JP2001501212A - 睡眠促進用鼻腔内調製物及び同物を用いる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物において睡眠を促進するための鼻腔内投薬単位が開示される。該投薬単位は、７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶渣、睡眠促進量のドキシラミン及び有効量のアニオン性界面活性剤の形である。そのアニオン系界面活性剤量は、哺乳動物の鼻粘膜に該投薬単位を投与した３０分以内に到達されるべきドキシラミンの血漿濃度のピークを提供するのに有効な量である。該投薬単位は特にヒトへの投与に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠促進用鼻腔内調製物及び同物を用いる方法 本出願は1996年9月27日提出の仮出願第60/026,811号の一部継続である。 発明の分野 本発明は、哺乳動物の鼻粘膜への投与により睡眠を促進する製薬調製物(pharm aceutical formulations)に関し、特に鼻粘膜への投与により睡眠を促進するド キシラミンを含有する製薬調製物に関する。 発明の背景 ドキシラミン、及び殊にコハク酸ドキシラミンは、ヒトにおいて睡眠を促進す るために長年にわたり広く使用されている。典型的にコハク酸ドキシラミンは、 １２．５から２５ミリグラム(ｍｇ)までの範囲の投薬量で錠剤形態において経口 的に投与される。 しかしながら、２つの欠点がドキシラミンの経口投与によって明白になってい る。第１に、経口投与は、それの薬物動態学的プロフィールのために睡眠のゆっ くりとした開始(slow onset)に伴う問題を提供する。かくして、達成されるべき 睡眠のための時間枠は、経口投与後、通例４５から６０分である。 経口投与に伴う第２の問題は、ドキシラミンの血漿濃度ピークが投与から通例 ９０分間では到達しないことである。これは、血漿レベルにおいて睡眠の開始後 に血清レベルにおける緩やかな勾配的減少によって追加的に悪化させることの生 起が継続される。かくして、その問題は典型的には睡眠の８時間後の覚醒におい て未だにドキシラミンの相対的に高い血漿レベルを有する。経口投与のこれら２ つの特徴の結果は、経口投与したドキサミンに関連して足下のふらつき(groggin ess)の慣習的な発生となる。 経口投与の好適な代替法は、とりわけ経鼻移送を含む。事実、米国特許第4,74 9,700でWeningは、哺乳動物へのコハク酸ドキシラミンを含んだ抗ヒスタミンの 体系的な量を輸送するための鼻腔内調製物を教示する。しかしながら、この特許 はコハク酸ドキシラミンを含んだ鼻腔内調製物を教示する一方、これらの調製物 は経口投与によく似た薬剤動態学的プロフィールを示すことが見出されている。 従って、経口投与との比較として睡眠を促進するドキシラミン血漿レベルのよ り短い開始を提供する、ドキシラミン、特にコハク酸ドキシラミンを含む製薬調 製物が当該技術分野で要望される。 加えて、誘導されている一度の睡眠での血漿レベルの継続的な増加を示すこと のないドキシラミンの睡眠促進製薬組成物が当該分野で要望される。 それ故に、睡眠を促進する、経口投与との比較として薬剤の睡眠促進血漿レベ ルのより速い開始を持つものを提供する、ドキシラミン製薬調製物を提供するこ とが本発明の目的である。また、誘導されている一度の睡眠での血漿レベルの継 続的な増加を示すことのないドキシラミン製薬組成物を提供することも本発明の 目的である。 発明の概要 本発明は、鼻腔内投与によって哺乳動物において睡眠を促進するための製薬投 薬単位である。その鼻腔内投薬単位は、７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶 液、睡眠促進量のドキシラミン及び０．１から５．０重量％(wt.%)のアニオン性 界面活性剤を含む。好適には、その投薬単位は、少なくとも７．５のｐＨを有し 少なくとも８．０のｐＨがより好適とされる。睡眠促進量のドキシラミンは、２ から５０ミリグラム(ｍｇ)までの範囲とすることができ、５から２５ｍｇが好ま しく、１０から２０ｍｇがより好ましい。ドキシラミンは、コハク酸ドキシラミ ンとして好適に提供される。 アニオン性界面活性剤量は、０．１重量％と同じ程度に低くすることができ、 少なくとも０．