KR100276743B1

KR100276743B1 - 눈 또는 코에 사용하기 위한 항알레르기 조성물

Info

Publication number: KR100276743B1
Application number: KR1019930029576A
Authority: KR
Inventors: 요시후미 이께지리; 다까히로 오가와; 후미노리 도꾸모찌; 소고 사메시마; 모또꼬 기무라
Original assignee: 요시다 쇼지; 센주세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1993-12-24
Publication date: 2001-01-15
Also published as: LV10688B; NZ250519A; CA2112014A1; FI935851A0; FI935851A; JPH06239748A; AU5259793A; HUT69385A; SK147493A3; CZ283029B6; EP0605203A2; LT3344B; CA2112014C; ATE164068T1; KR940013511A; BG98327A; NO304176B1; US5419898A; NO934630D0; RU2130774C1

Abstract

활성 성분으로서 세티리진 또는 그의 염을 함유함을 특징으로 하는, 눈 또는 코에 사용되는 항알레르기 조성물. 항알레르기 조성물은 시클로덱스트린 화합물 뿐만 아니라, 계면 활성제 및/또는 수용성 중합체를 추가로 함유할 수 있다.

Description

눈 또는 코에 사용하기 위한 항알레르기 조성물

본 발명은 눈 또는 코에 사용하기 위한 항알레르기 조성물에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는, 안과학 및 이비학 분야에서 알레르기 질병의 치료에 유용한 세티리진－함유 항 알레르기 조성물에 관한 것이다.

세티리진은 하기 구조식의 항알레르기 화합물이며,

그의 화학명은 [2－[4－[(4－클로로페닐)페닐메틸]－1－피페라지닐]에톡시]아세트산이다.

세티리진은 예를 들면 경구 투여에 의한 항알레르기 효과를 가진 것으로 공지되어 있으며, 특히 히스타민에 대하여 현저한 특이성을 갖는 항알레르기제로서 유용하다(참조예 : 일본국 특허 공고 63－11353호).

눈 또는 코의 알레르기성 질병에서, 전자의 예를 들면, 전신성 증상은 흔히 눈의 증상과 관계가 있으며, 이 경우에 항알레르기제의 경구 투여는 그의 치료에 효과적이다. 그러나, 눈에서 현저한 변화가 발견된다 하더라도 전신성 이상이 관찰되지 않는 경우가 있으며, 특히 눈에서만 발견되는 병변이 항상 전신성 이상을 수반하지는 않는다. 이러한 경우에, 안전성 및 효과 때문에, 국소적 치료가 전신적 치료보다 바람직하다. 전신적 증상과 국소적 증상과의 관게는 이비학 분야에서도 마찬가지이다.

세티리진을 함유하는 안용액(ophthalmic solution)으로서, 항알레르기 및 항히스타민 조성물이 기재되어 있다(참조예 : 일본국 특허 공개 4－9339호). 이 조성물은 항알레르기제 및 항알레르기제와 배합하여 사용할때 효과적인 항히스타민 작용을 나타낼 수 있는 항히스타민제를 함유한다. 세티리진은 조성물의 필수성분의 하나인 항히스타민제로서 예시된다.

그러나, 하나의 활성 성분으로서 세티리진만을 함유하는 항알레르기 조성물을 눈에 사용함으로써 수득되는 효과에 대해서는 지금까지 보고된 바 없다.

세티리진은, 물에 쉽게 용해되기는 하나, 저농도(1w/v%미만)의 세티리진 용액이 시간의 경과에 따라 불용성 물질을 석출시켜 수용액으로서의 안정성을 감소시킨다는 단점이 있다. 이는 세티리진이 분자 응집체를 형성할 수 있는 디페닐메탄 유도체 중 하나이기 때문인 것으로 여겨진다(참고예 : Masayuki Nakagaki (ed.), "Bussei－Butsuri"(Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp 238 239). 한편, 불용물이 석출되지 않는 고농도의 세티리진 용액은 눈 또는 코에 사용시에 강한 자극성을 가지므로, 안용액 또는 비용액(nasal solution)으로서 사용할 수 없다. 이러한 이유로, 주요 활성 성분으로서 세티리진을 함유하며, 안용액 또는 비용액으로 사용할 수 있는 실용적인 항알레르기 조성물이 아직 개발되지 못하였다.

