BG98327A

BG98327A - Антиалергичен състав за очно и назално приложение

Info

Publication number: BG98327A
Application number: BG98327A
Authority: BG
Inventors: Yoshifumi Ikejiri; Takahiro Ogawa; Fuminori Tokumochi; Shogo Sameshima; Motoko Kimura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 1994-08-30
Also published as: HU218672B; FI935851A; JPH06239748A; FI111805B; KR100276743B1; RU2130774C1; NO934630D0; CA2112014C; EP0605203A2; KR940013511A; FI935851A0; LT3344B; PL301588A1; NZ250519A; BG61101B1; LTIP1669A; TW401300B; NO934630L; HU211972A9; DE69317537D1

Abstract

Антиалергичният състав съдържа като активен компонент цетиризин или негова сол и циклодекстриново съединение. Допълнително могат да бъдат включени повърхностно активно вещество и водоразтворим полимер.

Description

Изобретението се отнася до антиалергичен състав с очно и назално приложение и по-специално до антиалергичен състав, съдържащ цетиризин, който е полезен за лечение на алергични заболявания в областта на офталмологията и оторинологията.

Цетиризинът е антиалергично съединение с формула:

N- СН₂СН₂ОСН₂СООН чието химично наименование е [2-[4-[(4-хлорофенил)фенилметил]-1-пиперазинил]етокси] оцетна киселина.

-2- .

Цетиризинът е добре известен като притежаващ антиалергичен ефект, например, при орално приемане и е особено полезен като антиалергичен агент със значителна специфика спрямо хистамина (вижте напр. JP-B 63-11353).

При очните и назални алергични заболявания, взимайки хистамина като пример, системичните симптоми са свързани често с офталмологични симптоми, в който случай оралното приемане на антиалергичния агент е ефективно за лечението им. Обаче, съществуват някои случаи, при които не може да се открие никаква системична анормалност, дори ако в очите са открити значителни промени и по-точно - увреждания открити само в очите, не винаги са съпроводени от системична анормалност. В такива случаи за предпочитане е местна терапия пред системичната, поради безопасността й и * по-добрата ефективност. Връзката между системичните и местни симптоми важи дори и в областта на оторинологията.

Тъй като офталмологичният разтвор съдържа цетиризин, описан е антиалергичен и антихистаминов състав (вижте напр. JP-A 4-9339). Този състав вкючва антиалергичен и антихистаминов агент, способни да проявят ефективно антихистаминово действие, когато се прилагат в комбинация с антиалергичен агент. Цетиризинът служи като пример за такъв антихистаминов агент и е една от основните съставки на състава.

Но досега не е докладвано за ефект, постигнат при очно приложение на антиалергичен състав, съдържащ цетиризин като единствена активна съставка.

Цетиризинът притежава, въпреки че е лесно разтворим във вода, този недостатък, £ че разтвор от цетиризин с малка концентрация (под 1 % обемен или тегловен) може да доведе до утаяване на неразтворима маса с течение на времето, като по този начин намалява стабилността на водния разтвор. Това изглежда така, защото цетиризинът е едно от дифенилметановите производни, способни да образуват молекулни агрегати ( Masayuki Nakagaki (ed.) Bussei-Butsuri (Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp. 238239). От друга страна, разтворът на цетиризин с висока концентрация, при който няма да се отложи неразтворима маса, притежава силно дразнещо действие, когато се приложи при очните заболявания или при заболяванията на носа, поради което не може да бъде използуван за такива приложения. Поради тази причина, досега няма разработен .-3антиалергичен състав за практическа употреба, съдържащ цетиризин като основна съставка, който може да се използува като разтвор за очите или носа.

В основни линии, в повечето случаи е трудно да се приготви офталмологичен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност от лекарство, притежаващо дразнещо действие или способно да образува молекулни агрегати, въпреки че зависи от типа на използуваната субстанция.

Циклодексгриновите съединения са добре известни, като притежаващи свойства за захващане на различни лекарствени средства в централната си част за образуване на клатратни съединения с тези форми, поради това, че са циклични захари. Ето защо, циклодексгриновите съединения са използувани тук с цел да се получи разтвор на различните слаборазтворими лекарства или за подобряване стабилността на лекарствата. Обаче, когато даден циклодекстрин се смеси с някое лекарство, в повечето случай става трудно да се прояви ефикасността на самото лекарство и този проблем е особено сериозен при рецептурите за въшно приложение.