２５重量％が好適とされ、少なくとも０．５重量％がより好適と され、少なくとも１．０重量％が更により好適とされる。そのアニオン性界面活 性剤は、カルボキシラート、スルホナート及びスルファートを、それに制限され ることなく含むことができる官能基を持った長鎖炭化水素の塩とされ得る。スル ファート官能基を持つ長鎖炭化水素の塩が好適であり、ラウリル硫酸ナトリウム がより好適である。 本発明は、哺乳動物において睡眠を促進するための上述した投薬単位を用いる 方法をも包含する。これは、７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶液、睡眠促 進量のドキシラミン及び０．１から５．０重量％(wt.%)のアニオン性界面活性剤 を含む投薬単位を哺乳動物の鼻粘膜に投与することによって達成される。本発明 の投薬単位は、ヒトにおいて睡眠を促進するために特に好適とされることが見出 されている。 有利には、本発明の投薬単位は、哺乳動物の鼻粘膜に投与した後にドキシラミ ンの血漿レベルビークの急速な開始を提供する。本発明の投薬単位の使用を通し て、ドキシラミンの血漿濃度ピークは投与の３０分以内、より好ましくは投与の ２０分以内、更により好ましくは１０分以内に達成することができる。加えて、 鼻粘膜への投与に関して本発明の投薬単位は、血清濃度ピーク後のドキシラミン の血漿レベルの減少を示す。これは、十分な量の睡眠の後に哺乳動物における減 じた血漿レベルを有利に促進し、それによって覚醒に関して足下のふらつきを最 小限とする。 図面の簡単な説明 図１は、２５ｍｇ経口投与に対し、ｐＨ４．９を有するコハク酸ドキシラミン 鼻スプレーの１５．０ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン 血漿濃度のプロットグラフである。 図２は、２５ｍｇ経口投与に対し、ｐＨ５．０を有するコハク酸ドキシラミン 鼻スプレーの２５．０ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン 血漿濃度のプロットグラフである。 図３は、２５ｍｇ経口投与に対し、ｐＨ５．０を有するコハク酸ドキシラミン 鼻ゲルの２５．０ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿 濃度のプロットグラフである。 図４は、２５ｍｇ経口投与に対し、５．０のｐＨと５重量％の非イオン性界面 活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻ゲルの２５．０ｍｇ投薬量の経時の機能 としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図５は、２５ｍｇ経口投与に対し、５．０のｐＨと１重量％のアニオン性界面 活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻ゲルの２５．０ｍｇ投薬量の経時の機能 としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のブロットグラフである。 図６は、２５ｍｇ経口投与に対し、ｐＨ７．１を有するコハク酸ドキシラミン 鼻スプレーの１２．５ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン 血漿濃度のプロットグラフである。 図７は、２５ｍｇ経口投与に対し、７．３のｐＨと０．２５重量％のアニオン 性界面活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの１２．５ｍｇ投薬量の 経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図８は、２５ｍｇ経口投与に対し、７．３のｐＨと０．５重量％のアニオン性 界面活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの１２．５ｍｇ投薬量の経 時の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図９は、２５ｍｇ経口投与に対し、７．３のｐＨと１重量％のアニオン性界面 活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの１２．