일반적으로, 사용되는 약제의 종류에 따라 다르기는 하지만, 자극성이 있거나 또는 분자 응집체를 형성할 수 있는 약제로 부터 안전성과 안정성이 만족스러운 안용액 또는 비용액을 제좋는 것은 대부분의 경우 어렵다.

시클로덱스트린 화합물은 환형의 당이므로 중앙부분에 여러가지 약제를 취하여 이들 약제의 내포 화합물을 형성하는 특성을 가지고 있음이 공지되어 있다. 따라서, 시클로덱스트린 화합물은 지금까지는 여러가지 난용성 약제 용액을 제조하거나 또는 약제의 안정성을 향상시킬 목적으로 사용되어 왔다. 그러나, 시클로덱스트린 화합물을 특정한 약제와 배합하는 경우, 대부분의 경우 약제의 효능을 나타내기 어렵게 되며, 이러한 문제점은 외용제제의 경우에 특히 심각하다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 안전성 및 안정성이 만족스럽고 상기한 세티리진의 단점을 극복할 수 있으며 눈 또는 코의 점막에 대하여 자극성이 없는 세티리진－함유 눈 또는 비용액을 개발하기 위해 광범위한 연구를 행하였다. 그 결과, 세티리진 수용액에 시클로덱스트린 화합물을 첨가하면 통상적인 경우에 세티리진의 분자 응집체가 발견되는 저농도에서도 불용물질의 석출을 감소시킬 수 있음을 알아내었다. 본 발명자들은 또한 시클로덱스트린 화합물과 배합한 세티리진 수용액이 통상적인 경우에는 자극이 발생되는 고농도에서도 눈 또는 코의 점막에 대한 세티리진의 자극을 억제할 수 있으며, 이러한 수용액이 눈 또는 코 부분의 알레르기성 질병에 대한 충분한 억제 효과를 유지할 수 있음을 알아내었다. 또한, 이들은 시클로덱스트린 화합물과 배합된 세티리진 수용액에 계면 활성제 및/또는 수용성 중합체를 첨가하면 장시간 동안 수용액 중에서의 세티리진의 회합을 방지할 수 있음을 알아내었다. 이렇게 하여, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 활성성분으로서 세티리진 또는 그의 염을 함유함을 특징으로 하는, 눈 또는 코에 사용하기 위한 항알레르기성 조성물을 제공한다. 이들은 또한 시클로덱스트린 화합물 뿐만 아니라, 계면 활성제 및/또는 수용성 중합체를 함유할 수 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 눈 및 코의 점막에 거의 자극이 없으며, 알레르기성 결막염(예 : 결막 화분증), 춘계 결막염, 포도막염 및 알레르기성 비염과 같은 안과학 및 이비학 분야에서의 알레르기성 질병에 대한 예방 및 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 활성성분으로서 세티리진 또는 그의 염을 함유한다. 세티리진 염의 예로는 염화수소염, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산염 ; 및 아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염 및 말레산염과 같은 유기산염이 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 또한 시클로덱스트린 화합물 분만 아니라, 계면 활성제 및/또는 수용성 중합체를 함유할 수 있다.

시클로덱스트린 화합물의 대표적인 예로는 α－시클로덱스트린, β－시클로덱스트린, γ－시클로덱스트린, 히드록시프로필 β－시클로덱스트린, 디메틸 β－시클로덱스트린, 말토실 β－시클로덱스트린 및 β－시클로덱스트린 술페이트가 있다. 특히 바람직한 것은 α－시클로덱스트린, β－시클로덱스트린 및 γ－시클로덱스트린이다. 이러한 시클로덱스트린 화합물은 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.

사용되는 시클로덱스트린 화합물의 양은 세티리진의 용해도 및 농도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 시클로덱스트린 화합물의 양은 세티리진 몰수의 0.5∼3.0배, 바람직하게는 1.0∼2.0배인 것이 바람직하다.

계면 활성제는 비이온계인 것이 바람직하다. 비이온성 계면 활성제의 대표적인 예는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 50 및 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60이다. 이들 계면 활성제는 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.

수용성 중합체로는 셀룰로오스 유도체, 비닐 중합체 및 폴리올이 있다. 셀룰로오스 유도체의 예로는 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 알킬 셀룰로오스 ; 및 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스가 있다. 비닐 중합체의 대표적인 예로는 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알콜이 있다. 폴리올의 대표적인 예로는 마크로골 200∼6000 시리즈가 있다. 이러한 수용성 중합체는 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.

