FI111805B - Menetelmä valmistaa silmissä tai nenässä käytettävä allergiaa torjuva koostumus - Google Patents

Description

111805

Menetelmä valmistaa silmissä tai nenässä käytettävä allergiaa torjuva koostumus - Förfarande för framställning av antialler-gisk sammansättning för oftalmiskt eller nasalt bruk

Oheisen keksinnön kohteena on silmissä tai nenässä käytettävä allergiaa torjuva koostumus, ja erityisemmin, keksintö kohdistuu setiritsiiniä sisältävään, allergiaa torjuvaan koostumukseen, jota voidaan käyttää silmissä sekä korvissa ja nenässä esiintyvien allergisten sairauksien hoitoon.

Setiritsiini on allergiaa torjuva yhdiste, jolla on kaava:

Cl § ~ CH-N n-ch2ch,och,cooh Ö\_y ja jonka kemiallinen nimi on [2-[4-[(4-kloorifenyyli)fenyylime-tyyli]-1-piperatsinyyli]-etoksi]etikkahappo.

*: Alalla tiedetään hyvin, että setiritsiinillä on allergiaa torjuvaa vaikutusta esimerkiksi suun kautta annettuna ja se on erityisen käyttökelpoinen allergiaa torjuva aine, jolla on : merkittävää spesifisyyttä histamiinin suhteen (katso esim.

JP-B 63-11353) .

• · • > * » t ·

Silmissä tai nenässä esiintyvien allergisten sairauksien tapauksessa, esimerkiksi silmissä esiintyvien sairauksien ta- * · : * pauksessa silmäoireisiin liittyy usein myös systeemisiä oi- t '···’ reita, missä tapauksessa allergiaa torjuvan aineen antaminen : suun kautta on tehokasta näiden oireiden hoitoa ajatellen.

Eräissä tapauksissa ei kuitenkaan voida todeta mitään systeemistä poikkeavuutta edes silloin, kun silmissä esiintyy huo- ·* mättäviä muutoksia, ja erityisesti vain silmissä esiintyviin ‘ ’ vammoihin ei aina liity systeemistä poikkeavuutta. Tällaisessa tapauksessa käytetään mieluumin paikallista hoitoa systeemisen 111805 2 hoidon sijasta, koska paikallinen hoito on turvallista ja tehokasta. Tämä systeemisten ja paikallisten oireiden välinen suhde pätee myös korva- ja nenäsairauksiin.

Alalla on kuvattu setiritsiiniä sisältävänä, silmissä käytettävänä liuoksena allergiaa torjuva antihistamiinikoostumus (katso esim. JP-A 4-9339). Tämä koostumus käsittää allergiaa torjuvaa ainetta ja histamiinia vastustavaa ainetta, jolla on tehokasta antihistamiinivaikutusta yhdessä tämän allergiaa torjuvan aineen kanssa käytetäessä. Esimerkkinä tällaisesta histamiinia vastustavasta aineesta, joka on eräs olennaisista aineosista tässä koostumuksessa, on mainittu setiritsiini.

Alalla ei ole kuitenkaan tähän mennessä kuvattu lainkaan sitä vaikutusta, joka saavutetaan käyttämällä silmissä sellaista allergiaa torjuvaa koostumusta, joka sisältää setiritsiiniä ainoana aktiivisena aineosanaan.

Vaikka setiritsiini liukeneekin helposti veteen, niin sen haittana on kuitenkin se, että setiritsiiniä pieninä pitoi-suuksina (alle 1 % p/til. ) sisältävässä liuoksessa saattaa j esiintyä ajan kuluessa liukenemattoman aineen kerääntymistä, :V: mikä heikentää vesiliuoksen stabiilisuutta. Tämä näyttää joh- : tuvan siitä, että setiritsiini on eräs difenyylimetaanijohdan- naisista, joka kykenee muodostamaan molekyyli kasautumia [katso ·;·. esim. Masayuki Nakagaki (toim. ) " Bussei-Butsuri (Material

Science)", Nankodo, Tokio, 1986, sivut 238-239]. Toisaalta setiritsiiniä suurina pitoisuuksina sisältävällä liuoksella, jossa ei esiinny liukenemattoman aineen kerääntymistä, on voimakkaasti ärsyttäviä ominaisuuksia silmissä tai nenässä käytettynä, eikä sitä voida käyttää silmä- tai nenäliuoksena. Tästä syystä alalla ei olla vielä kehitetty sellaista käytän-töön soveltuvaa, allergiaa torjuvaa koostumusta, joka sisältää , ··. pääasiallisena aktiivisena aineosanaan setiritsiiniä, ja jota voidaan käyttää silmä- tai nenäliuoksena.

Yleisesti useimmissa tapauksissa lääkeaineesta, jolla on ärsyttäviä ominaisuuksia tai joka kykenee muodostamaan molekyy- 3 111805 likasautumia, on vaikeata valmistaa sellaista silmissä tai nenässä käytettävää liuosta, jonka käytön turvallisuus ja stabiilisuus on tyydyttävää, vaikka tämä riippuukin käytetyn lääkeaineen tyypistä.

Hyvin tunnettua on se, että syklodekstriiniyhdisteiden eräänä ominaisuutena on pidättää erilaisia lääkeaineita keskiosaansa näistä lääkeaineista klatraattiyhdisteitä muodostaen, koska ne ovat syklisiä sokereita. Tästä syystä syklodekstriiniyhdisteitä on käytetty tähän saakka liuosten muodostamiseksi erilaisista niukkaliukoisista lääkeaineista tai lääkeaineen stabii-lisuuden parantamiseen. Kuitenkin, kun syklodekstriiniyhdis-tettä sekoitetaan tiettyyn lääkeaineeseen, niin tällöin useimmissa tapauksissa lääkeaineen tehokkuuden ilmeneminen on vaikeata, tämän ongelman ollessa erityisen vakava ulkoisesti käytettävissä valmisteissa.

