HU211972A9 - Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use - Google Patents
Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use Download PDFInfo
- Publication number
- HU211972A9 HU211972A9 HU95P/P00476P HU9500476P HU211972A9 HU 211972 A9 HU211972 A9 HU 211972A9 HU 9500476 P HU9500476 P HU 9500476P HU 211972 A9 HU211972 A9 HU 211972A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- cyclodextrin
- solution
- ophthalmic
- antiallergic composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 cyclodextrin compound Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 15
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 14
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 69
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 24
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 21
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 14
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940054021 anxiolytics diphenylmethane derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007684 eye toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány alkalmazási területe A találmány tárgyát szemészeti és nazális alkalmazásra alkalmas antiallergiás készítmények képezik. A találmány tárgyához tartoznak közelebbről cetirizin-tartalmú antiallergiás készítmények, amelyek eredményesen alkalmazhatók az allergiás megbetegedések kezelésére a szemészetben, valamint az orr-fül-gégészetben.
A találmány háttere
A cetinzin kémiai neve [2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav, e vegyületet az (I) általános képlettel jelöljük.
A cetirizinről ismert, hogy antiallergiás hatású, hatását orális beadás esetében is kifejti, különösen eredményesen alkalmazható antiallergiás szerként, minthogy hisztaminnal szemben specifikus hatást fejt ki (lásd a 63-11 353 számú japán szabadalmi leírást],
A szem és orr allergiás megbetegedéseinél gyakran az a helyzet, hogy például a szem megbetegedéseinek esetében az egész szervezetre kiterjedő szimptómák gyakran szemészeti szimptómákkal párosulnak, ilyen esetben egv antiallergiás szert orálisan beadva a betegség eredményesen kezelhető. Vannak azonban olyan esetek, ahol nem lépnek fel az egész szervezetre kiterjedő általános rendellenességek, még akkor sem, ha a szemeken intenzív változás jelentkezik, vagyis a szemen fellépő elváltozást nem minden esetben kísérik az egész szervezetre kiterjedő elváltozások. Ilyen esetekben előnyben részesítjük a helyi kezelést az egész szervezetre kiterjedő kezeléssel szemben, figyelembe véve a helyi kezelés biztonságát és hatásosságát. A helyi szimptómák. és az egész szervezetre kiterjedő szimptómák közötti kapcsolat az orr-fül-gégészet területére is érvényes.
Cetirizin-tartalmú szemészeti oldatot ismertetnek mint antiallergiás és antihisztamin készítményt, a 49339 számú japán szabadalmi bejelentésben, Ez a készítmény egy antiallergiás vegyületet és egy antihisztamin hatású vegyületet tartalmaz, a készítmény az anliallergiás vegyülettel való kombináció következtében kedvező antihisztamin hatást mutat. Példaként a cetirizint említik, mint antihisztamin hatású vegyületet, amely a készítmény egy lényeges komponensét képezi.
Nem ismeretes azonban olyan antiallergiás készítmény. amelyben egyetlen hatóanyagként a cetirizin szerepelne, és amely készítmény a szemészetben eredményesen lenne alkalmazható.
A cetirizin, noha vízben jól oldódik, oldatából alacsony koncentrációban (1 tömeg/térfogat% alatt) oldhatatlan anyag csapódik le az idő előrehaladásával, ily módon a vizes oldat stabilitása csökken. Az instabilitás oka feltehetően az. hogy a cetirizin a difenil-metánszármazékok közé tartozik, amelyek molekula aggregátumokat képezhetnek [lásd Masayuki Nakagaki (kiadó) „Bussei-Butsuri (Természettudomány)’', Nankodo, Tokyo. 238-239. oldal (1986)]. Másrészt viszont egy nagy koncentrációjú cetirizin-oldat, amely ugyan nem tartalmaz oldhatatlan anyagot, erősen irritáló tulajdonságot mutat a szemészeti és nazális alkalmazásban. ezért e készítmény nem alkalmazható szemészeti vagy nazális oldatként. Ezért ez ideig nem készült olyan antiallergiás készítmény, amelyben fő hatóanyagként cetirizin szerepelne, és amelyet szemészeti vagy nazális oldatként volna alkalmazható.
Általában igen nehéz kielégítő stabilitású és biztonságosan alkalmazható szemészeti vagy nazális oldatot készíteni olyan hatóanyagból, amelynek irritáló tulajdonsága van, vagy molekuláris aggregátumokat képezhet, noha mindez az alkalmazott hatóanyag tulajdonságainak függvénye.
A ciklodextrin vegyületekről ismert, hogy különböző gyógyászati hatású vegyületeket képesek a vegyület belsejébe zárványként beépíteni, minthogy a ciklodextrinek gyűrűs szerkezetű cukor molekulákból állnak, így különböző kismértékben oldódó vegyületek esetében ciklodextrin vegyületeket alkalmaztak az oldatkészítéshez a gyógyszertartalmú oldatok stabilitásának fokozásához. Azonban egy ciklodextrin vegyületet bizonyos hatóanyagokkal elegyítve az tapasztalható, hogy legtöbb esetben a gyógyszer veszít hatásából, és ez a probléma különösen jelentős a külsőlegesen alkalmazott készítmények esetében.
A találmány összefoglalása
A találmány feladata, hogy a fenti körülményeket figyelembe véve olyan szemészeti és nazális oldatot állítsunk elő, amelynek kielégítő a stabilitása és biztonsággal alkalmazható, amelynél nem jelentkeznek a cetirizinnek fent említett hátrányos tulajdonságai, és amely nem mutat irritáló hatást a szemre és az orr nyálkahártyájára. A kutatásaink eredményeként azt találtuk, hogy cetirizin vizes oldatához ciklodextrint adva már alacsony koncentráció értékeknél az oldhatatlan anyag kiülepedése csökkenthető, olyan koncentráció értékeknél, ahol a cetirizin molekula aggregátum képződése egyébként várható volna. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a cetirizin vizes oldatához ciklodextrint adva a cetirizinnek a szem esetében és az orr nyálkahártyájával szemben mutatott irritáló hatása lecsökkenthető. a cetirizin magas koncentrációja esetében is, ahol általában ilyen irritációk jelentkezése várható, és ugyanakkor ez a vizes oldat kellő mértékű inhibitor hatást mulat a szem és az orr részek allergiás megbetegedéseivel szemben. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a ciklodextrin tartalmú cetirizin vizes oldathoz felületaktív anyagot és/vagy vízoldható polimereket adva a cetirizin molekula-aggregátumok képződése a vizes oldatban hosszú ideig megakadályozható. így a találmány szerinti készítmények ezen komponenseket is tartalmazhatják.