５ｍｇ投薬量の経時の 機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図１０は、２５ｍｇ経口投与に対し、８．０±０．５のｐＨと１．７重量％の カチオン性界面活性剤／アルカリ化剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレー の１２．５ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度の プロットグラフである。 図１１は、２５ｍｇ経口投与に対し、ｐＨ８．１を有するコハク酸ドキシラミ ン鼻スプレーの１２．５ｍｇ投薬量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミ ン血漿濃度のプロットグラフである。 図１２は、２５ｍｇ経口投与に対し、８．２のｐＨと１重量％のアニオン性界 面活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの２５．０ｍｇ投薬量の経時 の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図１３は、２５ｍｇ経口投与に対し、８．２のｐＨと１重量％のアニオン性界 面活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの２５．０ｍｇ投薬量の経時 の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフである。 図１４は、２５ｍｇ経口投与に対し、８．０±０．５のｐＨと１重量％のアニ オン性界面活性剤を有するコハク酸ドキシラミン鼻スプレーの２５．０ｍｇ投薬 量の経時の機能としてヒトにおけるドキシラミン血漿濃度のプロットグラフであ る。 発明の詳細な説明 本発明に従い、ドキシラミンを含む製薬調製物は、哺乳動物の鼻粘膜への投与 に関して哺乳動物において睡眠を促進するために開発されている。それは、７． ０よりも高いｐＨと哺乳動物の鼻粘膜への投与の３０分以内に血漿濃度ピークを 有効に提供するに有効な量のアニオン性界面活性剤との組合せを持った、ドキシ ラミン、特にコハク酸ドキシラミンの睡眠促進する量の水溶液の投薬単位が予期 されずに見出されている。 ドキシラミンの血漿濃度ピークの急速な開始は、投与後７５から９０分までは 通例達し得ない血漿濃度ピークにおいて、経口的に投与したドキシラミンの薬剤 動態学的プロフィールを越える別異の効果を提供する。加えて、本発明の鼻腔内 投薬単位によって提供される血漿濃度ピークは、傾向的に投与したドキシラミン の類似の投薬量によって示される血漿濃度ピークに実質的に均等な量であること が見出される。用語「実質的に均等」は、本発明の鼻腔内投薬単位によって提供 された血漿濃度ピークが、均等な経口投与によって提供された血漿濃度ピークの ほぼ±２０％、好ましくは±１５％、より好ましくは±１０％であることを意味 する。 本発明に従い、当業者であれば、鼻粘膜への投与の少なくとも３０分以内にド キシラミンの血漿レベルピークを提供するために該投薬単位のｐＨ及びアニオン 性界面活性剤の量を調整可能である。好ましくは、ｐＨ及びアニオン性界面活性 剤量は、哺乳動物の鼻粘膜への該投薬単位の投与の、２０分以内、より好ましく は１０分以内、更により好ましくは７．５分以内に血漿濃度ピークを提供するレ ベルに調節される。 鼻粘膜への投与の３０分以内に血漿濃度ピークを提供する結果、その投薬単位 は、経口投与との比較として、一度血漿濃度ピークが達成されているドキシラミ ン血漿濃度を減じることを有効に提供する。当該分野で周知のように、血漿レベ ルにおいて「停滞効果」を示す血漿濃度ピークに達した後、経口的に投与したド キシラミンは、時間の経過と共にゆっくりと減少する。かくして、十分な量の睡 眠、例えば８時間後の覚醒に関し、対象(例えばヒト)は未だドキシラミンの高い レベルを示す。本発明の投薬単位は、この停滞効果を示すことがなく、哺乳動物 の覚醒に関して血流中のドキシラミンのレベルの減少化が容易であり、それによ って経口ドキシラミンに慣習的に関連した足下のふらつきの望ましくない副作用 を最小限にする。 上述した通り、本発明の鼻腔内投薬単位は７．０よりも高いｐＨを有する。好 ましくは、該投薬単位のｐＨは、少なくとも７．５とされるべきであり、少なく とも８．