Nämä olosuhteet huomioon ottaen oheisen keksinnön keksijät ovat pyrkineet intensiivisten tutkimusten avulla kehittämään setiritsiiniä sisältävän, silmissä tai nenässä käytettävän • liuoksen, jonka turvallisuus ja stabiilisuus ovat tyydyttävät, ·.· · jolla päästään eroon edellä mainituista setiritsiiniin liitty- ::: vistä haitoista ja joka ei ärsytä silmien eikä nenän limakal- : voja. Näiden tutkimusten tuloksena keksijät ovat todenneet, että syklodekstriini yhdisteen lisääminen setiritsiinin vesi-,·.·. liuokseen voi vähentää liukenemattoman aineen kerääntymistä jopa pienien pitoisuuksien tapauksessa, jolloin setiritsiinin molekyylikasautumien esiintyminen on tavanomaista. Keksijät ovat myös todenneet, että setiritsiinin vesiliuos, johon on sekoitettu syklodekstriiniyhdistettä, voi tukahduttaa setirit-··· siinistä johtuvaa silmien tai nenän limakalvojen ärsyyntymistä jopa suurten pitoisuuksien tapauksessa, jolloin tällainen ; ärsyyntyminen on tavanomaista, ja että tällaisella vesiliuok- » t » .···. sella on silmien ja nenän eri alueissa esiintyviin allergisiin • · sairauksiin kohdistuvaa riittävää estovaikutusta. Keksijät ovat edelleen todenneet, että pinta-aktiivisen aineen ja/tai vesiliukoisen polymeerin lisääminen setiritsiinin vesiliuokseen, johon on sekoitettu syklodekstriiniyhdistettä, voi estää setiritsiinin yhdistymisen vesiliuoksessa pitkän ajanjakson ajan. Tällä tavalla on saatu aikaan oheinen keksintö.

4 111805 Näin ollen oheisessa keksinnössä on saatu aikaan silmissä tai nenässä käytettävä, allergiaa torjuva koostumus, jonka tunnusomaisena piirteenä on se, että se käsittää aktiivisena aineosana setiritsiiniä tai sen suolaa. Se voi sisältää lisäksi syklodekstriiniyhdistettä sekä pinta-aktiivista ainetta ja/tai vesiliukoista polymeeriä.

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus ei ärsytä juuri lainkaan silmien tai nenän limakalvoja, ja sitä voidaan käyttää tehokkaasti allergisia sairauksia ennaltaestä-vänä ja hoitavana aineena silmissä sekä korvissa ja nenässä esiintyvien sairauksien tapauksessa, joista sairauksista voidaan mainita allergiasta johtuva sidekalvontulehdus (esim. siitepölyn aiheuttama sidekalvontulehdus), keväällä esiintyvä sidekalvontulehdus, silmän keskikaivontulehdus sekä "heinänuha" (allergia rhinitis).

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus sisäl- tää aktiivisena aineosanaan setiritsiiniä tai sen suolaa. Esimerkkeinä setiritsiinin suoloista voidaan mainita epäorgaa- i .·, nisen hapon kanssa muodostuneet suolat kuten hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti; sekä orgaanisen hapon kans-• sa muodostuneet suolat kuten asetaatti, sitraatti, tartraatti ja maleaatti.

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus voi sisältää lisäksi syklodekstriiniyhdistettä sekä pinta-aktii-vista ainetta ja/tai vesiliukoista polymeeriä.

Tyypillisinä esimerkkeinä syklodeks tri ini yhdisteistä voidaan *·. mainita α-syklodekstriini, β-syklodeks tri ini, gamma-syklodeks- V. triini, hydroksipropyyli-β-syklodekstriini, dimetyyli-β-syklo- v.’ dekstriini, maltosyyli^-syklodekstriini ja β-syklodekstriini- /./ sulfaatti. Erityisen edullisia ovat a-syklodekstriini, β-syk- 111805 5 lodekstriini ja gamma-sykiodekstriini. Näitä syklodekstriini-yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelminä.

Syklodekstriiniyhdisteen käytettävä määrä voi vaihdella riippuen sen liukoisuudesta sekä setiritsiinin pitoisuudesta. Toivottavaa on kuitenkin, että syklodekstriiniyhdisteen määrä on 0, 5-3, O-kertainen, edullisesti 1, 0-2, O-kertainen setirit-siinin moolimäärään verrattuna.

Pinta-aktiiviset aineet ovat edullisesti ei-ionista tyyppiä. Tyypillisinä esimerkkeinä ei-ionisista pinta-aktiivisista aineista voidaan mainita polysorbaatti 80, hydrattu polyöksi -etyleenirisiiniöljy 50 sekä hydrattu polyoksietyleenirisiiniöl-jy 60. Näitä pinta-aktiivisia aineita voidaan käyttää yksinään tai yhdistelminä.

Vesiliukoisista polymeereistä voidaan mainita selluloosajoh-dannaiset, vinyylipolymeerit ja polyolit. Esimerkkeinä selluloosaj ohdannaisista voidaan mainita alkyyliselluloosat kuten metyyliselluloosa ja karboksimetyyliselluloosa; sekä hydroksi-alkyyliselluloosat kuten hydroksipropyyliselluloosa ja hydrok-: : . sietyyliselluloosa. Tyypillisinä esimerkkeinä vinyylipolymee-reistä voidaan mainita polyvinyylipyrrolidoni ja polyvinyyli-: alkoholi. Tyypillisinä esimerkkeinä polyoleista voidaan maini- :·.·. ta Macrogol 200-6000-sarja. Näitä vesiliukoisia polymeerejä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelminä.