При тези обстоятелства, представените изобретатели проведоха интензивни изследвания, за да разработят цетиризин-съдържащ очен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност, който може да преодолее гореописаните недостатъци на цетиризина и който не притежава дразнещи свойства по отношение на очите и носовата лигавица. В резултат на това те установиха, че прибавянето на съединението циклодекстрин към водния разтвор на цетиризина може да намали отлагането на неразтворима фаза, дори и при ниски концентрации, в която молекулните агрегати на цетиризина ще бъдат открити при нормалните случаи. Те установиха също така, че воден разтвор на цетиризин, смесен с цикродекстрин може да подтисне дразнещото действие на цетиризина спрямо очите или носовата лигавица, дори при високи концентрации, когато такова дразнене ще бъде налице при нормалните случаи и че такъв воден разтвор може да поддържа значителен инхибиращ ефект спрямо алергични заболявания в очната и назална област. Освен това, те установиха, че прибавянето на повърхностноактивно вещество и/или разтворим полимер към водния разтвор на цетиризина, смесен с циклодекстриново съединение може да предотврати ί

-4асоциирането на цетиризина във водния разтвор за дълъг период от време. Така, те изпълниха задачата на представеното изобретение.

Т.е. представеното изобретение дава антиалергичен състав за приложение в офталмологията или ринологията, характеризиращ се с това, че включва цетиризин или негова сол като активна съставка. Той може да съдържа освен това циклодекстриново съединение, както и повърхностноактивно вещество и/или водоразтворим полимер.

Антиалергичния състав от представеното изобретение почти не дразни очите и носовата лигавица и може да бъде използувано ефективно като профилактичен или терапевтичен агент против алергични заболявания в офталмологията и оторинологията, като алергични конюнктивити (например, конюнктивтен полинозис), вернални конюнктивити, увеити и алергични ринити.

Антиалергичния състав на представеното изобретение съдържа, като активна съставка цетиризин или негова сол. Примери за соли на цетиризина са солите на неорганичните киселини като хидрохлорид, сулфат, нитрат и фосфат; както и соли на органични киселини като ацетат, цитрат, тартарат и малеат.

Антиалергичният състав на представеното изобретение може да съдържа, освен това и циклодекстриново съединение, както и повърхностноактивен агент и/или водоразтворим полимер.

Типични примери за циклодекстриново съединение са α-циклодекстрин, βциклодектрин, γ-циклодекстрин, хидроксипропил β-циклодекстрин, диметил βциклодекстрин, малтозил β-циклодекстрин и β-циклодекстрин сулфат. Особено предпочетени са а-циклодексгрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин. Тези циклодексгринови съединения могат да се използуват поотделно или в комбинация.

Количеството циклодекстриново съединение, което трябва да се използува може да варира в зависимост от неговата разтворимост и концентрацията на цетиризин. Желателна е, обаче, количеството на циклодекстриновото съединение да бъде от 0,5 до 3,0 пъти, за предпочитане 1,0 до 2,0 пъти по-голямо отмолното количество цетиризин.

Повърхностноакгивните агенти са за предпочитане от нейонен тип. Типични примери за нейонни повърхностноактивни агенти са полисорбат 80, полиоксиетилен хидрогенирано касторово масло 50 и полиоксиетилен хидрогенирано касторово масло ί

-5- .

60. Тези повърхностноактивни агенти могат да се използуват поотделно или в комбинация.

Водоразтворимите полимери включват целулозни производни, винилполимери и полиоли. Като примери за целулозни производни могат да се посочат алкилцецулозите, като например метилцелулоза и карбоксиметилцелулоза; хидроксиалкилцелулозите, като например хидроксипропилцелулоза и хидроксиетилцелулоза. Типични примери за винилови полимери са поливинил пиролидон и поливинил алкохол. Типични примери за полиоли са серията макрогол 200 до 6000. Тези водоразтворими полимери могат да се използуват поотделно или в комбинация.