사용되는 계면 활성제 또는 수용성 중합체의 양은 세티리진의 종류 및 농도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 계면 활성제의 양은 세티리진 중량의 0.01∼1.0배, 바람직하게는 0.05∼0.5배이고, 수용성 중합체의 양은 세티리진 중량의 0.01∼10.0배, 바람직하게는 0.02 5.0배인 것이 바람직하다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 통상적인 안용액 또는 비용액에 채택되는 pH 범위 내에서 사용될 수 있으며, 일반적으로 pH 4.0∼9.0, 바람직하게는 pH 5.0∼8.0으로 조정한다.

본 발명의 항알레르기성 조성물은 또한 통상적인 안용액 또는 비용액에 사용되는 적당량의 통상적인 첨가제, 예를들면 p－히드록시벤조에이트, 벤즈알코늄 클로라이드 및 클로로부탄올과 같은 보존제 ; 디소듐 에데테이트 및 소듐 시트레이트와 같은 킬레이트화제 ; 염화나트륨, 소르비톨 및 글리세린과 같은 등장액 형성제 ; 인산염, 붕산 및 시트르산염과 같은 완충제 ; 및 염산, 아세트산 및 수산화나트륨과 같은 pH 조절제를 함유할 수도 있다. 사용되는 첨가제의 양은 통상적인 안용액 또는 비용액에 채택되는 것과 동일한 범위 내에서 본 분야의 숙련자들에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 본 발명에 의해 수득된 우수한 잇점을 저하시키지 않는 한, 세티리진 이외의 치료성분을 적당량 함유할 수도 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 겔 및 연고와 같이 안과학 또는 이비학 분야에서 약제학적으로 허용가능한 여러가지 사용형태일 수 있다. 예를 들면, 수용액 형태로 제조한 후, 분말 형태로 동결건조시키고, 이를 사용시에 증류수를 사용하여 다시 수용액으로 할 수 있다.

본 발명의 항알레르기 조성물 중의 세티리진 농도는 투여경로 및 알레르기 증상에 따라 다를 수 있다. 그러나, 일반적으로는 약 0.01∼4.0w/v%, 바람직하게는 0.05∼2.0w/v%범위이다. 예를 들면, 성인 환자에 대해 안용액으로 사용할 경우, 본 발명의 항알레르기 조성물은 각 회에 1∼수방울의 양으로 하루에 약 3∼6회 투여하는 것이 바람직하다. 비용액으로서 사용되는 경우, 본 발명의 항알레르기 조성물은 분무화하여 분무기를 사용하여 각 회에 1∼2회 분사하는 양으로 하루에 약 3∼6회 비강에 흡입하도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명을 하기의 시험예 및 실시예에 의해 더욱 예시할 것이며, 여기에 한정되는 것으로 여기지는 않는다.

시험예 1 : 토끼에서의 눈의 자극 시험

(방법)

눈의 앞부분에 이상이 없는 일본산 백색 수컷 토끼를 사용하여(3마리로 구성된 4개의 군), 표 1에 나타낸 배합으로 용액 형태로 제조된 조성물 C, D, E 또는 F를 대응하는 군의 토끼의 오른쪽 눈에, 부형제만을 왼쪽 눈에 각 회 1방울의 양으로 1시간 간격으로 5일간 하루에 8회 점적한다. 평가를 위해, 1일재 최초의 점적 전에, 처리 1,3 및 5일째 마지막 점적 후 30분 후에, 및 6일째에 눈의 앞부분의 현미경 관찰 및 각막의 플루오레세인 염색법을 행한다.

[표 1]

(결과)

용액 C 또는 D를 국소적으로 사용한 토끼의 군에서는, 1일째 최후의 점적 후에 눈꺼풀 결막 및 순막 상에 조홍(redness)이 관찰되었다. 특히, 용액 D를 투여한 토끼 군에서는, 증상이 매우 심하여 정상적인 눈꺼풀 결막 상에서 명확히 관찰되던 각 혈관이 명확히 분별되지 않았다. 또한, 구상의 결막 혈관 확장 및 눈꺼풀의 결막 부종이 관찰된다. 상기한 조홍은 1일째 최후의 투여 후 16시간 후 및 2일째 점적 시간까지도 관찰된다. 3일째 처리시의 관찰에서는 1일째 최후의 점적 후 관찰된 바와 같은 결막의 조홍이 관찰되나, 양 군에서 모두 심각도가 증가하며, 이는 세티리진은 결막에 대해 강한 자극효과가 있음을 나타낸다. 점적 처리를 종결한 후 수행된 각막의 플루오레세인 염색법에서는, 양 군에서 모두 전 각막에 걸쳐 반점이 관찰되어, 세티리진이 또한 각막 상피도 자극함을 나타낸다. 토끼의 눈이 더 이상의 점적을 견딜 수 없는 것으로 판단하여, 용액 C 또는 D를 사용한 처리를 3일째에 중지하였다.

