KR20220110669A - 코비드-19 항바이러스제 - Google Patents
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Abstract
코비드-19 항바이러스제를 개시한다. 본 발명에 따른 코비드-19 항바이러스제는 프로폴리스, 몰약 및 보스웰리아의 추출물을 유효성분으로 포함한다.
Description
본 발명은 항바이러스제에 관한 것으로, 더 상세하게는 코비드-19 바이러스 질환에 대하여 증상의 개선 효과를 발휘하는 천연물 추출물을 이용한 항바이러스제에 관한 것이다.
바이러스는 다양한 감염을 일으키는 감염원으로 현재까지 수만종이 알려져 있다. 바이러스는 일반적으로 체외에서는 무생물의 단백질 결정이며 그 내부에 유전물질(DNA 또는 RNA)를 가지고 있다. 바이러스는 숙주에 접촉, 호흡, 상처부위 등으로 침투하여 외부의 스파이크 단백질이 세포의 특정 수용체에 결합하게 되면 세포 내부로 자신의 유전물질을 주입한다. 이 결과 세포는 세포 자신의 생활사 및 역할을 중단하고 바이러스를 생산하는 역할만을 수행하게 되며 이러한 세포가 늘어날 경우 신체 기관의 기능에 영향을 미치게 되며 다양한 염증반응을 우발하기도 한다. 이와 같은 이유로 바이러스에 감염되게 되면 단순한 감기증상에서부터 생명이 위태롭거나 사망까지 이르게 된다. 바이러스는 감염이 일어나기 전까지 기본적으로 무생물이므로 이를 사멸한다는 개념은 존재하지 않으며 바이러스의 불활성화를 통하여 숙주세포에 감염되는 것을 차단하거나 다양한 약물을 이용하여 숙주세포 내에서 바이러스의 유전자 발현을 막는 방법으로 바이러스의 감염을 차단할 수 있다. 이와 더불어 신체의 면역력을 증가시켜 바이러스에 감염된 세포를 신속하게 제거하게 하거나 예방접종을 통하여 미리 바이러스 단백질에 대한 면역을 획득하는 방법이 현재 가장 많이 사용되고 있다. 그러나 많은 바이러스들이 세포 내부의 유전자에 기생하고 다양한 변종이 빠른 속도로 나와 이를 효과적으로 방어하기가 매우 어렵다. 따라서 종래의 항 바이러스 요법들에 대한 한계를 극복하기 위해서는 다양한 바이러스에 대하여 항바이러스 효과를 갖는 식품을 개발하여 바이러스의 숙주세포로의 침투를 막을 필요가 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, COVID-19 바이러스 질환에 대하여 증상의 개선 효과를 발휘할 수 있는 항바이러스제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 과제는, 프로폴리스, 몰약 및 보스웰리아의 추출물을 유효성분으로 포함하는 코비드-19 항바이러스제에 의하여 해결할 수 있다.
프로폴리스과 몰약과 보스웰리아의 혼합비는 각각 5~45중량%, 15~40중량%, 15~40중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 코비드-19 감염에 따른 증상을 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시 예에 따른 조성물의 항바이러스 효과를 보여주는 도표이다.
도 2는 대조약물 (표준약물)인 렘데시비르의 항바이러스 효과를 보여주는 도표이다.
도 3는 시험 기간 중 시험군에 따른 체중 변화율을 보여주는 도표이다.
도 4a, 4b, 4c는 4dpi에서 호흡기계의 조직병리학적 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 5a, 5b, 5c는 7 dpi에서 호흡기계의 조직병리학적 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 6a, 6b, 6c는 4, 7 dpi에서 호흡기계의 SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 7은 호흡기계에서 SARS-CoV-2 RdRp의 발현량을 비교한 도표이다.
도 8은 호흡기계에서 TCID50 시험을 통한 병원성을 가진 바이러스의 증명 및 비교를 보여주는 도표이다.
도 2는 대조약물 (표준약물)인 렘데시비르의 항바이러스 효과를 보여주는 도표이다.