Количеството водоразтворим полимер или повърхностноактивно вещество, което трябва да се използува, може да варира в зависимост от вида му и концентрацията на цетиризина. Обикновено е желателно количеството на повърхностноактивния агент да бъде от 0,01 до 1,0 пъти, за предпочитане, от 0,05 до 0,5 пъти по-голямо от теглото на цетиризина, а количеството водоразтворим полимер да бъде от 0,01 до 10,0 пъти, за предпочитане, от 0,02 до 5,0 пъти по-голямо от теглото на цетиризина.

Антиалергичния състав на представеното изобретение може да бъде използуван в pH-интервал, пригоден за нормалните очни и назални разтвори и обикновено е настроено на pH 4,0 до 9,0, препоръчително - pH 5,0 до 8,0.

Освен това антиалергичния състав на представеното изобретение може да съдържа и някои традиционни добавки в подходящи количества, които се използуват нормално при такива разтвори, например консерванти, като р-хидроксибензоати, бензалкониев хлорид и хлоробутанол; хелатни агенти като двунатриева сол на ЕДТА и натриев цитрат; агенти за изотонични разтвори, като натриев хлорид, сорбитол и глицерин; буферни агенти като фосфати, борна киселина и цитрати; рН-контролиращи агенти като солна киселина, оцетна киселина и натриев хидроокис. Количеството на използуваните добавки може да се определи от специалистите в областта в същия диапазон, който е приет за нормалните офталмологични и назални разтвори.

Антиалергичния състав на представеното изобретение може да съдържа и някои терапевтични съставки, освен цетиризина в подходящи количества, дотолкова, че отличните постижения, постигнати от изобретението да не се нарушат.

ί . -6-

Антиалергичният състав на изобретението може да бъде в различни дозировки и форми, които са фармацевтично приемливи в областта на офталмологията или ринологията, като разтвори, суспенсии, емулсии, телове и мазила. Може също така да бъде приготвен, например, под формата на воден разтвор и след това лиофилизиран в прахообразна форма, която да се превръща във воден разтвор с дестилирана вода в момента на употреба.

Концентрацията на цетиризин в антиалергичния състав на представеното изобретение може да варира в зависимост от пътя на приемане и алергичните симптоми. Но, обикновено е в диапазона от около 0,01 до 4,0% (обемни или тегловни), препоръчително - около 0,05 до 2,0%. Например, когато се използува за офталмологичен разтвор за възрастни пациенти, антиалергичния състав на представеното изобретение се приема от около 3 до 6 пъти дневно при дозировка от 1 до няколко капки всеки път. Когато се използува като назален разтвор, антиалергичния състав на представеното изобретение, за предпочитане е да се атомизира и да се инхалира около 3 до 6 пъти дневно при доза 1 до 2 пръскания в носната кухина всеки път. Представеното изобретение ще бъде илюстрирано по-нататък посредством следните тест-примери, които не са ограничаващи.

Тест-пример 1:

Тест за дразнене на очите при зайци (Метод)

Използуват се мъжки японски бели зайци без никакви отклонения във външните части на очите им (4 групи по 3 заека). Състав С, D, Е или F, приготвен под формата на разтвор, съгласно рецептурата, показана в Таблица 1, се вкарва на капки в десните очи на зайците в съответните групи и само разтворител в техните леви очи 8 пъти дневно през интервали от 1 час, при дозировка 1 капка всеки път, в продължение на 5 дни. За оценка се извършва макроскопско изследване на външните части на очите и изпитание на багрене на роговицата с флуоресцеин преди първото поставяне на капката първия ден, 30 минути след последното поставяне на всеки от дните 1, 3 и 5 от опита и на 6-ия ден.

ί . -7ТАБЛИЦА 1

Съставки (тегл/об%)	А	В	С	D	Състави	J K
Е	F	G	Η
Акт.сьставка
Цетиризин.НС!* Доп.съставки	0,25	0,4	0,5	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0 1,0
а-циклодектрин	-	-	-	-	2,1	-	-	-	-
β-циклодекстрин	-	-	-	-	-	2,45	-	-	- 4,9
γ-циклодекстрин	-	-	-	-	-	-	2,81	-	-
поливинил пи роли ДОН	-	-	-	-	-	-	-	2,05	-
хлоробутанол Разтворител									0,3 -
Кон ц. глицерин	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0 2,0
Борна к-на	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4 0,4
натр. хидоокис	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s. q.s
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0 7,0

* цетиризин.НС! = цетиризин хидрохлорид (Резултати)