시클로덱스트린 화합물을 함유하는 용액 E를 투여한 토끼의 군에서는, 1일째의 최후의 점적 후 눈꺼풀 및 구상의 결막 상에 약간의 조홍이 관찰된 한편, 용액 F를 사용한 군의 약간의 토끼에서는 매우 소량의 분비물이 관찰되었다. 그러나, 1일재에 관찰되었던 조홍이나 눈의 분비물은 3일째 이후에는 더 이상 관찰되지 않았다. 처리 말기에 행한 각막의 플루오레세인 염색법에서도, 처리 전의 상태와 변화가 없었으며 모든 관찰 결과가 정상적인 범위 내에서 일정하였으며, 세티리진 히드로클로라이드 조성물에 시클로덱스트린 화합물을 첨가함으로써 눈의 자극이 감소될 수 있음을 명백히 나타내는 것이다. 부형제를 사용하여 처리한 눈은 부형제에 의한 자극 증세를 나타내지 않았다.

시험예 2 : 토끼의 눈에의 점적에 의한 독성 시험

(방법)

안과 시험에서 이상이 없는 건강한 일본산 수컷 백색 토끼를 사용하여(5마리로 이루어진 2개의 군), 표 1에 나타낸 배합으로 용액 형태로 제조한 안 조성물 F 또는 K를 대응하는 군의 토끼의 양 눈에 각 회에 1방울씩 하루에 8회 28일간 점적한다. 28일간의 시간 경과에 따라 토끼에 대하여 일반적인 건강 상태, 음식의 소비, 체중 및 안과학적 항목(눈 앞부분의 현미경 관찰, 각막의 반점 및 안저의 관찰, 안압의 측정)을 조사한 후, 요검사, 혈액검사, 혈액의 화학적 검사, 부검, 기관의 중량 측정, 안구의 조직 병리학적 검사 및 각막의 전자 현미경 검사를 행한다.

(결과)

용액 F 또는 K의 점적에 대하여, 안과학적 검사, 일반적인 상태 및 그외의 시험에서 아무 이상도 발견되지 않았다.

시험예 3 : 쥐의 히스타민－유도 결막염에 대한 효과

(방법)

중량이 약 100g인 위스타르 수컷 쥐에게 윗 눈꺼풀에 50μl의 0.1w/v% 히스타민을 각각 결막 아래에 주사한다. 용액 형태의 하기의 각 시험안 조성물을 히스타민 주사 40분 및 20분 전에 각 눈에 대하여 3μl의 양으로 대응하는 군의 쥐의 양 눈에 점적한다. 히스타민 주사 1시간 후에 쥐를 희생시킨다. 눈꺼풀 결막의 부종의 중량을 측정하고, 최대 반응으로서 생리적 식염수 군의 부종의 중량을 사용하여 부종 저해율을 계산한다. 시험 안용액으로서, 부형제(2.0w/v% 진한 글리세린, 0.4w/v% 붕산 수용액 및 수산화나트륨(적당량) ; pH 7.0) 중에 세티리진 히드로클로라이드를 용해시켜 특정한 최종 농도를 갖도록 제조한 용액(이하, CE 안용액이라 한다), 부형제 중에 동 몰량의 세티리진 히드로클로라이드 및 α－ 또는 β－시클로덱스트린을 용해시켜 제조한 특정한 최종농도의 용액(이하, 각각 CE+α－CD 안용액 및 CE+β－CD 안용액이라 한다) 및 부형제 중에 디펜히드라민 클로라이드를 용해시켜 제조한 용액(이하, DPH 안용액이라 한다)을 사용한다.