Pinta-aktiivisen aineen tai vesiliukoisen polymeerin käytettävä määrä voi vaihdella setiritsiinin tyypistä ja pitoisuudesta riippuen. Toivottavaa on kuitenkin, että pinta-aktiivisen aineen määrä on 0, 01-1, 0-kertainen, edullisesti 0, 05-0, 5-ker-tainen setiritsiinin painoon verrattuna, ja että vesiliukoisen polymeerin määrä on 0, 01 -10, 0-kertainen, edullisesti 0,02-··· 5, 0-kertainen setiritsiinin painoon verrattuna.

,·. Oheisen keksinnön mukaista allergiaa torjuvaa koostumusta voidaan käyttää silmä- ja nenäliuoksissa tavanomaisella pH- e 111805

O

alueella, tämän pH-arvon ollessa tavallisesti 4,0-9,0, edullisesti pH 5, 0-8, 0.

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus voi lisäksi sisältää sopivina määrinä mitä tahansa tavanomaista lisäainetta, jota käytetään tavallisissa silmä- ja nenäliuok-sissa, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita säilöntäaineet kuten p-hydroksibentsoaatit, bentsalkoniumkloridi ja klooribu-tanoli; kelatoivat aineet kuten dinatriumedetaatti ja natrium-sitraatti; aineen isotonisten liuosten aikaansaamiseksi kuten natriumkloridi, sorbitoli ja glyseriini; puskuriaineet kuten fosfaatit, boorihappo ja sitraatit; sekä pH-arvoa säätävät aineet kuten kloorivetyhappo, etikkahappo ja natriumhydroksi-di. Alan asiantuntija kykenee määrittämään lisäaineen käytettävän määrän, joka on samalla alueella kuin tavanomaisten silmä- ja nenäliuosten tapauksessa.

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus voi edelleen sisältää setiritsiinin ohella mitä tahansa muita hoitavia aineita sopivina määrinä, kunhan vain ne eivät häi-ritse oheisessa keksinnössä saavutettuja erinomaisia etuja.

* ·

Oheisen keksinnön mukainen allergiaa torjuva koostumus voi i * : .·. olla erilaisissa annosmuodoissa, jotka ovat farmaseuttisesti l · * * hyväksyttäviä silmätautien sekä korva- ja nenätautien tapauk-sessa, ja näistä muodoista -voidaan mainita liuokset, suspen-* siot, emulsiot, geelit ja voiteet. Se on voitu myös valmistaa esimerkiksi vesiliuokseksi, joka on sitten lyofilisoitu jauheeksi, joka voidaan palauttaa vesiliuokseksi tislatulla vedellä käyttöhetkellä.

i • : Setiritsiinin pitoisuus oheisen keksinnön mukaisessa allergiaa torjuvassa koostumuksessa voi vaihdella riippuen antamistavas-ta sekä allergisista oireista. Tämä pitoisuus on kuitenkin noin alueella 0,01-4,0 % p/til. , edullisesti noin 0,05-2,0 % ’.v p/til. Kun oheisen keksinnön mukaista allergiaa torjuvaa koos- tumusta käytetään esimerkiksi aikuisten potilaiden silmissä silmäliuoksena, niin tällöin tätä koostumusta annetaan edulli- 7 111805 sesti noin 3-6 kertaa vuorokaudessa kulloinkin annoksena, jonka suuruus on yhdestä muutamaan tippaan. Kun oheisen keksinnön mukaista allergiaa torjuvaa koostumusta käytetään nenä-liuoksena, niin tällöin edullisesti koostumusta sumutetaan ja hengitetään sisään noin 3-6 kertaa vuorokaudessa kulloinkin annoksena, jonka suuruus on 1-2 suihketta nenäonteloon sumuttimen avulla.

Oheista keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla koe-esimerkeillä ja työskentelyesimerkeillä, joiden tarkoituksena ei ole rajoittaa keksintöä.

Koe-esimerkki 1

Kaniinien silmien ärsytys

Menetelmä

Kokeessa käytettiin japanilaisia valkoisia uroskaniineja, joiden silmien etuosassa ei esiintynyt mitään poikkeavuutta (4 ryhmää, joissa kussakin oli 3 kania). Näiden vastaaviin ryhmiin kuuluvien kanien oikeaan silmään tiputettiin liuoksena olevaa koostumusta C, D, E tai F, joiden koostumus on esitetty ;* taulukossa 1, ja eläinten vasempaan silmään tiputettiin ainoas- I i · t taan väliainetta 5 vuorokauden ajan 8 kertaa vuorokaudessa 1 : v tunnin välein annoksena, jonka suuruus oli kulloinkin 1 tippa. **,·, Silmät arvioitiin tutkimalla silmien etuosaa makroskooppisesti . ! sekä toteuttamalla sarveiskalvon fluoreseiinivärjäykseen perus- ' tuva määritys ennen ensimmäistä annostusta 1. vuorokautena, 30 minuuttia viimeisen annostuksen jälkeen 1., 3. ja 5. käsittely- päivänä sekä 6. päivänä.