В групите зайци, обработени локално с разтвор С и D, беше наблюдавано зачервяване на клепачната конюнктива и мигателната ципа, след последното поставяне на капки на първия ден. Специално, в групата зайци, получили разтвор D, симптомите бяха толкова силно изразени, че отделните кръвоносни съдове, които можеха да се наблюдават ясно върху нормалната конюнктива на клепача, не бяха ясно различими. В допълнение, бяха наблюдавани разширени кръвоносните съдове на очната ябълка и оток на конюнктива на клепача. Споменатото по-горе зачервяване, се наблюдаваше все още, дори и 16 часа след последното поставяне на капки на първия ден и до началото на процедурата на втория ден. Наблюдението на третия ден от процедурата също така откри зачервяване на конюктивата, както при наблюдението след последното поставяне на капки на първия ден, но с повишено изостряне при двете групи, което показва, че цетиризинът притежава силнодразнещ ефект върху конюнктивата. При опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, проведен при приключване на процедурата с поставяне на капки, обагрени петна бяха наблюдавани по цялата повърхност на роговицата в двете групи, показващо, че цетиризинът дразни също така и епитела на роговицата.

. -8- .

Отсъждайки, че очите на зайците не могат да понесат по-нататъшно приемане на капки, обработката с разтвори С или D приключи на третия ден.

В групата зайци, на които им е даван разтвор Е, съдържащ циклодекстриново съединение, е наблюдавано леко зачервяване на конюнктивите на клепача и очната ябълка след последното поставяне на капки в първия ден, докато при някои зайци, от групата с разтвор F, са открити много малки количества секрет. Обаче, по-нататък не е наблюдавано никакво зачервяване или отделяне на секрет, както в първия ден, дори и след третия ден. Дори и при опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, извършен в края на процедурата, не са установени никакви промени от условията преди обработката, а всички находки са били в областта на нормалното, което показва ясно, че ч» може да се постигне намаление в дразненето на очите с прибавянето на циклодекстриново съединение към състава на цетиризин хидрохлорид. Очите, обработени само с разтворител, не дават данни за дразнене, предизвикано от него.

Тест-пример 2:

Тест за токсичност, чрез капки в очи на зайци (Метод)

Използуват се мъжки японски бели зайци в добро здравословно състояние, без някакви отклонения след офталмологичния преглед. Използуват се 2 групи от по 5 животни на които се поставят капки в двете очи от съставите F или К, превърнати в разтвори съгласно рецептурата, дадена на Таблица 1. Поставянето на капки се извършва 8 пъти дневно при доза 1 капка всеки път в продължение на 28 дни. Зайците се изследват за общо състояние, консумация на храна, тегло и офталмологични показатели (макроскопско наблюдение на предната част на очите, наблюдение на багрени петна по роговицата и очните дъна, измерване на вътрешноочното налягане) в продължение на 28 дни, след което са подложени на анализ на урината, хематологични изследвания, химичен анализ на кръвта, аутопсирани, измерено теглото на органите, хистопатологични изследвания на очната ябълка и електронно-мискоскопско изследване на роговицата.

(Резултати)

-9По отношение поставянето на капки от разтвори F или К, не са наблюдавани никакви отклонения в офталмологичното изследване, изследването на общия статус и другите изследвания.

Тест-пример 3:

Ефект на хистамин-предизаикан конюнктившлри плъхове (Метод)

Мъжки плъхове Wistar тежащи около 100 г бяха инжектирани под конюктива с по 50 мкл 0,1 % хистамин, при горния клепач. Всеки от следващите тествани състави, под формата на разтвор, бяха поставени на капки в двете очи на плъховете в съответните групи, при дозировка 3 мкм за всяко око, 40 и 20 минути преди хистаминовата инжекция. Плъховете са убити един час след хистаминовата инжекция. Измерва се теглото на отока на конюктива на клепача и степента на инхибиране на отока се изчисляваше, като се използува теглото на отока от физиологичен разтвор като максимален отговор. Като тествани разтвори за очни капки бяха използувани следните разтвори: разтвор приготвен чрез разтваряне на цетиризин хидрохлорид в разтворител (2% конц. глицерин, 0,4% воден разтвор на борна киселина и натриев хидроокис (q.s.); pH 7 ,0), така че да се получи разтвор с определена крайна концентрация (по-нататък означаван като СЕ-разтвор); разтвор, приготвен чрез разтваряне на еквимоларни количества цетиризин хидрохлорид и а- или β-циклодексгрин в разтворител, така че да се получи определена крайна концентрация (по-нататък означаван като СЕ + a-CD разтвор и съответно СЕ + β-CD разтвор) и разтвор, приготвен чрез разтваряне на диметилоксиамин хидрохлорид в разтворител (по-нататък означава като DPH-разтвор).