(결과)

히스타민－유도 결막염인 쥐 모델에서, 세티리진 히드로클로라이드는 0.5w/v%의 농도에서 약 88.8%의 저해율을 나타내었으며, 세티리진 히드로클로라이드는 안과학 분야에서 국소적으로 사용된 경우일지라도 충분한 항히스타민 효과를 갖는 것으로 나타났다.

α－ 또는 β－시클로덱스트린과 배합한 경우에 히스타민－유도의 결막염에 대한 세티리진 히드로클로라이드의 효능을 비교하기 위하여, 대조군으로서 생리적 식염수를 점적한 쥐 군의 부종 발생율을 사용하여 부종의 50% 저해율(IC₅₀)을 나타내는 각 안용액의 세티리진 히드로클로라이드 농도(mM)를 측정한다. 시험 안용액으로서 수득한 IC₅₀값을 표 2에 나타내었다.

[표 2]

표 2에 나타낸 바와 같이, CE 안용액의 IC₅₀값은 2.05mM(약 0.1w/v%)이며, 이는 세티리진 히드로클로라이드는 자극 농도 미만일지라도 특정한 정도까지 항히스타민 효과를 가짐을 나타낸다. CE 도는 CE+α－CD 안용액을 사용하여 처리한 쥐의 군은 실질적으로 동일한 IC₅₀값을 나타내었으며, 이러한 실험 시스템에서는, α－시클로덱스트린이 세티리진 히드로클로라이드의 효능에 실질적으로 영향을 미치지 않음을 나타내는 것이다. CE+β－CD 안용액으로 처리한 쥐의 군에서의 IC₅₀값은 CE 안용액(세티리진 히드로클로라이드만을 함유한 것)으로 처리한 쥐의 군에서 수득된 것보다 다소 높다. 이러한 사실은 세티리진 히드로클로라이드 조성물에 β－시클로덱스트린을 첨가하면 이러한 실험 시스템에서는 세티리진 히드로클로라이드의 효능이 다소 감소하나 감소정도는 매우 작아 세티리진 히드로클로라이드의 효능은 잘 유지될 수 있음을 나타내 주는 것이다.

실험예 4 : 사람에서의 눈 자극 시험

(방법)

안용액을 눈에 점적할때 사람의 눈과 동물의 눈 사이의 자극 반응에는 약간의 차이가 있다. 또한, 사람의 눈의 경우에는 사용 후의 느낌과 같은 몇가지 주관적인 인자가 고려되어야만 한다. 그러므로, 사람의 눈에 어떠한 자극도 없는 안용액이 더욱 바람직하며, 강한 자극성의 어떠한 조성물도 실용될 수 없다. 이러한 점에서, 표 1에 나타낸 용액 형태의 조성물 A, B, D, E, F, G, H, J 및 K를 피검자인 사람(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ)의 눈에 점적했을 때 사용후의 느낌에 대해 평가하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

－ : 자극이나 불편이 없음

+ : 약간의 자극

++ : 보통의 자극(통증)

+++ : 강한 자극

(결과)

시클로덱스트린이 없는 안조성물, 즉 용액 형태의 조성물 A, B 및 D 중에서, 0.25w/v% 세티리진 히드로클로라이드를 함유하는 용액 A는 4명의 피검자 중에서 2명에게만 약간의 자극을 나타내었으며, 이는 사람의 눈에 대한 세티리진 히드로클로라이드의 자극은 비교적 저농도에서도 현저히 감소되었음을 나타내는 것이다. 이와는 반대로, 세티리진 히드로클로라이드의 농도가 모두 0.4w/v% 이상인 용액 B 및 D는 모든 피검자에게 자극을 나타내었으며, 특히 용액 D는 매우 자극성이므로 실용되지 못한다.

한편, 각각 α－, β－ 또는 γ－시클로덱스트린을 함유하는 용액 E, F, G 및 K는, 세티리진 히드로클로라이드의 농도가 1w/v%로 높을지라도, 눈에 대한 자극이 없다. 그러므로, 세티리진 히드로클로라이드 조성물에 시클로덱스트린 화합물을 첨가하면 세티리진 히드로클로라이드에 대한 눈의 자극 반응을 감소시킬 수 있으며 생성된 용액 형태의 조성물은 안용액으로서 안전하게 사용할 수 있다.