０のｐＨがより好適とされる。たとえ１０より高いｐＨ値が本発明に従 って利用できるとしても、１０より高いｐＨは、鼻粘膜に対する刺激の原因とな るだろう。 投薬単位のアルカリ性ｐＨ(すなわち７．０より高いｐＨ)は、製薬的に許容さ れる緩衝系を用いることによって提供される。利用されるべき緩衝系の実例は、 これらに制限されることはないが、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩及びリン酸塩緩 衝液を含み、炭酸塩緩衝液が好適とされる。 製薬的に許容されるアルカリ化剤もまた、投薬単位のｐＨを調節するために緩 衝系とともに使用され得る。緩衝系と結合して使用することができる、製薬的に 許容されるアルカリ化剤の実例は、エデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム 、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及びトロラミン(トリ エタノールアミン)を含むが、それに限定されない。特に好適アルカリ化剤の一 つはトロラミンである。 アニオン性界面活性剤は、哺乳動物の鼻粘膜への該投薬単位の投与の３０分以 内に達成されるべきドキシラミンの血漿濃度ピークのために有効な量において提 供される。換言すれば、アニオン性界面活性剤の有効量は、鼻粘膜への投与の３ ０分以内にドキシラミンの血漿濃度ピークを示すために７．０より高いｐＨを有 する投薬単位を与えるであろう量である。そのアニオン性界面活性剤は、溶液の ０．１から５重量％の間の量において提供されるべきである。好ましくは、その アニオン性界面活性剤は、少なくとも０．２５重量％の量において提供され、少 なくとも０．５重量％がより好適であり、少なくとも１．０重量％がより好適で ある。しかしながら、その正確な濃度は、熟達した技術者によって容易に推測さ れ得る、投薬単位のｐＨに基づくであろう。 アニオン性界面活性剤は、いずれかの製薬的に許容されるアニオン性界面活性 剤とされ得る。使用されるべき好適なアニオン性界面活性剤の実例は、以下の官 能基：カルボキシラート；スルホナート；及びスルファートの１又はそれ以上を 有する長鎖炭化水素の塩を含むが、それに限定されない。スルファート官能基を 有する長鎖炭化水素の塩は、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナト リウム及びテトラデシル硫酸ナトリウムのようなものが好適である。特に好適な アニオン性界面活性剤の一つは、ラウリル硫酸ナトリウム(すなわち、ドデシル 硫酸ナトリウム)である。長鎖炭化水素の意味については、６から３０炭素まで の炭化水素鎖の意味とされ、１０から２０炭素を持つものが好適である。 本発明に従い、投薬単位はドキシラミンの睡眠促進する量を含む。ドキシラミ ンは、他の塩の形又はドキシラミンの誘導体が使用され得るとしても、コハク酸 ドキシラミンとして好適に提供される。 当業者に明らかであろうように、哺乳動物において睡眠を促進するために要求 される正確な量は、哺乳動物の重量と年齢を含む各種のファクターに基づいてな されるであろう。加えて、経口のドキシラミンによる睡眠の開始が達成される血 漿レベルピークの前に生じるために、薬物動態学的プロフィールを改善するため のドキシラミンの鼻腔内投薬は、低い投薬量で睡眠促進血漿レベルを有効に提供 することができる。例えば、コハク酸ドキシラミンの２５ｍｇ経口投薬は、４５ から６５ナノグラム／ミリリットル(ng/ml)までの範囲内の血漿レベルで投与の ４５から６０分以内に哺乳動物において通常は睡眠を促進するであろう。約８０ ng/mlの血漿レベルピークは、約９０分で結局は到達する。しかしながら、本発 明を通して、２５ｍｇコハク酸ドキシラミン以下での鼻腔内投薬量は、３０分又 はそれ以内に血漿レベルピークとして４６から６５ng/mlを達成することができ る。かくして、より少ないドキシラミンが、経口的に与えられる高い投薬量と均 等な睡眠促進を提供しつつ本発明の製薬投薬単位で使用され得る。 睡眠促進量のドキシラミンは、投薬当たり２から５０ミリグラム(mg)までの範 囲とすることができ、５から２５ｍｇが好適とされ、１０から２０ｍｇがより好 適とされる。