(Резултати)

При модела на хисгамин-предизвикан конюнктивит при плъхове, цетиризин хидро хлоридът показва степен на инхибиране от около 88,8% при концентрация 0,5%, показвайки, че цетиризин хидрохлоридът притежава достатъчен антихистаминов ефект, дори когато се използува местно в офталмологията.

За да се сравни ефикасността спрямо хистамин-предизвикан конюнктивит на цетиризин хидрохлорид в рецептура с а- или в-циклодекстрин, концентрацията на цетиризин хидрохлорид (в тМ) на всеки разтвор за капки за очи, който показва 50% . -10инхибиране на отока (IC50) беше определена, като се използува големината на оток, предизвикан от физиологичен разтвор поставян в очите на контролна група плъхове. Получените стойности за IC50 за тестваните разтвори за капки за очи са дадени в Таблица 2.

ТАБЛИЦА 2

Инхибиращ ефект на Цетиризин върху хистамин-предизвикан конюнктивит

Тестван разтвор	><=50*
СЕ	2,05 тМ
СЕ +a-CD	1,97
СЕ + β-CD	2,76
DPH	120,0

*: Концентрация на цетиризин хидрохлорид, която дава 50% инхибиране на хистамин-предизвикан конюнктивит при плъхове.

Както е показано на Таблица 2, стойността IC50 за разтвора СЕ е 2 тМ (около 0,1 %), което означава, че цетиризин хидрохлоридът притежава антихистаминов ефект, до известна степен дори по-нисък от концентрацията, предизвикваща дразнене. Групите плъхове, обработени с разтвори СЕ или СЕ + α-CD дават приблизително еднакви стойности за IC5Q, което показва, че при тази експериментална система, а-циклоекстринът не повлиява значително ефикасността на цетиризин хидрохлорида. IC5Q стойностите в групата на плъхове, обработени с разтвор СЕ + β-CD са някакси повисоки от тези, установени в групата плъхове, обработени с разтвор СЕ (съдържащ само цетиризин хидрохлорид). Този факт показва, че прибавянето на β-циклодекстрин към състав на цетиризин хидрохлорид предизвиква леко снижение в ефикасността на цетиризин хидрохлорида при тази експериметална система, но тази степен на снижение е толкова малка, че ефикасността на цетиризин хидрохлорида може да бъде добре запазена.

Тест-пример 4:

Тест на дразнене на очи при хора (Метод)

-11 Съществува известна разлика в отговора на дразнене между човешките очи и тези на животните, когато в тях се поставят капки от офталмологичен разтвор. В допълнение, някои субективни фактора, като например усещането след обработката, също така трябва да бъдат взети предвид в случая с човешките очи. Следователно, стига се до заключе-нието, че офталмологични разтвори, които не дразнят човешките очи, са по за предпо-читане и никакви силно дразнещи състави не могат да бъдат практически приложими. В този аспект съставите А, В, D, Е, F, С, Н, J и К под формата на разтвор, както са дадени в Таблица 1, бяла оценени по отношение усещането след тяхното приложение, при поставянето им на капки в очите на човешки субекти (I, II, III и IV). Резултатите се дадени в Таблица 3.

Офталмологичен

Човешки субекти

ТАБЛИЦА 3 Дразнене на човешки очи

състав		Ill	IV
I	II
А		+	•	+
В	+	+	+ +	+ +
D	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
Е	-	-	•	•
F	-		•
С	-	-	-	-
Н	+ + +	+ +	+ + +	+ + +
J	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
К	-	-	0»	-

никакво дразнене или неудобство;

+: слабо дразнене;

+ +: средно дразнене (болка);

+ + +: силно дразнене (Резултати)

Из между съставите, несъдържащи циклодекстрин, т.е. съставите А, В и D под формата на разтвор, разтвор А, съдържащ 0,25% цетиризин хидрохлорид дава слабо дразнене само при два от четирите субекта, което показва, че дразненето на цетиризин хидрохлоридът е значително понижено при относително ниски концентрации. Обратно, разтвори В и D, и двата с концентрация на цетиризин хидрохлорид 0,4% или по-висока, дават дразнене при всички субекти и по-специално, разтвор А е толкова силно дразнещ, че практически не може да се използува.