눈에 대한 자극성은 없으나 여러가지 다른 물질과의 착체를 형성하는 특성을 가진 폴리비닐 피롤리돈을 함유하는 용액 H, 및 국소적 마취 작용이 있으며 일반적으로 주입에 의한 국소적 통증을 감소시키는데 사용되는 클로로부탄올을 함유하는 용액 J는 눈에 강한 자극을 나타내며, 이는 폴리비닐 피롤리돈 및 클로로부탄올 어느 것도 본 발명의 목적, 즉 세티리진 또는 그의 염에 의해 야기되는 눈의 자극을 억제시키는 추가의 성분으로서 적당하지 않음을 나타낸다.

시험예 5 : 사람의 코의 점막 자극 시험

(방법)

안용액에서와 같이 사람의 코에 어떠한 자극도 없는 비용액이 더욱 바람직하며, 강한 자극성의 조성물은 어떠한 것도 실용될 수 없다. 이러한 면에서, 용액 C, D 및 F를 피검자인 사람(Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ)의 코에 분무했을때 사용후의 느낌에 대해 평가한다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

－ : 자극이나 불편이 없음

+ : 약간의 자극

++ : 보통의 자극(통증)

+++ : 강한 자극

(결과)

용액 C를 코에 분무하였을때, 3명의 피검자 중 1명이 자극을 느꼈다. 용액 D를 사용한 경우에는 모든 피검자가 상당히 오랫동안 지속되는 강한 자극을 느꼈으며, 이는 부형제 중에 세티리진 히드로클로라이드만을 함유하는 조성물도 또한 코의 점막을 자극함을 나타내는 것이다.

한편, β－시클로덱스트린을 함유하는 용액 F는, 그의 세티리진 히드로클로라이드의 농도가 강한 자극을 나타내는 용액 D에서와 동일하지만, 3명의 피검자 중 1명만이 약간의 자극을 느꼈다. 또한, 용액 F로 부터의 자극은 짧은 시간 내에 사라졌다. 그러므로, 세티리진 또는 그의 염의 조성물에 시클로덱스트린 화합물을 첨가하면 코의 점막에 대한 자극을 억제시킬 수 있으며 용액 형태의 이러한 조성물은 비용액으로서 사용될 수 있음이 명백하다.

시험예 6 : 안정성 시험

(방법)

표 1에 나타낸 조성물 A 및 K와, 표 5에 나타낸 조성물 L∼N 및 P∼R을 용액 형태로 제조한다. 각 용액을 0.45μM 메쉬의 막 필터를 통해 여과한 후, 유리 앰풀에 채운다. 이들 앰풀을 실온에서 6개월간 저장하고, 이 동안에 시간의 경과에 따른 불용물질의 존재를 현미경으로 관찰한다.

[표 5]

(결과)

실온에서 저장하기 시작한 하루 후에, 용액 A의 앰풀에서는 불용물질의 석출이 관찰되었다. 용액 K와 L의 앰풀에서는 6개월 후 약간의 불용물질이 석출되었다. 이와 반대로, 용액 M, N 및 P∼R의 앰풀에서는 6개월 후에도 불용물질의 석출이 관찰되지 않았다.

그러므로, 세티리진 히드로클로라이드 조성물에 시클로덱스트린 화합물을 첨가하면 세티리진의 회합을 감소시킬 수 있으며 세티리진 히드로클로라이드 및 시클로덱스트린화합물의 조성물에 계면활성제 또는 수용성 중합체를 첨가하면 세티리진의 회합을 방지할 수 있으므로, 안정한 용액 형태의 항알레르기 조성물을 수득할 수 있다. 계면 활성제 또는 수용성 중합체와만 배합된 세티리진 히드로클로라이드는 불용물질의 석출을 방지할 수 없다.

[실시예 1]

하기의 배합으로 동결 건조된 분말 형태로 안조성물을 제조한다.

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 0.5g

붕산 5.0g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

세티리진 히드로클로라이드와 붕산을 약 80ml의 증류수에 용해시키고 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 용액을 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피가 100ml가 되게 한다. 이렇게 수득한 용액을 여과에 의해 살균하고, 2ml로 나눈후 동결 건조시켜 안 조성물을 수득한다. 사용시, 주입을 위해 안 조성물을 5ml의 증류수에 용해시킨다.

[실시예 2]

하기의 배합으로 용액 형태의 안 조성물을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 1.0g

α－시클로덱스트린 2.1g

붕산 2.0g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

세티리진 히드로클로라이드, α－시클로덱스트린 및 붕산을 약 80ml의 증류수에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 용액을 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 다 가하여 총 부피를 100ml로 하여 안 조성물을 수득한다.