A találmány tárgyát olyan szemészeti és nazális célra szánt antiallergiás készítmények képezik, amelyek hatóanyagként cetirizint vagy ennek sóját tartalmazzák A készítmény ezen kívül ciklodextrin vegyületet. továbbá felületaktív anyagot és/vagy vízoldható polimert tartalmazhat.
A találmány szerinti megoldással előállított antiallergiás készítmény jóformán egyáltalán nem mutat irritáló hatást a szemészeti alkalmazás, valamint a nazális nyálkahártyákon való alkalmazás esetén, e készítmény
HU 211 972 A9 eredményesen adható profilaktikus és terápiás kezelésre, a szemészetben és az orr-fül gyógyászaiban különféle allergiás megbetegedések esetében; ezek közül említjük meg az allergiás kötőhártya-gyulladást (így például kötőhártyával kapcsolatos szénanáthát), a vénás konjunctivitist, az uveitis-t és az allergiás náthát.
A találmány részletes ismertetése
A találmány szerinti antiallergiás készítmények hatóanyagként cetirizint vagy ennek sóját tartalmazzák. A cetirizin sói közül példaként megemlítjük a szervetlen savakkal képzett sókat, mint a sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval képzett sókat, továbbá a szerves savakkal, így például ecetsavval, citromsavval. borkősavval, továbbá a maleinsavval képzett sókat.
A találmány szerinti antiallergiás készítmények ezen túlmenően tartalmazhatnak valamely ciklodextrin vegyületet, továbbá egy felületaktív anyagot, és/vagy egy vízoldható polimert.
A felhasználható ciklodexlrin-származékok közül példaként szolgálhat az a-ciklodextrin, β-ciklodextrin, γ-ciklodextrin, hidroxi-propil-P-ciklodextrin, dimetilβ-ciklodextrin. maltozil^-ciklodextrin és β-ciklodextrin-szulfát. Különösen előnyös az α-ciklodextrin. a βciklodextrin vagy a γ-ciklodextrin alkalmazása. E ciklodextrin-származékokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással kombinálva.
Az alkalmazható ciklodextrin-származék mennyisége függ e vegyület oldékonyságától, valamint a cetirizin koncentrációjától. Azonban célszerű, ha a ciklodcxtrin mennyisége 0.5-3,0, célszerűen 1.0-2,0-szer nagyobb a cetinzin mólszámánál.
A felületaktív anyagok közül célszerűen nemionos típusúakat használunk. A nemionos felületaktív anyagokra példaként említjük meg a polizorbát 80-t, a polioxi-etilén-hidrogénezelt-ricinusolaj 50-t és a polioxietilén-hidrogénezett-ricinusolaj 60-t. Ezen felületaktív anyagokat alkalmazhatjuk önmagukban, vagy egymással kombinálva.
A vízoldható polimerek közül megemlítjük a cellulóz-származékokat. a vinil-polimereket. valamint a poholokat. A cellulóz-származékok közül példaként említjük meg az alkil-cellulózokat. mint például a karboxi-melil-cellulózt; alkalmazhatunk ezen kívül például hidroxi-alkil-cellulózokat, mint például hidroxi-propilcellulózt vagy hidroxi-etil-cellulózt. Avinil polimerekre példaként említjük meg a polivinil-pirrolidont, valamint a polivinil-alkoholt. A poliolok tipikus példáját képezik a macrogol 200-6000 szériához tartozó poliolok. Ezen vízoldható polimereket alkalmazhatjuk önmagukban. vagy egymással kombinálva.
Az alkalmazandó felületaktív anyag vagy vízoldható polimer mennyisége függ a felhasznált vegyület fajtájától. valamint a cetirizin koncentrációjától. Azonban célszerű, ha a felületaktív anyag mennyisége a cetirizin tömegére számítva annak 0,01-1,0. célszerűen 0,050,5-szöröse, és a vízoldható polimer mennyisége a cetirizin tömegére számítva annak 0.01-10,0-szöröse. célszerűen 0.02-5,0-szöröse.
A találmány szerinti antiallergiás készítmények pH-értéke megegyezik az általában alkalmazott szemészeti és nazális oldatok pH-jával, ennek értékét rendszerint 4,0-9,0, célszerűen 5,0-8,0 pH-η tartjuk.
A találmány szerinti antiallergiás készítmények fentieken kívül tartalmazhatnak bármely egyéb, megfelelő mennyiségű szokásos segédanyagot, amelyek a szemészeti vagy nazális oldatokban általában használatosak; ezek közül említjük meg a konzerválószereket, mint például a p-hidroxi-benzoátokat, a benzalkónium-kloridot valamint a klór-butanolt; kelátképző szereket, mint például a dinátrium-edetátot és nátrium-citrátot; az izotóniás oldatok előállításához használt szereket, így például a nátrium-kloridot, szorbitol, valamint glicerint; a pufferanyagokat, így például a foszfátokat, a bórsavat és a citrátokat; a pH beállításához általában alkalmazott szereket, mint például a sósavat, ecetsavat és a nátrium-hidroxidot. Az alkalmazandó segédanyagok mennyiségét a szakember határozza meg, ezek mennyisége megegyezik a szemészeti és nazális oldatokban általában alkalmazott segédanyagok mennyiségével.
A találmány szerinti antiallergiás készítmények tartalmazhatnak továbbá bármely terápiás komponenst a cetirizin mellett, ezek mennyisége tetszőleges lehet, amennyiben a találmány szerinti megoldással biztosított kedvező hatást nem rontják le.
A találmány szerinti antiallergiás készítményeket különféle alakban állíthatjuk elő, amelyek a szemészetben vagy az orr-fül gyógyászatban célszerűen alkalmazhatók, ezek közül említjük meg az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, géleket, valamint kenőcsöket.
A készítményt előállíthatjuk például vizes oldat formájában, majd a vizes oldatot liofilizáljuk. így port kapunk, amit desztillált vízzel vizes oldattá alakíthatunk az alkalmazás előtt
A találmány szerinti antiallergiás készítményekben a cetirizin koncentrációja változhat a beadás módjától és az allergiás szimptómáktól függően. A hatóanyag koncentrációja azonban általában mintegy O.Ol^kO tömeg/térfogat%, eló'nyösen mintegy 0.05-2.0 törne g/térfogat%. így például a találmány szerinti antiallergiás készítményt szemészeti oldatformájában felnó'tt betegnek adva azt célszerűen napi mintegy 3-6 alkalommal adjuk be, esetenként egy vagy több cseppet adagolva. Abban az esetben, ha nazális oldatot alkalmazunk a beteg kezelésére, a találmány szerinti antiallergiás készítményt célszerűen porlasztóit formában adjuk, és napi mintegy 3-6 alkalommal inhaláltatjuk, esetenként 1-2 dózist vive be az üregekbe; a beadáshoz porlasztó készüléket használunk.
