ventana de la nariz y turbinado. Repetir tres veces al día.

EJEMPLO IV 1. Carbopol 980 disponible de B. F. Goodrich Company Instrucciones de fabricación: Dispersar el Carbopol en agua fría. Añadir y disolver los ingredientes ácidos y el acetato de zinc con agitación. Premezclar el eucaliptol en el alcohol feniletílico y añadir y disolver con agitación. Ajustar el pH a 3.5 con adición de hidróxido de sodio.

Llenar los frascos de goteo con la solución y cerrar. Asperjar 100 microlitros de la solución en cada ventana de la nariz y turbinado. Repetir tres veces al día. EJEMPLO V Componente % (P/P) PCA (ácido piroglutámico) 1.00 Citrato de sodio 0.75 Eucaliptol 0.010 Etanol 1.00 Polvo de lactosa CN a 100% Instrucciones de fabricación: Mezclar el PCA y citrato de sodio juntos en un mezclador V para formar una mezcla homogénea. Micronizar la mezcla en un molino de energía de fluido. Mezclar el material micronizado mediante adición geométrica con la lactosa. Disolver el eucaliptol en etanol y revestir por aspersión el polvo. Evaporar el etanol por medio de secado de bandeja. Mezclar el PCA. Llenar las bombas de medición de inhalación nasal en polvo seco con el polvo. Aplicar 10 miligramos del polvo a cada ventana de la nariz y turbinado.

EJEMPLO VI Componente % (P/P) PCA (ácido piroglutámico) 1.00 Citrato de sodio 0.75 Trioleato de sorbitán 0.40 Propelentes1 97.85 1. Dupont Propellants y 12 (1 :1) Instrucciones de fabricación: Mezclar el PCA y citrato de sodio juntos en un mezclador V para formar una mezcla homogénea. Micronizar la mezcla en un molino de energía de fluido. Disolver el trioleato de sorbitán en propelentes mixtos. Dispersar la mezcla de PCA/citrato de sodio en el trioleato de sorbitán/líquido propelente. Llenar la suspensión en inhaladores de dosificación medida presurizados utilizando técnicas de llenado estándares. Administrar 100 microlitros a partir del inhalador de dosificación medida en cada ventana de la nariz y turbinado.

Claims (7)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Una composición nasal de baja irritación para prevención y s tratamiento del virus del resfriado y el virus de influenza que comprende ácido i piroglutámico, alternativamente ácido piroglutámico a un nivel de alrededor de 0.01% a 20% de la composición, y un ácido orgánico que tiene un valor constante de disociación (pKa) de alrededor de 3.0 a 5.0, alternativamente de 10 0.01% a 10% de un ácido orgánico, caracterizada porque la combinación de dicho ácido piroglutámico y ácido orgánicos provee un pH superficial del tejido de cavidad nasal de 3.5 a 5.5. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ácido orgánico se selecciona del grupo que 15 consiste en ácido ascórbico, ácidos mono-, di-, tri-carboxílico y mezclas de los mismos, alternativamente un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en salicílico, fumárico, benzoico, glutárico, láctico, cítrico, malónico, acético, glicólico, málico, adípico, succínico, aspártico, ftálico, tartárico, glutámico, glucónico, y mezclas de los mismos. 20 3.- La composición nasal de baja irritación para la prevención y tratamiento de virus de influenza que comprende un ácido orgánico que tiene un valor constante de disociación (pKa) de alrededor de 3.0 a aproximadamente 5.0 y un pH menor a 4.0 y una capacidad reguladora de pH para proveer un pH superficial de tejido de cavidad nasal de alrededor de 3.5 a 5.5, alternativamente un ácido orgánico de 0.01% a 10%, alternativamente un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido ascórbico, ácidos mono-, di-, tri-carboxílicos y mezclas de los mismos, alternativamente un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en salicílico, fumárico, benzoico, glutárico, láctico, cítrico, malónico, acético, glicólico, málico, adípico, succínico, aspártico, ftálico, tartárico, glutámico, glucónico, y mezclas de los mismos. 4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque comprende un agente quelatador alternativamente un agente quelatador a un nivel de alrededor de 0.01% a aproximadamente 10% de la composición, alternativamente un agente quelatador seleccionado del grupo que consiste en ácido fítico, sales de disodio y calcio de ácido de etilendiamintetraacético (EDTA), tetrasodio EDTA, hexametafosfato de sodio (SHMP), di(hidroxietil)glicina, 8-hidroxiquinolina y mezclas de los mismos. 5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque comprende sales metálicas, alternativamente sales metálicas a un nivel de alrededor de 0.01% a 10% de la composición, alternativamente sales metálicas seleccionadas del grupo que consiste en acetatos, ascorbatos, cloruros, benzoatos, citratos, gluconatos, glutaratos, lactatos, malatos, malonatos, salicilatos, succinatos y combinaciones de los mismos. 6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque comprende un agente mucoadhesivo en donde la viscosidad de la composición final es menor a alrededor de 1000 cps en donde la composición tiene un pH de 3.5, alternativamente un agente mucoadhesivo seleccionado del grupo que consiste en carboxipolimetileno; polímeros de carboxivinilo; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con un éter alílico de pentaeritritol; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con un éter alílico de sacarosa; homopolímeros de ácido acrílico entrelazados con divinilglicol; y mezclas de los mismos. 7.- Un procedimiento para la fabricación de composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dichas composiciones se utilizan para evitar y tratar los virus de resfriado e influenza cuando dichas composiciones se administran al asperjar dichas composiciones en los turbinados nasales del sujeto.