[실시예 3]

하기의 배합으로 용액 형태의 안 조성물을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 1.0g

α－시클로덱스트린 2.1g

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.1g

붕산 2.0g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

약 80ml의 증류수를 약 90℃까지 가열하고, 여기에 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 균일하게 분산시킨다. 분산액을 빙수조에서 교반하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시킨다. 실온까지 가온한 후, 세티리진 히드로클로라이드, α－시클로덱스트린 및 붕산을 용액에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액에 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피가 100ml가 되게 하여 안 조성물을 수득한다.

[실시예 4]

하기의 배합에 따라 용액 형태의 비 조성물을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 2.0g

β－시클로덱스트린 4.93g

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.2g

붕산 2.5g

디소듐 에데테이트 0.02g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

약 80ml의 증류수를 약 90℃로 가열하고, 여기에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 균일하게 분산시킨다. 분산액을 빙수조에서 교반하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시킨다. 실온까지 가온한 후, 세티리진 히드로클로라이드, β－시클로덱스트린, 붕산 및 디소듐 에데테이트를 용액에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액에 수산화나트륨 수용액을 가함으로써 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피를 100ml로 하여 비조성물을 수득한다.

[실시예 5]

하기의 배합으로 용액 형태의 안 조성물을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 0.3g

α－시클로덱스트린 0.8g

폴리비닐 알콜 0.2g

아세트산나트륨 0.1g

프로필렌 글리콜 2.0g

메틸파라벤 0.2g

프로필파라벤 0.1g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

약 80ml의 증류수를 약 90℃로 가열하고, 여기에 폴리비닐알콜, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 세티리진 히드로클로라이드, α－시클로덱스트린, 아세트산나트륨 및 프로필렌 글리콜을 용액에 용해시킨다. 이렇게 수득된 용액을 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 더 첨가하여 총 부피를 100ml를 하여 안 용액을 수득한다.

[실시예 6]

하기의 배합에 따라 용액 형태로 비용액을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 1.0g

β－시클로덱스트린 2.47g

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 0.1g

붕산 1.25g

디소듐 에데테이트 0.01g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

약 80ml의 증류수를 약 90℃로 가열하고, 여기에 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 균일하게 분산시킨다. 분산액을 빙수조에서 교반하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시킨다. 실온으로 가온한 후, 세티리진 히드로클로라이드, β－시클로덱스트린, 붕산 및 디소듐 에데테이트를 용액에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액에 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 7.0으로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피를 100ml로 하여, 비 조성물을 수득한다.

[실시예 7]

하기의 배합에 따라 용액 형태의 비용액을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 0.5g

히드록시프로필 β－시클로덱스트린 1.6g

폴리비닐 피롤리딘 1.0g

마크로골 4000 1.0g

인산 2 수소칼륨 0.1g

만니톨 5.1g

벤즈알코늄 클로라이드 0.005g

수산화칼륨 적당량

증류수 100ml 까지

세티리진 히드로클로라이드, 히드록시프로필 β－시클로덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골 4000, 인산 2 수소칼륨, 만니톨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 약 80ml의 증류수에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액을 수산화칼륨 수용액을 가하여 pH 7.5로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피를 100ml로 하여 비 조성물을 수득한다.

[실시예 8]

하기의 배합에 따라 용액 형태의 비 조성물을 제조한다 :

성분 양

세티리진 히드로클로라이드 1.0g

α－시클로덱스트린 1.0g

β－시클로덱스트린 1.5g

시트르산나트륨 0.05g

염화나트륨 0.9g

수산화나트륨 적당량

증류수 100ml 까지

세티리진 히드로클로라이드, α－시클로덱스트린, β－시클로덱스트린, 시트르산나트륨 및 염화나트륨을 약 80ml의 증류수에 용해시킨다. 이렇게 수득한 용액을 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 6.5로 맞추고, 여기에 증류수를 더 가하여 총 부피를 100ml로 하여 비 조성물을 수득한다.

Claims

활성성분으로서 하기 구조식의 화합물 또는 그의 염을 함유하고, 시클로덱스트린 화합물을 부가 함유하는 것을 특징으로 하는, 눈 또는 코에 사용되는 항알레르기 조성물 .