A találmány szerinti megoldási az alábbi példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A példák között biológiai kísérleteket és ezek eredményeit, valamint formulázási példákat ismertetünk.
J. Vizsgálati példa:
Ny alakon végzett szem-irritációs kísérlet (Módszer)
A kísérletekhez olyan fehér színű hím japán nyulakat alkalmazunk, amelyek a szemük külső részén nem
HU 211 972 A9 mutatnak semmilyen abnormalitást; 3-3 nyálból álló négy csoportot állítunk össze; az állatok jobb szemébe az 1. táblázatban feltüntetett C, D, E és F jelzésű oldat formájú készítményt csepegtetjük, az állatok bal szemébe a vivőanyagot csepegtetjük, a csepegtetési napi 8 5 alkalommal megismételjük 1-1 órás időközökben; egyegy alkalommal 1-1 csepp vizsgálati oldatot viszünk az állatok szemébe; a kezelést minden esetben 5 napig folytatjuk. Az értékeléshez az állatok szemének külső részeit makroszkóposán ellenőrizzük, ezen kívül a szaruhártyát fluoreszceinnel megfestjük az első kezelést megelőzően az első napon, majd 30 perccel az utolsó kezelést követően, az 1, 3 és 5. kezelési napon, végül a 6. napon.
I. Táblázat
| Komponensek (tömeg/térfogat%) | Készítmények | ||||||||
| A ( B | C | D E | F j G j H J | K | |||||||
| Hatóanyag | |||||||||
| Ceűnzin-hidrogén- klorid | 0,25 | 1 0,4 j 0,5 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1.0 | 2.0 |
| További komponensek | |||||||||
| a-ciklodextrin | - | - | - | - | 2,1 | - | - | - | - |
| β-ciklodextnn | - | - | - | - | - | 2,45 | - | - | 4,9 |
| γ-ciklodextrin | - | - | - | 2.81 | - | - | - | ||
| Poli vinil-pirrolidon | i | - | - | ~ I ~ | - | 2.05 | - | - | |
| Klór-butanol | 1 | - | - | - | , 0,3 | - | |||
| VivOanvag | |||||||||
| konc. glicerin | 2.0 2.0 2.0 | 2.0 2.0 | 2,0 | 2.0 | 2,0 2.0 | 2.0 | |||
| bórsav : 0.4 | 0.4 0.4 | 0.4 0.4 | 0,4 | 0.4 | 0.4 1 0.4 | 0,4 | |||
| nátrium-hidroxid j q. s. | q. s. ! ii s. | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. | |
| pH 7.0 | 7,0 ‘ 7,0 | 7,0 | 7.0 | 7,0 7,0 | 7,0 | 7.0 | 7,0 |
i Eredmények):
A C vagy D oldattal helyileg kezelt tengeri nyulak csoportjában a szemhéj kötőhártyán, és a pislogó hártyán az első napon az utolsó dózissal való kezelés után 35 vörösödés volt észlelhető. Különösen azoknál a tengeri nyulaknál. amelyek a D oldatot kapták, a szimptómák olyan súlyosak voltak, hogy az egészséges szemhéj kötőhártyán egyébként egyenként jól észlelhető vér erek nem voltak határozottan megkülönböztethetők. 40 Ezenkívül bulbáris kötőhártya értágulás, valamint szemhéj kötőhártya ödéma volt megfigyelhető. Az első napon az utolsó dózis beadása után fellépő vörösödés még 16 óra eltelte után is jól észlelhető volt, egészen a
2. nap első kezeléséig. A 3. napi kezelést követően 45 szintén lehetett olyan vörösödést észlelni a kötőhártyán. hasonlóképpen, mint az első nap utolsó dózisának beadását követően, azonban a 3. napon mindkét csoportban a szimptóma sokkal intenzívebb volt, ami arra utal, hogy a cetirizinnek erős irritáló hatást fejt ki a 50 kötőhártyára. A kezelést követően a szaruhártyán fluoreszcein folt-vizsgálatot végezve, mindkét csoporthoz tartozó állatnál festék foltokat lehetett észlelni a teljes szaruhártya területén, ami arra utal, hogy a cetirizin a szaru epiléliumot is irritálja. Úgy ítéltük meg, hogy a 55 nyulak szeme a további dózisokkal való kezelést nem képes tolerálni. így a 3. napon a C és D oldatokkal való kezelést abbahagytuk.
Azoknál a tengeri nyulaknál, amelyek csoportját a ciklodextrin vegyületet tartalmazó E oldattal kezeltük. 60 az első napon az utolsó dózissal való kezelést követően csak enyhe vörösödés volt észlelhető a szemhéj és a bulbáris kötőhártyákon, ugyanakkor igen, kis mennyiségű váladék képződés mutatkozott azoknál a tengeri nyulaknál, amelyeket az F oldattal kezeltünk. Azonban az első napon észlelt vörösödés és váladék képződés nem jelentkezett a 3. nap eltelte után. A szaruhártyán a fluoreszceín foltképzési vizsgálatnál a kezelés végén nem lépett fel változás a kezelést megelőző állapothoz képest, a vizsgálati eredmények a normál tartományba estek, ami azt igazolja, hogy ciklodextrin vegyületet adva a cetirizin-hidrogén-klorid tartalmú készítményhez a szem irritáltsága csökkenthető. Az állatok szemét a vivőanyaggal kezelve nem lépett fel irritáció.
2. példa
Nyulak szemén végzett toxicitásí vizsgálatok (Módszer)
Egészséges, fehér színű hím japán tengeri nyulakat szemészeti vizsgálatnak vetünk alá (két csoport, amely
5-5 állatot tartalmaz), az állatok semmilyen szemészeti elváltozást nem mutatnak. Az 1. táblázatban szereplő F és K szemészeti készítményt oldat formájában adjuk az állatoknak mindkét szembe csepegtetve napi 8 alkalommal 1-1 cseppet, a kezelést 28 napig folytatva. Ellenőrizzük az állatok általános egészségi állapotát, táplálékfelvételét, testtömegét, továbbá szemészeti vizsgálatot végzünk (makroszkopikus vizsgálatot végzünk a szem külső részén, ellenőrizzük a szaruhártyán
HU 211 972 A9 festett foltokat, továbbá szemfenék vizsgálatot végzünk, valamint mérjük a szem belsejében lévő nyomást); a 28 nap eltelte után vizelet vizsgálatot, hematológiai vizsgálatot, a vér kémiai vizsgálatát, boncolást végzünk, mérjük a szervek súlyát, elvégezzük a szemgolyó hisztopatológiai vizsgálatát, valamint a szaruhártya elektromikroszkópos vizsgálatát.