» * ' i » » t ' — t · * » » * » 111805 8

Taulukko 1

Aineosa Koostumus

(%, p/til. ) ABCDEFGHJK

Aktiivinen aineosa setiritsiini- hydrokloridi 0. 25 0. 4 0. 5 1.0 1.0 1.0 1.0 1. 0 1. 0 2. 0

Muut aineosat α-syklodekstriini - - - -2. 1- - ___ 0-syklodekstriini - - - - -2. 45- --4. 9 gamma-syklo- dekstriini - - - - - 2.81 polyvinyyli- pyrrolidoni - - - - - - -2.05-- klooributanoli - - - - - - - - 0. 3 - Väliaine väkevä glyseriini 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 boorihappo 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 0. 4 natriumhydroksidi tarpeen mukaan t. m t. m t. m t. m t. m t. m t. m pH 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0

Tulokset

Siinä kaniiniryhmässä, johon kuuluvien eläinten silmään oli :*” annosteltu paikallisesti liuosta C tai D, silmäluomen sidekal-: volla ja vilkkukalvolla todettiin punaisuutta 1. vuorokauden viimeisen annostuksen jälkeen. Erityisesti siinä kaniryhmässä, : ,·. joiden silmään oli tiputettu liuosta D, oireet olivat niin vakavia, ettei normaalilla silmäluomen sidekalvolla selvästi näkyviä erillisiä verisuonia voitu havaita selvästi. Lisäksi todettiin verisuonten laajenemista silmämunan sidekalvolla sekä silmäluomen sidekalvon turvotusta. Edellä mainittu punoitus oli näkyvissä vielä 16 tunnin kuluttua ensimmäisen annostuksen jälkeen 1. vuorokautena, aina 2. vuorokauden tiputuksen aloittamiseen saakka. Kolmantena käsittelypä! vänä tehdyssä : : : arvioinnissa todettiin myös sidekalvon punoitusta samoin kuin 1. vuorokauden viimeisen tiputuksen jälkeen, mutta tämä punoi-tus oli pahentunut kummassakin ryhmässä, mikä osoittaa, että setiritsiini ärsyttää voimakkaasti sidekalvoa. Tämän tippakä-'/,· sittelyn päättymisen jälkeen toteutetussa, sarveiskalvon fluo-: reseiinivärj äykseen perustuvassa määrityksessä molemmissa ryhmissä todettiin väritäpliä koko sarveiskalvon alueella, 9 111805 mikä osoittaa, että setiritsiini ärsyttää myös sarveiskalvon epiteeliä. Tämän perusteella pääteltiin, etteivät kaniinien silmät kestä lisäannoksia, joten käsittely liuoksella C tai D lopetettiin 3. päivänä.

Siinä kaniryhmässä, jolle annettiin syklodekstriiniyhdistettä sisältävää liuosta E, eläinten silmissä todettiin vähäistä punoitusta silmäluomen sidekalvolla sekä silmämunan sidekalvolla 1. vuorokauden viimeisen tiputuskäsi ttelyn jälkeen, ja hyvin pieniä rähmämääriä todettiin eräissä liuoksella F käsiteltyyn ryhmään kuuluvissa kaneissa. Tätä 1. vuorokautena esiintynyttä punoitusta tai rähmimistä ei kuitenkaan todettu enää 3. vuorokautena tai sen jälkeen. Sarveiskalvon fluoreseii-nivärjäykseen perustuvassa määrityksessä, joka toteutettiin käsittelyn jälkeen, ei todettu myöskään minkäänlaisia muutoksia verrattuna tilanteeseen ennen käsittelyä, ja kaikki havainnot olivat poikkeuksetta normaalialueella, mikä osoittaa selvästi, että silmän ärsyyntymistä voidaan vähentää lisäämällä syklo-dekstriiniyhdistettä setiritsiinihydrokloridia sisältävään koostumukseen. Väliaineella käsitellyissä silmissä ei todettu väliaineesta johtuvaa ärsyyntymistä.

Koe-esimerkki 2 : .·. Toksisuuskoe tiputtamalla koostumusta kaniinien silmiin Menetelmä Tässä kokeessa käytettiin terveitä japanilaisia valkoisia uroskaniineja, joiden silmissä ei todettu mitään tavallisuudesta poikkeavaa (2 ryhmää, joissa kummassakin oli 5 kania). Vastaavaan ryhmään kuuluvien kanien kumpaankin silmään tipu-tettiin liuosmuotoon valmistettua silmäkoostumusta F tai K, joiden koostumus oli taulukon 1 mukainen, 8 kertaa vuorokau-'·' dessa kulloinkin yhden pisaran suuruisena annoksena 28 vuoro-kauden ajan. Kaniinien yleiskunto, ravinnon nauttiminen, ruu-miinpaino ja silmiin liittyvät tiedot (silmien etuosan makros-kooppinen tutkimus, väriläiskien esiintyminen sarveskalvolla :' : ja silmänpohjassa, silmän paineen mittaaminen) määritettiin 28 vuorokauden aikana, minkä jälkeen toteutettiin eläinten virt- 10 111805 san tutkimus, hematologinen tutkimus, veren kemiallinen tutkimus, ruumiinavaus, elinten painon määritys, silmämunan histopa-tologinen tutkimus sekä sarveiskalvon elektronimikroskooppinen tutkimus.

Tulokset

Silmätutkimuksessa, yleiskunnon tutkimuksessa tai muissa tutkimuksissa ei todettu mitään tavallisuudesta poikkeavaa liuoksen F tai K tipoilla käsittelyn jälkeen.