도 3는 시험 기간 중 시험군에 따른 체중 변화율을 보여주는 도표이다.
도 4a, 4b, 4c는 4dpi에서 호흡기계의 조직병리학적 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 5a, 5b, 5c는 7 dpi에서 호흡기계의 조직병리학적 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 6a, 6b, 6c는 4, 7 dpi에서 호흡기계의 SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색 평가를 보여주는 사진 및 도표이다.
도 7은 호흡기계에서 SARS-CoV-2 RdRp의 발현량을 비교한 도표이다.
도 8은 호흡기계에서 TCID50 시험을 통한 병원성을 가진 바이러스의 증명 및 비교를 보여주는 도표이다.
<실시 예>
프로폴리스, 몰약 및 보스웰리아를 10배량의 증류수에 넣고 70~110℃에서 4~24시간 이상 환류추출한다. 추출물을 5㎛ pore size로 여과하여 여과액을 농축하여 농축액을 얻었다.
<in vitro 시험>
1. 바이러스항원 관찰법에 의한 항바이러스 시험
청구항 1항 발명의 COVID-19에 대한 항바이러스 시험을 실시하였다.
1) 숙주세포의 배양
Vero세포를 세포배양배지를 이용하여 5 % CO2 농도, 37 ± 2 ℃ 조건으로 배양하였다.
2) COVID-19 바이러스의 배양
75-cm² flask에 단층배양한 Vero 세포를 PBS로 세척 후, COVID-19 virus 희석액 1mL을 접종하였다. 5% CO2 농도, (33±2)℃ 조건으로 60~90분간 바이러스를 감염시킨 후, 바이러스배양배지를 첨가하여 90% 이상의 숙주세포가 세포병변을 보일 때까지 바이러스를 (6~7)일간 배양하였다. 그 후 배양 상층액을 2000rpm에서 10분간 원심분리하고 상층액을 0.2㎛ filter로 여과하여 바이러스를 분리하였다.
3) 샘플용액의 제조
청구항 1항에 따른 시험 용액을 배양액에 5 %, 1.7 %, 0.56%, 0.19 %, 0.062 % 농도로 희석하여 사용하였다. 해당 농도로 희석된 시료용액이 첨가된 Vero세포를 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양한 후 바이러스를 각각 감염시켰다.
4) 바이러스항체 염색 및 세포핵 염색
세포에 바이러스를 감염시킨 후 48시간 경과 후 세포에서 바이러스 유래 구조단백질 항원을 항체를 이용하여 면역화학적염색방법으로 염색하였다. 염색방법은 다음과 같다. 배양된 세포를 PBS로 2회 세척한 후 포르말린으로 고정하였다. 고정된 세포를 PBS로 2회 세척 후 바이러스 구조단백질 항체로 2시간 동안 반응시켰으며 2차 항체로 염색 후 peroxidase반응을 이용하여 발색하였다. 이외 동시에 Hoechst 33258로 핵을 염색하여 counter staining 및 세포 독성 판정에 사용하였다.
2. 바이러스항원 관찰법에 의한 항바이러스 시험 결과
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 조성물의 항바이러스 효과를 보여주는 도표이다.
오른쪽 세로축(Cell viability, 검정)은 시료의 세포독성(%)을 나타낸다. 왼쪽 세로축(Antiviral activity, 빨강)은 시료에 의해 억제된 코로나19 S 단백질의 상대적 양(%)을 나타낸다.
실험농도는 5%, 1.7%, 0.56%, 0.19%, 0.062%이다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물(청구항 1항 발명)의 세포독성(CC50)은 0.17%이며, 유효약효농도(EC50)는 최저 실험농도인 0.062% 이하이다.
본 발명에 따른 조성물(청구항 1항 발명)의 S.I.(selectivity index, CC50/EC50)는 3이다.
도 2에 도시된 대조약물(렘데시비르)와 비교할 때 모든 실험농도에서 렘데시비르보다 세포독성은 높지만, 항바이러스 능력은 동일하거나 우수함을 보여준다.