-12От друга страна, разтвори Е, F, G и К, всеки от тях съдържащ α-, Р-,или у-циклодекстрин, не предизвикват никакво дразнене на очите, въпреки че при тях концентрациите на цетиризин хидрохлорид достигат до стойност 1,0%. Следователно, става ясно, че прибавянето на циклодекстриново съединение към състав на цитеризин хидрохлорид може да понижи дразнещият очите отговор спрямо цетиризин хидрохлорида и резултантният състав под формата на разтвор може да бъде използуван безопасно като капки за очи.

Разтвор Н, съдържащ поливинил пиролидон, който не предивзвиква никакво дразнене на очите, но има свойството да образува комплекси с много различни вещества и разтвор J, съдържащ хлоробутанол, който има местно упойващо действие и w обикновено се използува за намаляване на болката, предизвикана от инжекция, дава силно дразнене на очите, показвайки, че нито поливинилпиролидона, нито хлоробутанола са подходящи като допълнителна съставка за целта на представеното изобретение, т.е. за подтискане дразненето на очите, предизвикано от цетиризина или неговите соли.

Тест-пример 5:

Тест за дразнене на лигавицата на носа при човек (Метод)

Трябва също така да се каже, че назалните разтворите, които не предизвикват никакво дразнене на човешкия нос, са за предпочитане, както е вярно и за офталмологичните разтвори, и всеки силно дразнещ състав не може да бъде използуван в практиката. В този аспект, разтвори С, D и F бяха изпитани по отношение на усещането, след употребата им под аерозолна форма (спрей) в носа на човешки субекти (I, II и III). Резултатите са показани на Таблица 4.

-13ТАБЛИ ЦА.4

Дразнене на носа при човек

Офталмологичен състав	Човешки субекти
I II	Ill
С	+	•
D	+ + + + +	+ + +
F	-	+

никакво дразнене или неудобство, +: слабо дразнене, + +: средно дразнене (болка), + + +: силно дразнене (Резултати)

Когато в носа се впръсне разтвор С, единият от тримата субекти го намира за дразнещ. Когато се приложи разтвор D, всички субекти го намират за твърде дразнещ, което продължава сравнително дълго време, показващо, че състав, съдържащ само цетиризин хидрохлорид в разтворител е също така силно дразнещ за носната лигавица.

От друга страна, разтвор F, съдържащ β-циклодекстрин дава слабо дразнене само при един от трите субекта, въпреки че концентрацията на цетиридин хидрохлорид в него е същата, както в разтвор D, даващ силно дразнене. Освен това, дразненето при разтвор F изчезва след кратък период от време. Следователно е ясно, че добавянето на циклодекстриново съединение към състав на цетиризин или негова сол може да подтисне дразненето на носовата лигавица и такъв състав, под формата на разтвор може да бъде използуван като разтвор за назална употреба.

Тест-пример 6:

Тест за стабилност (Метод)

Състави А и К, показани на Таблица 5 и състави от L до N и от Р до R, показани на

Таблица 5, са приготвени под формата на разтвор. Всеки един от разтворите се филтрува през мембранен филтър с 0,45 мкм меша, последвано от напълване в стъклена ампула.

Ампулите се съхраняват при стайна температура в продължение на 6 месеца, през който

-14период се подлагат на макроскопско наблюдение за наличието на неразтворима маса с течение на времето.

ТАБЛИЦА 5

Съставки (тегл.%) -----------	Състави
L	М	N	Ρ	Q	R
Активна съставка
Цетиризин.HCI	0,25	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Допълн.съставки
а-циклодекстрин	0,61	4,9	4,9	4,9	4,9	4,9
хи дроксиметилп ро-
пилцелулоза		0,2	-	-	-	-
поли ви н илалкохол		-	0,2	-	-	-
полисорбат 80		-		0,2	-	-
поливинил пиролидон		-	- '	-	2,0	-
макрогол 4000		-	-	-	-	1,0
Разтворител
конц.глицерин	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
борна киселина	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
натриев хидроокис	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

(Резултати)

Отлагането на неразтворима маса беше наблюдавано в ампула с разтвор А един ден след началото на съхранението при стайна температура. Ампулите с разтвори К и L показват слабо отлагане на неразтворима маса след 6 месеца. Обратно, при ампулите с разтвори Μ, N и от Р до R не беше наблюдавано никакво отлагане на неразтворима маса дори и след шест месеца.