(Eredmények)
Az F és K oldatokkal végzett kezelés után a szemészeti vizsgálatok, az általános egészségi állapot és egyéb vizsgálatok semmilyen elváltozást nem mutattak
3. példa
Hisztaminnal előidézett conjunctivitis-re kifejtett hatás patkányoknál (Módszer)
Mintegy 100 g testtömegű hím Wistar patkányoknak a kötőhártya alá 50 μΐ 0,1 tömeg/térfogat%-os hisztamin-oldatot injektálunk be a felső szemhéjnál. A vizsgálathoz oldat formájú szemészeti készítményt adunk be az állatok mindkét szemébe 3 μΐ dózisban, a kezelést 40 és 20 perccel a hisztamin injekció beadása előtt végezve. A hisztamin injekció beadását követően 1 óra eltelte után az állatokat leöljük. A szemhéj kötó'hártyáján fellépő ödéma tömegét megmérjük, megállapítjuk az ödéma inhibitálásának mértékét, összehasonlításként azt az ödéma súlyt véve, amelyet a vivőanyag (fiziológiás sóoldat) beadásakor mérünk. A vizsgálatokhoz olyan szemészeti oldatokat készítünk, amely cetirizin hidrogén-kloridot tartalmaz a vivőanyagban; (2,0 tömeg/térfogat% koncentrációjú glicerin. 0,4 tömeg/lérfogal% koncentrációjú vizes bórsav és a 7.0 pH beállításához szükséges mennyiségű nátrium-hidroxid elegye). A hatóanyagot a kívánt koncentrációra állítjuk be (ezen oldatot a továbbiakban CE szemészeti oldatként nevezzük); ezen kívül olyan oldatot készítünk, amelybe ekvimoláris menynyiscgű cetirizin-hidrogén-kloridot, valamint a- vagy β-ciklodextrint oldunk fel a vivőanyagban, a kívánt végső koncentráció biztosításához szükséges mennyiségben (a továbbiakban ezen oldatokat CE+a-CD szemészeti oldatnak, illetőleg <3Ε+β-υϋ szemészeti oldatnak nevezzük); ezenkívül egy olyan oldatot készítünk, amelyben difenil-hidramin-hidrogén-kloridot oldunk fel a vivőanyagban (ezt a szemészeti oldatot a továbbiakban DPH-val jelöljük).
(Eredmények)
A hisztaminnal előidézett conjunctivitis esetében a patkányokkal végzett állatkísérleteknél a cetirizinhidrogén-klorid 88,8%-os inhibitációs arányt mutatott 0.5 tömeg/térfogat koncentráció értéknél, ez az eredmény azt igazolja, hogy a cetirizin-hidrogénkloridnak megfelelő antihisztamin hatása van, amennyiben a szemészetben helyi kezelésben alkalmazzuk.
A hisztamin által indukált conjunctivitis elleni hatást C(- vagy β-ciklodextrin tartalmú cetirizin-hidrogénklorid oldatokkal vizsgálva megállapítjuk az 1C5O értékét, vagyis annak a koncentrációnak (mmól) az értékét, amely 50%-ban inhibilálja a patkányoknál fellépő azon ödéma mértékét, amikor az állatok kezeléséhez csak fiziológiás sóoldatot használunk. A szemészeti oldatokkal kapott IC50 értékeket a 2. táblázat tünteti fel.
2. táblázat
| Hisztaminnal előidézett conjunctivitis-re kifejtett inhibitor hatás cetirizin oldatok esetében | |
| Vizsgált szemészeti oldatok | IC50* |
| CE | 2,05 mmól |
| CE+a-CD | 1,97 |
| CE+P-CD | 2,76 |
| DPH | 120,0 |
* A csillag azt a cetirizin-hidrogén-klorid koncentrációt jelölt, amelynek beadása után a patkányoknál a hisztaminnal előidézett conjunctivitis 50%-ban inhibitálhaló.
Mint a 2. táblázatból kitűnik, a CE szemészeti oldal IC50 értéke 2,05 mmól/1 (mintegy 0,1 tömeg/terfogat%); ez az adat azt mutatja, hogy a cetirizin-hidrogén-klorid bizonyos mértékű antihisztamin hatást mutat már az irritáló koncentráció alatti értéknél is. A CE vagy CE+a-CD szemészeti oldatokkal kezelt állatcso portok a fenti IC50 értékkel lényegében azonos eredményeket adnak; ez azt igazolja, hogy az a-ciklodextrin jelenléte a kezelésre használt oldatban lényegében nem befolyásolja a cetirizin-hidrogén-klorid oldat hatásosságát. ACE+β-CD szemészeti oldattal kezelt patkánycsoportnál kapott IC50 érték valamivel nagyobb, mint azok az értékek, amelyeket a CE szemészeti oldattal végzett (amely csak cetirizin-hidrogén-kloridot tartalmaz önmagában) kezelésnél kaptunk. Ez a körülmény arra utal, hogy -ciklodextrint adva cetirizin-hidrogénklorid tartalmú oldathoz, ez a cetirizin-htdrogén-klorid hatásosságát kis mértékben csökkenti, azonban ez a csökkenés oly kis mértékű, hogy ez a cetirizin-hidrogén-klorid hatását lényegében nem befolyásolja.
4. példa
Szem irritáció vizsgálata humán betegeknél (Vizsgálati módszer)
A kezelt humán betegek szeme az irritáció vonatkozásában némi eltérést mutat a szemészeti kezelést követően az állatkísérletek során észlelt irritációhoz képest. Ezen túlmenően bizonyos szubjektív tényezőket, mint például a kezelést követő közérzetet is figyelembe kell venni a humán betegek szemének kezelése után. Ezért előnyös olyan szemészeti oldatokat alkalmazni, amelyek az emberi szemre semmilyen irritáló hatást nem mutatnak, és az erősen irritáló hatású készítmények nem kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. E vonatkozásban az A, B, D. E, F, G, H, J és K jelzésű oldat formájú készítményeket humán szemészeti kezelésre alkalmaztuk, és vizsgáltuk az alkalmazás után a kezelt személyeknél észlelt érzést; az oldatok összetételét az 1. táblázat, az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze (a 1., II., III. és IV. a kezelések számát jelzi).