<in vivo 시험>
1. 시험 목표
청구항 1항 발명이 SARS-CoV-2 감염 Syrian hamster의 호흡기계에 미치는 영향 평가하여, 시험동물에서 청구항 1항 발명의 COVID-19 개선 효과를 규명하는 것을 시험 목표로 하였다.
2. 시험내용 및 시험방법
시험동물 (Syrian hamster) 모델을 이용하여 호흡기계에서 효능을 다음과 같이 시험하였다.
(1) 평가내용
1) 시험에 이용한 물질
- 청구항 1항 발명의 실시 예에서 얻은 농축액을 5% 농도로 희석하여 사용하였다. 밀웜 추출물로는 웜밀을 압착하여 얻은 추출물을 사용하였다.
2) 물질 투여 및 SARS-CoV-2 감염
- Syrian hamster에 1×106 SARS-CoV-2 50 ㎕를 단회 비강 접종하여 감염 유도. 대조군에는 PBS 단회 비강 접종하였다.
- 물질 A, B는 각각 6 ㎖/㎏, 1일 1회, 총 4일 및 7일 동안 경구 투여하고, 대조군에는 멸균증류수 경구 투여하였다(표 1)
3) 청구항 1항 발명이 SARS-CoV-2 감염 Syrian hamster의 호흡기계에 미치는 영향 평가
- SARS-CoV-2 감염 그룹에 A, B 투여 후 4일 차 (4 days post infection, dpi) 및 7일 차 (7 dpi)에 간질성 폐렴, 기관지 폐렴, 혈관 주변 염증 세포 침윤 등의 조직병리학적 평가하였다.
- 바이러스 증식의 정량화와 분포를 평가하기 위한 SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색법 평가, TCID50, SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)에 대한 qRT-PCR을 수행하여 대조군과 비교하였다.
| 약자 | 시험군 | 4 dpi | 7 dpi | |
| 음성 시험군 (NC) | PBS | 멸균증류수 | 6마리 | 6마리 |
| 양성 시험군 (PC) | SARS-CoV-2 | 멸균증류수 | 6마리 | 6마리 |
| A (청구항 1항 발명) | SARS-CoV-2 | 6마리 | 6마리 | |
| B (청구항 1항 발명 + 밀웜 추출물) | SARS-CoV-2 | 6마리 | 6마리 | |
(2) 시험 방법
1) 체중 측정
- 감염 당일을 기준으로 체중의 변화량을 관찰하였다.
2) 호흡기계의 조직병리학적인 변화 평가
- 부검 후 채취한 기관 (Trachea)과 폐 (Lung)를 10% neutral buffered formalin에 고정하였다.
- Formalin에 고정된 조직을 processing, embedding, 및 66 ㎛ section하였다.
- H&E 염색 후, 광학 현미경을 이용하여 조직병리학적 변화를 관찰하였다.
- 조직병리학적 관찰은 일정 기준(표 2)에 따라 점수화하였다.
- SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색법을 실시하여 호흡기계 내 바이러스 항원의 정량화 및 분포를 관찰하였다.
- 면역화학염색법은 일정 영역 내 양성 영역의 백분율을 통한 정량화하였다.