Koe-esimerkki 3

Vaikutus rotassa histamiinilla indusoituun sidekalvon tulehdukseen

Menetelmä

Wis tar-urosrottien, jotka painoivat noin 100 g, yläluomen sidekalvon alle injektoitiin kulloinkin 50 μΐ 0, 1 % p/til. histamiinia. Kutakin seuraavista, liuoksena olevista, silmiin sopivista koekoostumuksista tiputettiin vastaaviin ryhmiin kuuluvien rottien kumpaankin silmään kulloinkin 3 μΐ: n suurui-·;··· sena annoksena 40 ja 20 minuuttia ennen histamiinin ' inj ektoi-[ mistä. Rotat tapettiin yhden tunnin kuluttua histamiini-inj ek- tion jälkeen. Silmäluomen sidekalvon turvotuksen paino määri-; ,· tettiin ja kyky estää turvotusta määritettiin käyttäen fysiolo-gisella suolaliuoksella käsitellyssä ryhmässä esiintyvän turvo-tuksen painoa suurimpana vasteena. Silmiin sopivana koeliuok-’·' ' sena käytettiin liuosta, joka valmistettiin liuottamalla seti-ritsiini-hydrokloridia väliaineeseen [2,0 p/til. väkevää glyse-riiniä, 0,4 % p/til. boorihapon vesiliuosta seka natriumhydrok-sidia (tarpeen mukaan); pH 7,0] siten, että päästiin erityi-'*,· seen lopulliseen pitoisuuteen (jota liuosta kutsutaan seuraa-vassa CE-silmäliuokseksi), tai liuottamalla ekvimolaarinen määrä setiritsiini-hydrokloridia ja joko a- tai β-syklo-dekstriiniä väliaineeseen tietyksi lopulliseksi pitoisuudeksi ’···’ (jota liuosta kutsutaan seuraavassa CE + a-CD-silmäliuokseksi ; ja CE + β-CD-silmäliuokseksi, vastaavasti), tai liuottamalla di f enyylihydramiini-hydrokloridia väliaineeseen (jota liuosta kutsutaan seuraavassa DPH-silmäliuokseksi).

n 11180b

Tulokset Tässä histamiinilla indusoidun sidekalvontulehduksen rottamal-lissa setiritsiini-hydrokloridin kyky estää turvotusta oli 88,8 % O, 5 % p/til. olevana pitoisuutena, mikä osoittaa, että setiritsiini-hydrokloridilla on riittävää antihistamiinivai -kutusta silloinkin, kun sitä käytetään paikallisesti silmässä.

Jotta voitaisiin verrata setiritsiini-hydrokloridin kykyä torjua histamiinilla indusoitua sidekalvon tulehdusta tapauksissa, joissa siihen on sekoitettu a- tai β-syklodekstriiniä, niin kummankin se silmäliuoksen setiritsiinihydrokloridipitoi-suus (mM), joka inhiboi turvotuksen (ICso) 50-prosenttisesti, määritettiin käyttäen vertailuna turvotusta sellaiseen ryhmään kuuluvissa rotissa, joiden silmiin oli tiputettu fysiologista suolaliuosta. Näillä silmiin sopivilla koeliuoksilla saadut ICso-arvot on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2

Setiritsiinin kyky estää histamiinilla indusoitua sidekalvontu-’*:**: lehdusta

Silmiin sopiva koeliuos ICso*

CE 2, 05 mM

CE+a-CD 1, 97 CE+3-CD 2,76 DPH 120,0 * Setiritsiini-hydrokloridin se pitoisuus, joka estää 50-pro- senttisesti histamiinilla indusoidun sidekalvontulehduksen rotissa.

;;; Kuten taulukosta 2 nähdään, CE-silmäliuoksen ICso-arvo oli ·;·. 2,05 mM (noin 0, 1 % p/til. ), mistä nähdään, että setiritsii- ni-hydrokloridilla on jonkinlaista antihistamiinivaikutusta jopa ärs ytys kynnys tä pienemmillä pitoisuuksilla. Sellaisiin 12 111805 ryhmiin kuuluvissa rotissa, joita oli käsitelty CE-silmäliuok-sella tai CE+a-CD-silmäliuoksella, saatiin olennaisesti samansuuruiset ICso-arvot, mikä osoittaa, että tässä koejärjestelmässä α-syklodekstriini ei vaikuta olennaisesti setiritsiini -hydrokloridin vaikutustehoon. Niissä rotissa, joita oli käsitelty CE + (3-CD-silmäliuoksella, saatu ICso-arvo oli jonkin verran suurempi kuin CE-silmäliuoksella (joka sisältää pelkästään setiritsiini-hydrokloridia) käsitellyissä rotissa todettu ICso. Tämän tuloksen perusteella voidaan päätellä, että β-syk-lodekstriinin lisääminen setiritsiini-hydrokloridin koostumukseen pienentää hieman setiritsiini-hydrokloridin tehokkuutta tässä koejärjestelmässä, mutta tämä pieneneminen on niin vähäistä, että setiritsiini-hydrokloridin vaikutustehon voidaan katsoa säilyvän hyvin.

Koe-esimerkki 4

Silmien ärsytyskoe ihmisissä

Menetelmä Ärsytysvaste ihmisen ja eläimen silmissä eroaa jonkin verran ·;··; toisistaan tapauksessa, että silmään tiputetaan silmäliuosta.

: .* Lisäksi ihmissilmän tapauksessa huomioon tulee ottaa eräitä subjektiivisia tekijöitä kuten tuntuma käsittelyn jälkeen.

: V Niinpä voidaan vetää se johtopäätös, että kaikkein edullisim- ;;V pia ovat ihmissilmää ärsyttämättömät silmäliuokset, eikä mi-kään voimakkaasti ärsyttävä koostumus sovellu käytäntöön.

• Tässä mielessä taulukon 1 mukaisia, liuoksena olevat koostumukset A, B, D, E, F, G, H, J ja K arvioitiin niiden aiheuttaman tuntuman suhteen sen jälkeen, kun niitä oli tiputettu ihmis-kohteiden (I, II, III ja IV) silmiin. Tulokset on esitetty ;· taulukossa 3.

f » I · „ 111805

Taulukko 3

Ihmissilmien ärsytys

Silmä- Ihmiskohteet

koostumus I II III IV

A + - + B ++++++ D +++ +++ +++ + + + E - F - G - H +++ ++ +++ +++ J +++ +++ +++ +++ K -

Ei ärsytystä tai epämiellyttävää tunnetta + : Vähäistä ärsytystä ++: Kohtalaista ärsytystä (kipua) + + + : Voimakasta ärsytystä

Tuloks et

Syklodekstriiniä sisältämättömistä silmäkoostumuksista eli liuoksena olevista koostumuksista A, B ja D 0,25 % p/til.

setiritsiini-hydrokloridia sisältävä liuos A aiheutti vähäistä ·;··: ärsytystä vain kahdessa kohteessa neljästä, mikä osoittaa, • että setiritsiini-hydrokloridin taipumus ärsyttää ihmissilmää on heikentynyt merkittävästi suhteellisen pienten pitoisuuk- ; ,·. sien tapauksessa. Sitä vastoin liuokset B j a D, joissa kummas- » * · sakin setiritsiini-hydrokloridin pitoisuus oli 0, 4 % p/til.