Следователно, установено е, че прибавянето на циклодекстриново съединение към разтвор на цетиризин хидрохлорид може да снижи асоциирането на цетиризин, а прибавянето на повърхностноактивно вещество или водоразтворим полимер към състав на цетиризин хидрохлорид с циклодекстриново съединение може да предотврати асоциирането на цетиризина, като по този начин прави възможно получаването на антиалергичен сьстав под формата на стабилен разтвор. Установено е също така, че комбинацията между цетиризин хидрохлорид и повърхностноактивно вещество или водоразтворим полимер не може да предотврати отлагането на неразтворима утайка.

Пример 1

-15-

Приготвен е офталмологичен състав под формата на лиофилизиран прах, съгласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризин хидрохлорид Борна киселина Натриев хидроокис Дестилирана вода	0,5 г 5,0 г q.s. до 100 мл

Цетиризин хидрохлоридът и борната киселина се разтварят в около 80 мл дестилирана вода и разтворът се настройва до pH 7,0 чрез прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, след това се прибавя ново количество дестилирана вода, докато общият обем стане 100 мл. Така полученият разтвор се стерилизира чрез филтруване и се разделя на порции от 2 мл, които след това се лиофилизират, в резултат на което се получава желаният състав. Когато се наложи използуването му, съставът се разтваря в 5 мл дестилирана вода за инжекционни цели.

Пример 2

Приготвен е офталмологичен състав под формата на разтвор, съгласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризин хидрохлорид α-циклодекстрин Борна киселина Натриев хидроокис Дестилирана вода	1,0 г 2,1 г 2,0 г q.s. до 100 мл

Цетиризин хидрохлоридът, α-циклодекстринът и борната киселина се разтварят в около 80 мл дестилирана вода и разтворът се настройва до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, след това се прибавя ново количество дестилирана вода докато общият обем стане 100 мл, в резултат на което се получава желания разтвор.

Пример 3

Офталмологичен състав се приготвя под формата на разтвор, съгласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризин хидрохлорид	1,0 г
а-циклодекстрин	2,1 г
хидрокси п роп илметилцелулоза	0,1 г
борна киселина	2,0 г
натриев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

мл дестилирана вода се нагрява до около 90°С, в която се диспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След загряване до стайна температура, в разтвора се разтварят цетиризин хидрохлорида, α-циклодексгрина и борната киселина. Така полученият разтвор се настройва до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, след което се допълва с дестилирана вода до достигане на общ обем 100 мл, в резултат на което се получава желания разтвор за офталмологично приложение.

Пример 4

Приготвя се разтвор за назално приложение, съгласно следната рецептура:

Съставки Количество

Цетиризин хидрохлорид	2,0 г
β-циклодекстрин	4,93 г
хидрокси п роп илметилцецулоза	0,2 г
борна киселина	2,5 г
двунатриева сол на ЕДТА	0,02 г
натриев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

Около 80 мл дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се диспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Получената дисперсия се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата се разтваря. След затопляне до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризин хидрохлорида, β-циклодектрина, борната киселина и двунатриевата сол на ЕДТА. Така полученият разтвор се настройва до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, след което се допълва

-17- .

с дестилирана вода до получаване на общ обем от 100 мл, в резултат на което се получава желания разтвор за назална употреба.

Пример 5

Приготвя се офталмологичен състав под формата на разтвор, съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Цетиризин хидрохлорид	0,3 г
а-циклодекстрин	0,8 г
поливинил алкохол	0,2 г
натриев ацетат	0,1 г
пропиленгликол	2,0 г
метилпарааминобензоена к-на	0,2 г
пропилпарааминобензоена к-на	0,1 г
натриев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

Около 80 мл дестилирана вода се нагряват до около 90оС и в нея се разтварят поливинил алкохола, метил- и пропилпарааминобензоената киселина. След охлаждане до стайна температура, в разтвора се разтварят цетиризин хидрохлорида, ацикродекстрина, натриевия ацетат и пропиленгликола. Така полученият разтвор се настройва до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, към който се прибавя дестилирана вода до краен обем 100 мл, в резултат на което се получава желания състав.