| Organ | Type of Lesions | Representative Lesions | |
| 기관 (Trachea) | Lamina Propria Submucosa |
- inflammatory cell infiltration - edema |
|
| Lumen | - protein-rich exudate - cellular exudate; inflammatory cell - cellular exudate; desquamated cell debris - hemorrhage |
||
| Epithelium | - inflammatory cell infiltration - morphological change of epithelial cell - loss of epithelial cilia - loss of intercellular integrity - detached epithelium from basement membrane |
||
| 폐 (Lung) | Inflammation | Peribronchiolar | - inflammatory cell infiltration - parabronchiolar inflammation |
| Perivascular | - inflammatory cell infiltration - hyperemia |
||
| Bronchiole lumen | - protein rich exudate - cellular exudate - floating detached epithelial cell - infiltrate into alveolar space |
||
| Bronchiole epithelium damage | - morphological change of epithelial cell - loss of epithelial cilia - detached epithelium from basement membrane |
||
| Interstitial pneumonia | - thickened alveolar wall - inflammatory cell infiltration into alveolar wall - proportion of lesion |
||
| Hemorrhage | - blood leakage from vessels into perivascular region alveolar space |
||
| * 각각의 항목은 심한 정도와 분포에 따라 0점에서 3점으로 평가 ** 0점: 정상 혹은 10% 미만, 1점: 가벼움 혹은 10~40%, 2점: 중간정도 혹은 40~70%, 3점: 심함 혹은 70% 이상 *** 각 항목 점수의 총합으로 표시, 폐 (Lung ): 0점 ~ 18점, 기관 (Trachea) : 0점 ~ 9점 |
|||
3) 조직에서 SARS-CoV-2 RdRp 측정
- 각 Syrian hamster의 기관 (Trachea)과 폐 조직에서 RNA 추출 및 cDNA 합성을 하였다.
- qRT-PCR을 이용하여 바이러스 중합효소의 발현을 비교 분석하였다.
4) 조직에서 TCID50 측정
- 각 Syrian hamster의 기관 (Trachea)과 폐 조직 분쇄 후 상층액을 채취하였다.
- 바이러스가 포함된 상층액을 Vero E6 세포에 10배 연속 희석 배양하였다.
- 5일 후 세포병변효과 (Cytopathic effect, CPE) 관찰 후 TCID50 계산하였다.
3. 시험결과
시험동물 (Syrian hamster) 모델을 이용한 호흡기계에서 효능 평가 내용은 다음과 같다.
(1) 시험기간 (4, 7 dpi) 중 체중 변화
- 시험 기간 중 1일 1회 체중을 측정한 결과, 음성 시험군 (NC)은 지속적으로 체중이 증가하는 경향을 보였다. 양성 시험군 (PC), A, B 시험군은 지속적으로 감소하는 경향을 보이지만 5 dpi 이후부터 체중이 증가하는 경향이 관찰되었다(도 3).
(2) 조직병리학적 평가 (H&E 염색)
- 호흡기계에 대한 조직병리학적 검사 결과, 4 dpi의 양성 시험군 (PC), A, B 시험군에서 음성 시험군 (NC)에 비하여 다양한 정도의 염증성 병변과 조직 손상이 관찰되었다. 폐포 세포의 증식과 염증세포의 침윤으로 인한 폐포벽이 두꺼워지는 간질성 폐렴이 양성 시험군 (PC) 대비 A와 B 시험군은 염증이나 손상 수치가 완화되어 관찰되었다. 세기관지 내강, 세기관지 주변, 혈관 주변의 염증세포 침윤이 양성 시험군 (PC) 대비 A와 B 시험군이 완화되어 관찰되었다. 기관 (Trachea) 상피의 경우, 양성 시험군 (PC)에서 정상 기관 상피세포의 형태인 거짓 중층 섬모 원주 상피가 관찰되지 않는 등 형태학적 손상이 관찰되며, 점막 아래층 염증세포의 침윤이 관찰되었다. A 시험군은 기관 (Trachea) 상피세포가 손상에 의한 화생이 일어나 단층 입방 상피가 관찰되지만 점막 아래층 염증세포의 침윤은 양성 시험군 (PC)과 B 시험군에 비해 낮은 침윤정도를 보였다. B 시험군은 양성 시험군 (PC)과 A 시험군에 비해 형태학적 손상은 적지만 점막 아래층 염증세포의 침윤정도는 양성 시험군 (PC)과 유사하게 관찰되었다.
- 평가표에 따른 4 dpi의 호흡기계 조직병리학적 검사 결과, 기관 (Trachea)과 폐 모두 A와 B 시험군은 양성 시험군 (PC)에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 조직병리학적 점수를 보였다. 또한 폐에서 A 시험군이 B 시험군에 비해 유의미하게 낮은 조직병리학적 점수를 보였다(도 4).