; tai enemmän, aiheuttivat ärsytystä kaikissa kohteissa, ja eri- ·* tyisesti liuos D oli niin ärsyttävä, ettei se sovellu käytän töön.

Toisaalta liuokset E, F, G ja K, joista kukin sisälsi alfa-, beeta- tai gamma-sykiodekstriiniä, eivät saaneet aikaan silmän :T ärsyyntymistä, vaikka niissä setiritsiini-hydrokloridin pitoi- V suudet olivat niinkin suuria kuin 1 % p/til. Näin ollen oli ;;; selvää, että syklodekstriiniyhdisteen lisääminen setiritsii- ni-hydrokloridin koostumukseen voi pienentää setiritsiini-hydrokloridin tuottamaa ärsytys vastetta silmissä, ja että tuloksena saatavaa, liuoksena olevaa koostumusta voidaan käyt-tää turvallisesti silmäliuoksena.

i4 111805

Liuos H sisälsi polyvinyylipyrrolidonia, joka ei aiheuta silmien ärsytystä, mutta jolla on ominaisuutena muodostaa komplekseja useiden erilaisten aineiden kanssa, ja liuos J sisälsi klooributanolia, jolla on paikallisesti puuduttavaa vaikutusta, ja jota käytetään tavallisesti injektiosta johtuvan paikallisen kivun vähentämiseen, ja sekä liuos H että liuos J ärsyttivät silmiä voimakkaasti, mistä nähdään, ettei polyvinyyli-pyrrolidoni eikä klooributanoli sovellu lisäaineosaksi oheisen keksinnön kohteeseen, toisin sanoen setiritsiinin tai sen suolojen aiheuttaman silmien ärsytyksen tukahduttamiseen.

Koe-esimerkki 5

Ihmisen nenän limakalvon ärsytyskoe Menetelmä

Edelleen pätee myös se, että ihmisnenää ärsyttämättömät nenä- liuokset ovat edullisia kuten asianlaita on myös silmäliuosten tapauksessa, eikä mikään voimakkaasti ärsyttävä koostumus sovellu käytäntöön. Näin ollen liuoksien C, D ja F aiheuttama tuntuma arvioitiin sen jälkeen, kun niitä oli sumutettu ihmis- ; .· kohteiden (I, II ja III) nenään. Tulokset on esitetty taulu-> » < "V kossa 4.

r I i l 1 t • i • #

Taulukko 4 i « · • ·' Ihmis nenän ärsyyntyminen • · » · » ·

Silmä- Ihmiskohde

koostumus I II III

C + D + + +++ +++ F + • » i 1 * » · • Ei ärsytystä tai epämiellyttävää tunnetta , ,· +: Vähäistä ärsytystä t"’ ++: Kohtalaista ärsytystä (kipua) + + + : Voimakasta ärsytystä i i · 1 is 111805

Tuloks et

Kun liuosta C sumutettiin nenään, niin yksi kolmesta kohteesta piti sitä ärsyttävänä. Liuosta D käytettäessä kaikki kohteet tunsivat voimakasta ärsytystä, joka kesti sangen pitkän ajan, mikä osoitti, että koostumus, joka sisälsi pelkästään setirit-siini-hydrokloridia väliaineessa, ärsytti myös nenän limakal-voj a.

Toisaalta 3-syklodekstriiniä sisältävä liuos F aiheutti lievää ärsytystä vain yhdessä kolmesta kohteesta, vaikka siinä seti-ritsiini-hydrokloridin pitoisuus oli sama kuin voimakkaasti ärsyttävässä liuoksessa D. Lisäksi liuoksen F aiheuttama ärsytys hävisi lyhyessä ajassa. Näin ollen on selvää, että syklo-dekstriiniyhdisteen lisääminen setiritsiiniä tai sen suolaa sisältävään koostumukseen voi tukahduttaa nenän limakalvon ärsytystä ja että tällaista liuoksena olevaa koostumusta voidaan käyttää nenäliuoksena.

Koe-esimerkki 6

Stabiilisuus koe :.: : Menetelmä

Ensin valmistettiin taulukon 1 mukaiset, liuoksena olevat : koostumukset A ja K sekä taulukon 5 mukaiset, liuoksena olevat koostumukset L-N ja P-R. Kukin liuos suodatettiin 0,45 μπί: n kalvosuodattimen läpi ja täytettiin sitten lasiampulliin. Näitä ampulleja säilytettiin huoneen lämpötilassa 6 kuukautta, minä aikana liuoksia tarkasteltiin mikroskooppisesti liukenemattoman materiaalin läsnäolon toteamiseksi ajan kuluessa.