Пример 6

Приготвя се състав за назална употреба под формата на разтвор, съгласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризин хидрохлорид	1,0 г
β-циклодекстрин	2,47 г
хидроксипропилметилцелулоза	0,1 г
борна киселина	1,25 г
двунатриева сол на ЕДТА	0,01 г
натриев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

-18Около 80 мл дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се диспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След затопляне до стайна температура, в разтвора се разтварят цетиризин хидрохлорида, β-циклодектрина, борната киселина и двунатриевата сол на ЕДТА. Така полученият разтвор се настройва до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, след което се прибавя дестилирана вода до достигането на общ обем от 100 мл, в резултат на което се получава желания състав.

Пример 7

Приготвя се състав за назално приложение, съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Цетиризин хидрохлорид	0,5 г
хидроксипропил β-циклодекстрин	1,6 г
поливинил пи роли ДОН	1,0 г
макрогол 4000	1,0 г
калиев дихидроген фосфат	0,1 г
манитол	5,1 г
бензалкониев хлорид	0,005 г
калиев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

Цетиризин хидрохлорида, хидроксипропил β-циклодекстрина, поливинил пиролидона, макрогол 4000, калиевия дихидрогин фосфат, манитола и бензалкониевия хлорид се разтварят в около 80 мл дестилирана вода. Така полученият разтвор се настройва до pH 7,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроокис, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 мл, в резултат на което се получава желания състав.

Примера

Приготвя се състав за назално приложение под формата на разтвор, съгласно следната рецептура:

-19Количество

Съставка

цетиризин хидрохлорид	1,0 г
а-циклодестрин	1,0 г
β-циклодекстрин	1,5 г
натриев цитрат	0,05 г
натриев хлорид	0,9 г
калиев хидроокис	q.s.
дестилирана вода	до 100 мл

Цетиризин хидрохлорида, а-циклодекстрина, β-циклодекстрина, натриевия цитрат и натриевия хлорид се разтварят в около 80 мл дестилирана вода. Така полученият разтвор се настройва до pH 6,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроокис, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 мл, в резултат на което се получава желания разтвор.

Claims

1. Антиалергичен състав^ очно и назално приложение, включващ съединение с формулата:

С1.

CH-N N-CH₂CH₂OCH₂COOH или негова сол като активна съставка.

2. Антиалергичен състав, съгласно претенция 1, който включва освен това и циклодестриново съединение.

3. Антиалергичен състав, съгласно претенция 2, в който споменатото циклодестриново съединение е подбрано от групата, състояща се от α-циклодекстрин, βциклодекстрин и у-циклодекстрин.

4. Антиалергичен състав, съгласно претенция 2, включващ допълнително повърхностноактивен агент.

5. Антиалергичен състав, съгласно претенции от 2 до 4, в който е включен допълнително и водоразтворим полимер.

6. Антиалергичен състав, съгласно претенция 4, в който споменатият повърхностно-активен агент е от нейонен тип.

7. Антиалергичен състав, съгласно претенция 6, в който споменатият нейонен повърхностноактивен агент е подбран от групата, състояща се от полисорбат 80 и полиоксиетиленово хидрогенирано касторово масло.

8. Антиалергичен състав, съгласно претенция 5, в който споменатият водоразтворим полимер е подбран от целулозните производни, винилови полимери и полиоли.

9. Антиалергичен състав, съгласно претенция 8, в който споменатите целулозни производни включват алкилцелулози и хидроксиалкилцелулози.

10. Антиалергичен състав, съгласно претенция 9, в който споменатите алкилцелулози включват метилцелулоза и карбоксиметилцелулоза.

11. Антиалергичен състав, съгласно претенция 9, в който споменатите хидроксиалкилцелулози включват хидроксипропилметилцелулоза и хидроксиетилцелулоза.

12. Антиалергичен състав, съгласно претенция 8, в който споменатите винилови полимери включват поливинилалкохол и поливинил пиролидон.

13. Антиалергичен състав, съгласно претенция 8, в който споменатите полиоли включват макрогол 4000.