- 7 dpi의 호흡기계 조직병리학적 평가 결과, 양성 시험군 (PC), A, B 시험군 모두 중증도의 간질성 폐렴이 관찰되었다. 세기관지 내강, 세기관지 주변의 염증세포 침윤은 양성 시험군 (PC) 대비 A, B 시험군에서는 거의 관찰되지 않거나 미약하게 관찰되었다. 혈관 주변의 염증세포 침윤은 양성 시험군 (PC), A, B 시험군에서 미약하게 관찰되었다. 기관 (Trachea)의 경우 양성 시험군 (PC), A, B 시험군에서 모두 상피 섬모 탈락 정도의 미약한 형태학적 손상이 관찰되었으며, 점막 아래층에 미약한 염증세포의 침윤이 관찰되었다.
- 평가표에 따른 7 dpi의 호흡기계 조직병리학적 결과, 기관 (Trachea)에서 모든 시험군에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 하지만 폐의 경우, B 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비해 유의하게 낮은 조직병리학적 점수를 보였다(도 5).
(3) 면역화학염색법 평가
- 호흡기계에서 SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색법을 수행하고 평가한 결과, 4 dpi의 양성 시험군 (PC), A, B 시험군 폐실질에서 뚜렷한 양성영역이 관찰되었다. 반면 세기관지의 경우, 양성 시험군 (PC)과 B 시험군에서 뚜렷한 양성영역이 관찰되었지만, A 시험군에서는 비교적 적은 양성영역이 관찰되었다. 기관 (Trachea)의 경우 양성 시험군 (PC), A, B 시험군에서 기관지의 상피에서 양성영역이 관찰되었다. 양성영역의 백분율을 통해 정량화한 결과, 기관 (Trachea)과 폐에서는 A와 B 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비하여 유의하게 낮은 양성영역 비율을 가졌다. 또한 폐의 경우, A 시험군이 B 시험군에 비하여 유의하게 낮은 양성 영역 비율을 가졌다(도 6).
- 7 dpi의 경우, 4 dpi와 유사하게 양성 시험군 (PC), A, B 시험군 폐실질에서 뚜렷한 양성영역이 관찰되었다. 반면 세기관지의 경우, 양성 시험군 (PC)과 B 시험군에서 뚜렷한 양성영역이 관찰되었지만, A 시험군에서는 비교적 적은 양성영역이 관찰되었다. 모든 시험군의 기관 (Trachea)에서는 뚜렷한 양성영역이 관찰되지 않았다. 양성영역의 백분율을 통해 정량화한 결과, 기관 (Trachea)에서는 시험군 간 차이가 나지 않았다. 하지만 폐의 경우 시험군 A와 B는 양성 시험군 (PC)에 비하여 통계적으로 유의하게 낮은 양성영역을 보였다(도 6).
(4) 조직 내 SARS-CoV-2 RdRp 발현량 비교
- 호흡기계 조직 내 SARS-CoV-2 RdRp의 발현량 비교를 위해 qRT-PCR을 수행하였음. 4 dpi의 기관 (Trachea)에서 SASR-CoV-2 RdRp는 A 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비하여 유의하게 낮은 발현량을 보였다. 폐의 경우, A와 B 시험군 모두 양성 시험군 (PC) 보다 통계적으로 유의하게 낮은 발현량을 보였다. 7 dpi의 기관 (Trachea)에서는 모든 시험군에서 유의한 발현량 차이를 보이지 않았음. 하지만 폐의 경우 A와 B 시험군 모두 양성 시험군 (PC) 보다 유의하게 낮은 발현량을 보였다 (도 7).
(5) TCID50 비교
- 호흡기계 조직에서 병원성을 가진 바이러스를 확인하기 위해 TCID50 시험을 수행함. 4 dpi의 폐의 경우, 양성 시험군 (PC), A, B 모두에서 CPE가 확인되었다. A 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 CPE가 확인되었다(도 8).