• * *

Taulukko 5 i6 111805

Aineosa (% p/til. ) _Koostumus__

L M N P Q R

Aktiivinen aineosa setiritsiini-hydrokloridi 0. 25 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 2. 0 Muut aineosat β-syklodekstriini 0. 61 4. 9 4. 9 4. 9 4. 9 4. 9 hydroksipropyyli- metyyliselluloosa - 0. 2 - polyvinyylialkoholi - 0. 2 polysorbaatti 80 - 0. 2 polyvinyylipyrrolidoni - - - 2. 0

Macrogol 4000 - - - - -1.0 Väliaine väkevä glyseriini 2. 0 2. 0 2.0 2. 0 2. 0 2.0 boorihappo 0. 4 0. 4 0.4 0. 4 0. 4 0. 4 natriumhydroksidi tarpeen mukaan t. m t. m t. m pH 7.0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0 7. 0

Tulokset

Liuosta A sisältäneessä ampullissa havaittiin liukenemattoman aineksen kerääntymistä sen jälkeen, kun ampullia oli säilytet-. . ty yhden vuorokauden ajan huoneen lämpötilassa. Liuosta K ja L

*;·/ sisältäneissä ampulleissa todettiin liukenemattoman aineksen vähäistä kerääntymistä kuuden kuukauden kuluttua. Sitä vastoin : liukenemattoman aineksen kerääntymistä ei todettu liuoksia M, : ’.· N ja P-R sisältäneissä ampulleissa edes kuuden kuukauden kulut-· tua.

Näin ollen todettiin, että syklodekstriiniyhdisteen lisääminen setiritsiini-hydrokloridin koostumukseen voi vähentää setirit-siinin yhdistymistä ja pinta-aktiivisen aineen tai vesiliukoi-... sen polymeerin lisääminen setiritsiini-hydrokloridi a ja syklo- '. . dekstriiniä sisältävään koostumukseen voi estää setiritsiinin yhdistymisen, mikä tekee mahdolliseksi stabiilina liuoksena : ·' olevan, allergiaa torjuvan koostumuksen saamisen. Todettiin myös, ettei setiritsiini-hydrokloridin yhdistäminen pelkästään ... pinta-aktii viseen aineeseen tai vesiliukoiseen polymeeriin kykene estämään liukenemattoman aineksen kerääntymistä.

i7 111805

Esimerkki 1

Silmissä käytettävä koostumus valmistettiin lyofilisoiduksi jauheeksi seuraavan reseptin mukaisesti:

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 0,5 g

Boorihappo 5,0 g

Natriumhydroksidi tarpeen mukaan

Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml

Setiritsiini-hydrokloridi ja boorihappo liuotetaan noin 80 ml:aan tislattua vettä ja liuoksen pH asetetaan arvoon 7,0 lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta, ja sitten tähän liuokseen lisätään vielä tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml. Täten saatu liuos steriloidaan suodattamalla ja se jaetaan 2 ml: n annoksiksi, jotka lyofili-soidaan, jolloin saadaan silmiin soveltuva koostumus. Käyttö-• ·' hetkellä tämä silmiin soveltuva koostumus liuotetaan 5 ml: aan j.j j inj ektointikäyttöön tarkoitettua tislattua vettä.

• Esimerkki 2

Silmissä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraavan reseptin mukaisesti:

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 1, 0 g α-syklodekstriini 2, 1 g ' Boorihappo 2, 0 g , .·. Natriumhydroksidi tarpeen mukaan ··. Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml 13 111805

Setiritsiini-hydrokloridi, α-syklodekstriini ja boorihappo liuotetaan noin 80 ml: aan tislattua vettä ja liuoksen pH asetetaan arvoon 7,0 lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta, ja sitten tähän liuokseen lisätään vielä tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml, jolloin saadaan silmiin soveltuva koostumus.

Esimerkki 3

Silmissä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-van reseptin mukaisesti:

Ai neos a_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 1, 0 g α-syklodeks triini 2, 1 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0, 1 g

Boorihappo 2, 0 g

Natriumhydroksidi tarpeen mukaan

Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml · Noin 80 ml tislattua vettä kuumennetaan noin 90 " C: n lämpöti- : laan, ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoidaan sii- : hen tasaisesti. Tätä dispersiota sekoitetaan jäävesihauteessa siten, että hydroksipropyylimetyyliselluloosa liukenee. Huo-.·.·. neen lämpötilaan lämpenemisen jälkeen setiritsiini-hydroklori di, α-syklodekstriini ja boorihappo liuotetaan tähän liuokseen. Täten saadun liuoksen pH asetetaan arvoon 7, 0 lisäämällä siihen natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen-lisätään tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi ··: saadaan 100 ml, jolloin tuloksena on silmiin sopiva koostumus.

; ;’· Esimerkki 4 •· Nenässä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-van reseptin mukaisesti: i9 111805

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 1,0 g β-syklodekstriini 2, 1 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0, 1 g

Boorihappo 2, 0 g

Dinatriumedetaatti 0,02 g

Natriumhydroksidi tarpeen mukaan

Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml

Noin 80 ml tislattua vettä kuumennetaan noin 90 'C: n lämpötilaan, ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoidaan sii hen tasaisesti. Tätä dispersiota sekoitetaan jäävesihauteessa siten, että hydroksipropyylimetyyliselluloosa liukenee. Huoneen lämpötilaan lämpenemisen jälkeen setiritsiini-hydrokloridi, β-syklodekstriini, boorihappo ja dinatriumedetaatti liuotetaan tähän liuokseen. Täten saadun liuoksen pH asetetaan arvoon 7, 0 lisäämällä siihen natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen lisätään tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml, jolloin tuloksena on *:"· nenään sopiva koostumus.

Esimerkki 5

Silmissä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-. ! van reseptin mukaisesti:

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 0, 3 g α-syklodekstriini 0, 8 g

Polyvinyylialkoholi 0, 2 g ·,·’ ' Natriumasetaatti 0, 1 g , .·. Propyleeniglykoli 2, 0 g .!! Metyyliparabeeni 0, 2 g

Propyyliparabeeni 0, 1 g V, Natriumhydroksidi tarpeen mukaan :i (.· Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml 20 11180 F;

Noin 80 ml tislattua vettä kuumennetaan noin 90 'C:n lämpötilaan, ja siihen liuotetaan polyvinyylialkoholi, metyyliparabee-ni ja propyyliparabeeni. Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen tähän liuokseen "liuotetaan setiritsiini-hydrokloridi, α-syklodekstriini, natriumasetaatti ja propyleeniglykoli. Täten saadun liuoksen pH asetetaan arvoon 7,0 lisäämällä siihen natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen lisätään tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml, jolloin tuloksena on silmiin sopiva koostumus.