HU 211 972 A9
3. táblázat
Humán szemészeti kezelést követő imitáció vizsgálata
| Szemészeti készítmény | Humán betegek | |||
| I | II | III | IV | |
| A | - | + | - | + |
| B | + | + | + | + |
| D | +++ | +++ | +++ | +++ |
| E | - | - | - | - |
| F | - | - | - | - |
| G | - | - | - | - |
| H | +++ | + | +++ | +++ |
| J | +++ | +++ | +++ | +++ |
| K | - | - | - | - |
nem lép fel irritáció vagy kényelmeden érzés +: némi irritáció jelentkezik ++ közepes mértékű irritáció (fájdalom) +++: erős ímtáció (Eredmények)
A ciklodextrint nem tartalmazó szemészeti készítmények, úgymint az A, B és a D oldatok közül az A jelzésű oldat, amely 0,25 tömeg/térfogat% cetirizinhidrogén-kloridot tartalmaz, kis mértékű imtációt okozott a négy kezelt beteg közül kettőnél, ez a körülmény arra utal. hogy a cetirizin-hidrogén-kloridnak az emberi szemre kifejtett irritáló hatása nagymértékben lecsökkenthető alacsony koncentrációk alkalmazásával. Ezzel szemben a B és D jelzésű oldatok, ahol mindkét oldal cetinzin-hidrogén-klorid-tartalma 0,4 tömeg/térfogatóí vagy ennél magasabb, mind a négy kezelt személynél irritációt okozott, és különösen a D oldat olyan mértékben volt irritáló hatású, hogy ezek gyakorlati alkalmazásától cl kell tekintem.
Ezzel szemben az E. F. G és K oldatok alkalmazása után. amely oldatok a-. β- vagy γ-ciklodextrint tartalmaznak. nem lépett fel irritáció a szcmkezelésl követően, noha ezen oldatok cetinzin-hidrogén-klorid koncentrációja legalább 1 tömeg/lérfogat% volt. Ebből következik. hogy a ciklodextrin vegyületeknek a cetirízin-hidrogén-klorid tartalmú oldathoz való elegyítése csökkentheti a cetirizin-hidrogén-klorid beadása után egyébként mulatott irritációs választ, és így az oldat formájában előállított készítményeket biztonsággal használhatjuk szemészeti kezelésre.
A H jelzésű oldat polivinil-pirrolidont tartalmaz, e vegyület önmagában nem okoz szemirritációt, azonban számos különféle vegyülettel komplexet képezhet; a J jelzésű oldat helyi érzéstelenítő hatású klór-butanolt tartalmaz, amit általában helyi fájdalomcsillapítóként alkalmaznak injekció formájában beadva; a H és a J oldatok erős szem irritációt idéznek elő, ez arra utal. hogy sem a polivinil-pirrolidon, sem a klór-butanol nem alkalmas a találmány szerinti készítményekben való alkalmazásra, vagyis nem használhatók arra, hogy a cetirizin vagy ennek sói által előidézett szem irriláeiót kivédjék.
5. példa
Humán orr nyálkhahártya irritációjának vizsgálata (Vizsgálati módszer)
A nazális célra szánt oldatok esetében még fokozottabban elmondhatjuk, mint a szemészeti oldatoknál, hogy csak minden irritációtól mentes oldatot használhatunk humán betegeknél nazális kezeléshez, és az erős imtációt előidéző készítmények nem alkalmazhatók gyógyászati célra. E tekintetben a C, D és F jelzésű oldatokat vizsgáltuk, az oldatokat spray formájában a kezelt humán betegek orrába porlasztottuk, és ellenőriztük az ezt követően esetleg fellépő irritációs érzést; (a vizsgálatokat az I., Π. és III. betegnél végeztük), az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze
4. táblázat irritáció vizsgálata humán betegek nazális kezelése után
| Szemészeti készítmény | Humán betegek | ||
| 1. | 11. | ni | |
| c | - | + | - |
| D | + | +++ | +++ |
| F | - | - | + |
- nem lép fel irritáció vagy kényelmetlen érzés +: némi irritáció jelentkezik ++: közepes ménékű irritáció (fájdalom) +++: erős irritáció (Eredmények)
A C jelzésű oldatnak a humán betegek orrába való porlasztását követően a három kezelt beteg közül egy irritálónak találta az oldatot. A D oldat alkalmazása esetén mindhárom kezelt beteg erős irritációt érzett, amely irritáció viszonylag hosszú ideig fennmaradt, ebből következik, hogy a csak cetirizin-hidrogén-klorid tartalmú készítmény irritáló hatást fejt ki az orr nyálkahártyákra.
Ezzel szemben az F jelzésű, β-ciklodextrin tartalmú oldat beadása után a három közül csak egy kezelt betegnél jelentkezett kismértékű irritáció. noha az oldatban a cetirizin-hidrogén-klorid koncentrációja ez esetben megegyezett a D oldat koncentrációjával, amely maga azonban erős irritációt mutatott. Ezen túlmenően az F oldattal való kezelés nyomán fellépő irritáció igen rövid időn belül eltűnt. Ebből következik, hogy ciklodextrin vegyületet adva a cetirizint vagy ennek sóját tartalmazó készítményhez, az orr nyálkahártyákon eredetileg jelentkező irritáció lecsökkenthető, és az ilyen összetételű oldat formájú készítmény nazális kezelésre használható.
6. példa
Stabilitás vizsgálata (Vizsgálati módszer)
Az 5. táblázatban bemutatott: A és K készítményeket, valamint az 5. táblázatban bemutatott L-N, P-R készítményeket oldat formájában állítjuk elő. Ezen oldatokat 0,45 pm szita-átmérőjű membrán szűrővel szűrjük, majd az átszűrt oldatot üveg ampullába töltjük. Az ampullákat szobahőmérsékleten 6 hónapig tá6
HU 211 972 A9 roljuk, amely időtartam alatt az ampullák tartalmát makroszkópos vizsgálatnak vetjük alá, ellenőrizve, hogy az idő múlásával keletkezik-e oldhatatlan anyag az oldatokban.