4. 결론
-Syrian hamster에 SARS-CoV-2를 감염시킨 후 시험 물질 A (청구항 1항 발명)와 B (청구항 1항 발명 + 밀웜 추출물)를 4일 및 7일 동안 경구 투여한 후 체중을 측정한 결과, 음성 시험군 (NC)은 지속적으로 체중이 증가하는 경향을 보였다. 양성 시험군 (PC), A, B 시험군은 지속적으로 감소하는 경향을 보이지만 5 dpi 이후부터 체중이 증가하는 경향이 관찰되었다.
-조직병리학적 검사 결과, 감염 후 4일 차 기관 (Trachea)과 폐에서 A, B 시험군은 양성 시험군 (PC)에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 조직병리학적 병변이 관찰되었다 (p<0.01). 또한 폐에서 A 시험군이 B 시험군에 비해 매우 유의하게 낮은 조직병리학적 병변이 관찰되었다(p<0.01). 감염 후 7일 차 기관 (Trachea)에서는 모든 그룹 간 유의한 차이는 관찰되지 않지만, 폐에서는 B 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비해 유의하게 낮은 조직병리학적 병변이 관찰되었다(p<0.05).
-SARS-CoV-2 nucleocapsid protein에 대한 면역화학염색 결과는 조직병리학적 검사 결과와 유사하게 관찰되었다. 감염 후 4일 차 기관 (Trachea)과 폐에서 A, B 시험군은 양성 시험군 (PC)에 비해 유의하게 매우 낮은 양성 영역이 관찰되었다(p<0.001). 또한 폐에서 A 시험군이 B 시험군에 비해 통계적으로 유의하게 낮은 양성 영역이 관찰되었다(p<0.01). 감염 후 7일 차 기관 (Trachea)에서는 모든 그룹 간 유의한 차이는 관찰되지 않지만, 폐에서는 A, B 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비해 유의하게 낮은 양성 영역이 관찰되었다(p<0.001).
-조직병리학적 및 면역화학염색 검사 결과와 유사하게, 바이러스 중합효소인 SARS-CoV-2 RdRp 또한 감염 후 4일 차 기관 (Trachea)에서 A 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비하여 매우 유의하게 낮은 발현량을 보였다(p<0.05). 폐의 경우 감염 후 4일차와 7일 차 모두 양성 시험군 (PC)에 비하여 유의하게 낮은 발현량이 관찰되었다(p<0.001). 병원성 바이러스의 역가 측정 척도인 TCID50은 감염 후 4일 차에 측정하였고, 폐에서 A 시험군이 양성 시험군 (PC)에 비해 유의하게 낮은 CPE가 관찰되었다(p<0.05).
-체중변화, 조직병리학적 검사, 면역화학염색, SARS-CoV-2 RdRp 발현 결과 등을 보면, 시험 물질 A (청구항 1항 발명) 와 B (청구항 1항 발명 + 밀웜 추출물)는 SARS-CoV-2를 감염시킨 Syrian hamster의 호흡기계에서 염증 및 조직 손상 등 감염증 증상들을 통계적으로 유의하게 개선시켰으며, 폐에서 TCID50 측정결과 생존 바이러스 량도 유의하게 줄인 것으로 나타났다.
-따라서 본 발명은 SARS-CoV-2 감염증에 사용시 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 사료되었다.
본 발명에 따른 항바이러스제는 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 항바이러스제는 환이나 액상의 식품 또는 의약품으로 만들 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 스프레이 형태의 코점막 도포제 또는 목점막 도포제로 만들 수 있다.
Claims (3)
- 프로폴리스, 몰약 및 보스웰리아의 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 코비드-19 항바이러스제.
- 제1항에 있어서,
프로폴리스과 몰약과 보스웰리아의 혼합비는 각각 5~45중량%, 15~40중량%, 15~40중량%인 것을 특징으로 하는 코비드-19 항바이러스제.
- 제1항에 있어서,
밀웜 추출물을 더 첨가한 것을 특징으로 하는 코비드-19 항바이러스제.
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