Esimerkki 6

Nenässä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-van reseptin mukaisesti:

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 1, 0 g 0-syklodekstriini 2,47 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0, 1 g ’·"· Boorihappo 1, 25 g : Dinatriumedetaatti 0,01 g

Natriumhydroksidi tarpeen mukaan : .·, Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi ;’ · saadaan 100 ml f;’; Noin 80 ml tislattua vettä kuumennetaan noin 90 ’ C: n lämpötilaan, ja hydroksipropvylimetyyliselluloosa dispergoidaan siihen tasaisesti. Tätä dispersiota sekoitetaan jäävesihauteessa siten, että hydroksipropyylimetyyliselluloosa liukenee. Huoneen lämpötilaan lämpenemisen jälkeen setiritsiini-hydroklori-di, β-syklodekstriini, boorihappo ja dinatriumedetaatti liuote-*, , taan tähän liuokseen. Täten saadun liuoksen pH asetetaan ar- : ;_· voon 7,0 lisäämällä siihen natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen lisätään edelleen tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml, jolloin tulokin sena on nenään sopiva koostumus.

111805 21

Esimerkki 7

Nenässä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-van reseptin mukaisesti:

Aineosa_Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 0, 5 g

Hydroksipropyyli-|3-syklodekstriini 1, 6 g

Polyvinyylipyrrolidoni 1, 0 g

Macrogol 4000 1,0 g

Kaliumdivetyfosfaatti 0, 1 g

Mannitoli 5,1 g

Bentsaikoniumkloridi 0,005 g

Kaliumhydroksidi tarpeen mukaan

Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml

Setiritsiini-hydrokloridi, hydroksipropyyli-β-syklodekstriini, polyvinyylipyrrolidoni, Macrogol 4000, kaliumdivetyfosfaatti, mannitoli ja bents aikoniumkloridi liuotetaan noin 80 ml: aan tislattua vettä. Täten saadun liuoksen pH asetetaan arvoon 7, 0 ·,· : lisäämällä siihen kaliumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen : : · liuokseen lisätään tislattua vettä siten, että kokonaistilavuu-• » • deksi saadaan 100 ml, jolloin tuloksena on nenään sopiva koos- > * « tumus.

Esimerkki 8

Nenässä käytettävä koostumus valmistettiin liuokseksi seuraa-van reseptin mukaisesti:

t t I

» i 111805 22

Aineosa_______Määrä

Setiritsiini-hydrokloridi 1, 0 g α-syklodeks triini 1,0 g β-syklodeks triini 1, 5 g

Natriumsitraatti 0, 05 g

Natriumkloridi 0, 9 g

Kaiiumhydroksidi tarpeen mukaan

Tislattu vesi siten, että tilavuudeksi saadaan 100 ml

Setiritsiini-hydrokloridi, α-syklodekstriini, β-syklo- dekstriini, natriumsitraatti ja natriumkloridi liuotetaan noin 80 ml: aan tislattua vettä. Täten saadun liuoksen pH asetetaan arvoon 6, 5 lisäämällä siihen kaiiumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen liuokseen lisätään tislattua vettä siten, että kokonaistilavuudeksi saadaan 100 ml, jolloin tuloksena on nenään sopiva koostumus.

I i l « •

* I

* * f * * · * * · • · » a • * · * * • « • » I * * I « • • · • I » · • ♦ i t I · t 1 |

• « I

( > • t ( k • t ·

Claims (13)

111805

1. Menetelmä allergiaa torjuvan koostumuksen valmistamiseksi silmissä tai nenässä käyttöä varten käsittäen vesiliuoksen valmistamisen, jossa on kaavan Cl Q „ CH- N N- CH,CH7OCHXOOH ö w mukainen yhdiste tai sen suola aktiivisena aineosana ja syklo-dekstriiniyhdiste, tunnettu siitä, että syklodekstriini-yhdisteen moolimäärä on 0,5-3,0 kertaa niin suuri kuin kaavan CI s Q „ .:. CH- N N- CH7CH70CH7C00H Ϊ Ö mukaisen yhdisteen moolimäärä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ;· siitä, että syklodekstriiniyhdisteen moolimäärä on 1,0-2,0 kertaa niin suuri kuin kaavan !/· Cl • o „ CH-N N-CH,CH7OCH7COOH ö w ' ‘ ' mukaisen yhdisteen määrä. 111805

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklodekstriiniyhdiste on valittu alfa-syklodekstriinin, beta-syklodekstriinin ja gamma-syklodekstrii-nin joukosta.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi pinta-aktiivista ainetta.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi vesiliukoista polymeeriä.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on ei-ionista tyyppiä.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ei-ioninen pinta-aktiivinen aine on valittu poly- : sorbaatin 80 ja hydratun polyoksietyleenirisiiniöljyn • · ·,·.· joukosta. » f

8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen polymeeri on valittu selluloosa-johdannaisten, vinyylipolymeerien ja polyolien joukosta.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosa j ohdannaisiin kuuluvat alkyylisellu- i loosat ja hydroksialkyyliselluloosat.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu i<: siitä, että alkyyliselluloosiin kuuluvat metyyliselluloosa ja karboksimetyyliselluloosa.

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksialkyyliselluloosiin kuuluvat hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa ja hydroksietyyliselluloosa. 111805

12. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vinyylipolymeereihin kuuluvat polyvinyylialkoholi j a polyvinyylipyrrolidoni.

13. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoleihin kuuluu Macrogol 4000. i · 111805