5. táblázat
| Komponensek (tömeg/ térfogati ) | Készítmények | |||||
| L | M | N | P | Q | R. | |
| Hatóanyag: | ||||||
| Cetiri- zin- hidro- gén- kiond | 0,25 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| További komponensek: | ||||||
| β-cik- lodexi- rm | 0,61 | 4.9 | 4,9 | 4.9 | 4,9 | 4.9 |
| Hidro- xi-pru- pil-me- til-cel- lulóz | 0.2 | - | - | - | ||
| Polivi- nil-al- kohol l | - | - | 0.2 | - | - | |
| Püli- szórhat 80 | - | 0.2 | - | |||
| Poli’.i- nil-pir- rolidon | - | --1 | 0.2 | - | ||
| Macro- col 4000 | - | - | 1,0 |
Vivőanyagük:
| konc. { glicerin | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2,0 | 2.0 |
| bórsav | 0,4 | 0.4 | 0,4 | 0.4 | 0,4 | 0,4 |
| nátri- um- hidro- xid | q. s. | q.s. | q. s. | q. s. | q. s. | q.s. |
| pH | 7,0 | 7.0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
(Eredmények)
Oldhatatlan anyag képződése volt megfigyelhető az A jelzésű oldatban 1 nappal a szobahőmérsékletű tárolás kezdete után. A K és L jelzésű oldatokat tartalmazó ampullák kis mértékű oldhatatlan anyag képződést mutatlak 6 hónap eltelte után. Ezzel szemben nem észleltük oldhatatlan anyag keletkezését az Μ, N és P-R oldatokat tartalmazó ampullákban 6 hónap eltelte után sem.
Fentiekből következik, hogy ciklodextrin vegyületeket adva a cetirizin-hidrogén-klorid tartalmú készítményekhez, a ciklodextrin hozzáadása csökkenti a cetirizinnek az asszociácóra való hajlamát, a cetirizin-hidroklorid és ciklodextrin-vegyületet tartalmazó készítményhez felületaktív anyagot vagy vízoldható polimert adva a cetirizin asszociációra való hajlama lecsökkenthető, illetőleg megszüntethető, ily módon stabil oldat formájában antiallergiás készítményt állíthatunk elő. Azt tapasztaltuk, hogy csak a felületaktív anyaggal vagy vízoldható polimerrel kombinált cetiridin-hidrogén-klorid-készítményben nem jelentkezik oldhatatlan anyag kiülepedése.
Formulázási példák
1. példa
Szemészeti készítményt állítunk elő liofilizált por formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | 0,5 g |
| Bórsav | 5,0 g |
| Nátrium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
A cetirizin-hidrogén-kloridot és a bórsavat mintegy 80 ml desztillált vízben feloldjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldal pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd az oldatot 100 ml össz-térfogatra kiegészítjük. A kapott oldatot szűréssel sterílezzük, majd 2 ml-es dózisokban szétosztjuk, a 2 ml-es adagokat ezt követően liofilizáljuk, így szemészeti készítményt nyerünk. A felhasználás előtt, a szemészeti készítményt 5 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízben feloldjuk.
2. példa
Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | l.o g |
| a-ciklodextrin | 2,1 g |
| Bórsav | 2,0 g |
| Nátrium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
Cetirizin-hidrogén-kloridot. α-ciklodextrint és bórsavat mintegy 80 ml desztillált vízben feloldunk; vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldal pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az össz-térfogatot 100 ml-re kiegészítjük, így szemészeti készítményt kapunk.
3. példa
Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
HU 211 972 A9
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | l,0g |
| a-ciklodextrin | 2J g |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 0,1 g |
| Bórsav | 2,0 g |
| Nátrium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 'C hőmérsékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt egyenletesen diszpergáljuk. A diszperziót keverjük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűljük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a hidroxi-propil-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizin-hidrogénkloridot. α-ciklodextrint és bórsavat az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva a pH-t 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így szemészeti készítményt kapunk.
4. példa
Nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| | | Cetirizin-hidrogén-klond | 2,0 g |
| β-ciklodextrin | 4,93 g |
| Hidroxi-piopil-metil-cellulóz | 0.2 g |
| Bórsav | 2.5 g |
| Dinátnum-edetát | 0,02 g |
| Nátrium-hidroxid 1 | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 ’C hőmérsékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt egyenletesen díszpergáljuk. A diszperziót keverjük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűtjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a hidroxi-propil-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizin-hidrogén-kloridot. β-ciklodextrint, bórsavat, majd dinálrium-edetát az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva a pH-t 7.0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így nazális alkalmazásra szánt készítményt kapunk.
5. példa
Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | 0,3 g |
| a-ciklodextrin | 0,8 g |
| Polivinil-alkohol | 0,2 g |
| Nátrium-acetát | 0.1 g |
| Propilén-glikol | 2,0 g |
| Metil-parabén | 0,2 g |
| Metil-parabén | 0,2 g |
| Propil-parabén | 0.1 g |
| Nátrium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 ‘C hőmérsékletre felmelegítünk, a vízbe a fenti mennyiségű polivinil-alkoholt, metil-parabént és propil-parabént feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd ebben a fent megadott mennyiségű cetirizin-hidrogén-kloridot, 0!-ciklodextrint, nátrium-acetátot, majd propilén-glikolt feloldjuk. Vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az ossz térfogatot 100 ml-re kiegészítjük: így szemészeti készítményt kapunk.
6. példa
Nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | 1,0 g |
| 1—— ———— β-ciklodextrin | 2,47 g |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 0,1 g |
| Bórsav | 1.25 g |
| Dinátrium-edetát | 0,01 g |
| Nátrium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 C hőmérsékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt egyenletesen díszpergáljuk. A diszperziói keverjük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűtjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a hidroxi-propil-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizin-hidrogén-kloridot, β-ciklodextrint, bórsavat, majd dinátrium-edetát az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva a pH-t 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így nazális alkalmazásra szánt készítményt kapunk.
HU 211 972 A9
7. példa
Nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | 0,5 g |
| Hidroxi-propil-P-ciklodext- rin | 1.6 g |
| Polivinil-pirrolidon | L0g |
| Macrogol 4000 | l.Og |
| Kálium-di hidrogén-foszfát | 0.1 g |
| Mannit | 5.1 g |
| Benzalkónium-klorid | 0,005 g |
| Kálium-hidroxid | q. s. |
| Desztillált víz | 100 ml-ig |
A fent megadott mennyiségű cetirizin-hidrogénkloridol. hidroxi-propil-ciklodextrint, polivinil-pirrolidont. Macrogol 4000-t, kálium-dihidrogén-foszfátot, mannitot és benzalkónium-kloridot mintegy 80 ml desztillált vízben feloldjuk. A kapott oldat pH-ját vizes kálium-hidroxid oldat hozzáadásával 7,5 énékre állítjuk. majd desztillált víz további hozzáadásával az oldat össz-térfogatát 100 ml-re kiegészítjük. így nazális kezelésre alkalmas készítményt kapunk.
8. példa
Egy nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint:
| Komponensek | Mennyiség |
| Cetirizin-hidrogén-klorid | 1,0 g |
| a-ciklodextnn | l.Og |
| β-ciklodexlrin 1_ | 1.5 g |
| Nátrium-citrát | 0.05 g |
Nátrium-klorid \ 0.9 g
| Kálium-hidroxid | q. s. |
| Desztillál! víz | 100 ml-ig |
Cetirizin-hidrogén-kloridot, ct-ciklodextrinl, β-ciklo-dextrint, nátrium-citrátot és nátrium-kloridot mintegy 80 ml desztillált vízben feloldunk. Az így kapott oldat pH-ját vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6.5 pH-ra állítjuk be. majd desztillált víz további hozzáadásával az össz-térfogatot 100 ml-re állítjuk. így nazális kezelésre alkalmas készítményt kapunk.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szemészeti és nazális alkalmazásra szánt antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatóanyagként hatásos mennyiségben az (1) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá e vegyület vagy ennek sójának egy móljára számítva mintegy 1,0-2.0 mól ciklodextrint tartalmaznak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok ciklodextrin vegyületként a-ciklodextrint, β-ciklodextrint és γ-ciklodextrint tartalmaznak.
- 3. Az 1. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok az (I) képletű vegyület vagy e vegyület sójának tömegére számítva mintegy 0,05-0,5-szörös tömegben valamely felületaktív anyagot tartalmaznak.
- 4. Az 1. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok az (I) képletű vegyület vagy e vegyület sójának tömegére számítva mintegy 0,02-5,0-szörös tömegben valamely vízoldható polimert tartalmaznak.
- 5. A 3. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok felületaktív anyagként nemionos típusú felületaktív anyagot tartalmaznak.
- 6. Az 5. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok nemionos felületaktív anyagként poliszorbát 80-t vagy polioxietilén-hidrogénezett-ricinusolajat tartalmaznak.
- 7. A 4. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok vízoldható polimerként valamely alkil-cellulózt. hidroxi-alkil-cellulózt, vinil-polimerekel és/vagy poliolokat tartalmaznak.
- 8. A 7. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok cellulóz-származékként alkil-cellulózokat és/vagy hidroxi-alkil-cellulózokat tartalmaznak.
- 9. A 8. igénypont szerinti antiallergiás készítmények. azzal jellemezve, hogy azok alkil-cellulózként metil-cellulózt és/vagy karboxi-metil-cellulózt tartalmaznak.
- 10. A 8. igénypont szerinti antiallergiás készítmények. azzal jellemezve, hogy azok hidroxi-alkil-cellulózként hidroxi-propil-metil-cellulózt és/vagy hidroxietil-cellulózt tartalmaznak.
- 11. A 7. igénypont szerinti antiallergiás készítmények. azzal jellemezve, hogy azok vinil-polimerként poli(vinilalkohol }-t és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaznak.
- 12. A 7. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok poliolként Macrogol 4000-t tartalmaznak.
- 13. A 3. igénypont szerinti antiallergiás készítmények, azzal jellemezve, hogy azok az (I) képletű vegyület vagy e vegyület sójának tömegére számítva mintegy 0,02-5,0-szörös tömegben egy vízoldható polimert is tartalmaznak.
- 14. Kezelési eljárás szemészeti vagy nazális allergiás betegségek esetében, azzal jellemezve, hogy az erre rászoruló betegnek szemébe vagy orrüregébe hatásos mennyiségű 15. igénypont szerinti készítményt adunk.
- 15. A 14. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan készítményt alkalmazunk, amely az (I) képletű vegyület vagy eHU 211 972 A9 vegyület sójának tömegére számítva mintegy 0,05-0,5szörös mennyiségű felületaktív anyagot is tartalmaz.
- 16. A 14. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezeléshez olyan készítményt alkalmazunk, amely az (1) képletű vegyület vagy < vegyület sójának tömegére számítva mintegy 0,02 5,0-szörös mennyiségű vízoldható polimert is tártál máz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34603192 | 1992-12-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211972A9 true HU211972A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=18380671
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303746A HU218672B (hu) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Hatóanyagként cetirizint tartalmazó szemészeti vagy nazális alkalmazásra szolgáló antiallergiás készítmény |
| HU95P/P00476P HU211972A9 (en) | 1992-12-25 | 1995-06-28 | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303746A HU218672B (hu) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Hatóanyagként cetirizint tartalmazó szemészeti vagy nazális alkalmazásra szolgáló antiallergiás készítmény |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5419898A (hu) |
| EP (1) | EP0605203B1 (hu) |
| JP (1) | JP3683595B2 (hu) |
| KR (1) | KR100276743B1 (hu) |
| CN (1) | CN1050514C (hu) |
| AT (1) | ATE164068T1 (hu) |
| AU (1) | AU666413B2 (hu) |
| BG (1) | BG61101B1 (hu) |
| CA (1) | CA2112014C (hu) |
| CZ (1) | CZ283029B6 (hu) |
| DE (1) | DE69317537T2 (hu) |
| DK (1) | DK0605203T3 (hu) |
| ES (1) | ES2115733T3 (hu) |
| FI (1) | FI111805B (hu) |
| HU (2) | HU218672B (hu) |
| LT (1) | LT3344B (hu) |
| LV (1) | LV10688B (hu) |
| NO (2) | NO934630D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ250519A (hu) |
| PL (1) | PL173347B1 (hu) |
| RU (1) | RU2130774C1 (hu) |
| SK (1) | SK279503B6 (hu) |
| TW (1) | TW401300B (hu) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5897858A (en) * | 1994-02-03 | 1999-04-27 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity |
| EP0780127A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing a steroid and a antihistamine |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| EP1006969A1 (en) * | 1996-09-27 | 2000-06-14 | Nastech Pharmaceutical Co. | Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same |
| BE1011251A3 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IT1303671B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio |
| US20030059440A1 (en) * | 1998-09-01 | 2003-03-27 | Tim Clarot | Composition and method for moisturizing nasal tissue |
| WO2000012137A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Allergan Sales, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
| BR9804993A (pt) * | 1998-11-10 | 2000-06-06 | Panacea Biotec Ltd | Composição antialérgica e antiinflamatória |
| JP2001125052A (ja) * | 1999-10-25 | 2001-05-11 | Lion Corp | コンタクトレンズ装着液 |
| US6258814B1 (en) * | 2000-10-13 | 2001-07-10 | Schering Corporation | Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep |
| CN101632642B (zh) * | 2002-01-15 | 2011-06-08 | Ucb法奇姆股份有限公司 | 口感和稳定性改善的配方 |
| JP4543274B2 (ja) * | 2002-10-01 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | 点鼻剤組成物 |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| US20050255154A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Lena Pereswetoff-Morath | Method and composition for treating rhinitis |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| JP2008500288A (ja) * | 2004-05-28 | 2008-01-10 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 経口治療用化合物の供給系 |
| JP2006008568A (ja) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Cyclochem:Kk | ＩｇＥ抗体抑制剤および食品 |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| WO2006011051A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Pfizer Products Inc. | Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form |
| PL1888548T3 (pl) | 2005-05-26 | 2013-01-31 | Neuron Systems Inc | Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki |
| WO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| AU2006317530B2 (en) * | 2005-11-28 | 2011-09-01 | Imaginot Pty Ltd | Oral therapeutic compound delivery system |
| CN103768070A (zh) * | 2006-03-13 | 2014-05-07 | 株式会社·R-技术上野 | 水性组合物 |
| WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
| CN101284026B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-11-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物 |
| US9358242B2 (en) * | 2007-08-30 | 2016-06-07 | Prelief Inc. | Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions |
| US8569273B2 (en) * | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| PT2408453T (pt) * | 2009-03-17 | 2022-04-05 | Nicox Ophthalmics Inc | Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização |
| US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| WO2011017909A1 (zh) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | 鲁南贝特制药有限公司 | 盐酸西替利嗪的药物溶液 |
| EP2496593B1 (en) | 2009-11-06 | 2015-08-12 | Yale University | Amphiphilic compositions and methods for preparing and using same |
| CA2782015C (en) | 2009-12-11 | 2020-08-25 | Neuron Systems, Inc. | Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
| US9492552B2 (en) * | 2011-11-29 | 2016-11-15 | Jurox Pty Ltd | Injectable aqueous pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin, a hydrophobic drug, a co-solvent, and a preservative |
| KR102435676B1 (ko) | 2013-01-23 | 2022-08-24 | 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료 |
| BR112018003250A2 (pt) | 2015-08-21 | 2018-09-25 | Aldeyra Therapeutics Inc | compostos deuterados e usos dos mesmos |
| MX2018010292A (es) | 2016-02-28 | 2018-09-27 | Aldeyra Therapeutics Inc | Tratamiento de condiciones oculares alergicas con ciclodextrinas. |
| AU2017264697A1 (en) | 2016-05-09 | 2018-11-22 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
| US11241426B2 (en) * | 2017-02-13 | 2022-02-08 | Nitto Medic Co., Ltd. | Aqueous composition for ophthalmic or nasal administration |
| WO2018170476A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| CA3077362A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
| EP3740191B1 (en) | 2018-01-18 | 2021-04-28 | Faes Farma, S.A. | Ophthalmic compositions comprising bilastine, a beta-cyclodextrin and at least one gelling agent |
| US12006298B2 (en) | 2018-08-06 | 2024-06-11 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| JP7505786B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-06-25 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | ドライアイ疾患を処置するための製剤 |
| WO2020198064A1 (en) | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| EP3725298A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-21 | Faes Farma, S.A. | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine |
| CA3137301A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| US12098132B2 (en) | 2019-05-02 | 2024-09-24 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates |
| EP4149470A4 (en) | 2020-05-13 | 2024-04-24 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| US5188826A (en) * | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| AU636685B2 (en) * | 1989-12-18 | 1993-05-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions of antiallergics and antihistamines and methods for their use |
| US5192780A (en) * | 1989-12-18 | 1993-03-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods using antiallergics and antihistamines |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| JPH06311353A (ja) | 1993-04-19 | 1994-11-04 | Brother Ind Ltd | カラー画像形成装置 |
| JP2619828B2 (ja) | 1996-06-17 | 1997-06-11 | 九州日立マクセル株式会社 | 電動式爪みがき機 |
-
1993
- 1993-12-10 TW TW082110475A patent/TW401300B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 JP JP31295193A patent/JP3683595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 NO NO934630D patent/NO934630D0/no unknown
- 1993-12-15 NO NO934630A patent/NO304176B1/no unknown
- 1993-12-20 US US08/169,706 patent/US5419898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 CZ CZ932836A patent/CZ283029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 AU AU52597/93A patent/AU666413B2/en not_active Ceased
- 1993-12-20 NZ NZ250519A patent/NZ250519A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 PL PL93301588A patent/PL173347B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-21 CA CA002112014A patent/CA2112014C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 SK SK1474-93A patent/SK279503B6/sk unknown
- 1993-12-23 DE DE69317537T patent/DE69317537T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 BG BG98327A patent/BG61101B1/bg unknown
- 1993-12-23 HU HU9303746A patent/HU218672B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 DK DK93310464T patent/DK0605203T3/da active
- 1993-12-23 AT AT93310464T patent/ATE164068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 FI FI935851A patent/FI111805B/fi active
- 1993-12-23 EP EP93310464A patent/EP0605203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-23 LT LTIP1669A patent/LT3344B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 ES ES93310464T patent/ES2115733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 KR KR1019930029576A patent/KR100276743B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 LV LVP-93-1369A patent/LV10688B/xx unknown
- 1993-12-24 CN CN93121080A patent/CN1050514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 RU RU93056633A patent/RU2130774C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00476P patent/HU211972A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111805B (fi) | Menetelmä valmistaa silmissä tai nenässä käytettävä allergiaa torjuva koostumus | |
| KR100889170B1 (ko) | 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도 | |
| KR960005707B1 (ko) | 벤조일페닐아세트산 유도체 약제 조성물 | |
| JP2769253B2 (ja) | 水性液剤 | |
| Loftsson et al. | Topically effective ocular hypotensive acetazolamide and ethoxyzolamide formulations in rabbits | |
| EP3045172A1 (en) | High concentration olopatadine ophthalmic composition | |
| JP2016053073A (ja) | 点眼剤 | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| EP0807434B1 (en) | Anti-inflammatory eyedrops | |
| TW202114697A (zh) | 用於穩定包括藥物的水性組成物之pH值的方法 | |
| EP0348527B1 (en) | Antiallergic eye drop | |
| JPH08217678A (ja) | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 | |
| JP2005008596A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JPH0330571B2 (hu) | ||
| KR100261585B1 (ko) | 항염증점안제 | |
| JP5627235B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP2004168709A (ja) | 抗アレルギー点眼点鼻用組成物 | |
| JPH02262518A (ja) | 眼圧調整剤 | |
| JPH10203979A (ja) | チアプロフェン酸を含有する抗眼炎症剤 | |
| JP2005053825A (ja) | 点眼点鼻用組成物 |