典型的には１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ投薬量が睡眠を促進するため に経口的に投与される。かくして、もし望むなら、本発明の投薬単位によって提 供された投薬は、経口投薬よりもより少なく、同じ、又はより多くされ得る。 本発明の投薬単位は、投薬当たり０．１から０．４ｍｌの範囲とすることがで きる。かくして、例えば０．１ｍｌ投薬単位で２５ｍｇ投薬を提供するために、 ０．１ｍｌ当たり２５ｍｇのドキシラミン濃度が要求される。しかしながら、も し０．４ｍｌの投薬単位が用いられるならば、０．１ｍｌ当たり６．２５ｍｇの ドキシラミン濃度が要求される。望ましい効果のための実際の濃度は、当業者に よって容易に確認され得る。 本発明の投薬単位は、鼻粘膜への投与のために好適ないずれかの製薬的に許容 される形態において供給され得る。本発明の投薬単位における形態の実例は、鼻 スプレー、鼻ゲル、鼻ドロップ又は鼻軟膏を含むが、それに制限されない。鼻ス プレーは、ドキシラミンの血漿濃度ピークの急速な開始を促進するであろうこと から好ましい。 本発明の代替的な実施態様において、その製薬調製物は、鼻粘膜に投与するこ とができる粉末投薬単位を形成する脱水物とされ得る。その粉末投薬単位は、ス トレートに、又は製薬的に許容される担体との結合において投与され得る。一つ の好適な実施態様において、その粉末調製物は、ミクロ粒子又はナノ粒子として しばしば関連するミクロ球体内に混入される。そのようなミクロ粒子内への製薬 の混入のための方法は、当該分野において周知である。 本発明の投薬単位はまた、保湿剤と保存料のような他の添加物を含めることも できる。保湿剤又は柔軟剤は鼻粘膜の乾燥を抑制するため本発明のために使用さ れる。いずれかの製薬的に許容される保湿剤を使用することができ、実例におい てソルビトール、ポリエチレングリコール及びグリセリンを含むが、それに限定 されない。その使用量は選択した薬剤で変わり且つ当業者によって容易に決定さ れ得る。 製薬的に許容される保存料は、該組成物の貯蔵寿命を増加するためにも使用さ れる。いずれかの製薬的に許容される保存料が使用され、実例はチメロサール、 クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン及び塩化ベンザルコニウムを 含むがそれに制限されない。好適には、塩化ベンザルコニウムが使用される。保 存料の濃度は、たとえ実際の濃度が選択した保存料により変わるとしても、０． ２から２重量％までの範囲とされるだろう。 該投薬単位はまた、たとえ等張が望まれなくても、等張性とされ得る。典型的 には、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール及び 他の無機又は有機可溶化物のような製薬的に許容される薬剤が等張性を調整する ために使用され得る。塩化ナトリウムが、もしナトリウムを含む緩衝系が使用さ れるなら、特に好適とされる。 本発明はまた、上述した鼻腔内投薬単位を哺乳動物の鼻粘膜に投与することに よって哺乳動物において睡眠を促進するための方法をも含む。以下の実施例によ っで説明されるように、鼻腔内投薬単位は、ヒトの鼻粘膜への投与のために特に 好適である。 以下の非制限的な実施例は、経口投与したコハク酸ドキシラミンと米国特許第 4,749,700号の教示に従い調製した鼻腔内コハク酸ドキシラミン調製物との比較 として、本発明に従い調製した鼻腔内コハク酸ドキシラミン調製物の効果的な使 用をも説明する。 実施例 実施例１ コハク酸ドキシラミン調製物は、米国特許第4,749,700号中に教示の通り、ｐ Ｈ４．９を有する15mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供するために表１中に記載され た成分とともに通常の技法を利用して調製した。 表 １ 投薬単位：１５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位を、六名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。コントロールとし て、錠剤形中のコハク酸ドキシラミンの２５ｍｇを２０名のヒト志願者に経口的 に投与した。血液サンプルは、投与に続いて各種の経時で採取した。サンプル中 のドキシラミンの血漿濃度は、通常の技法に従い高圧渣体クロマトグラフィー( ＨＰＬＣ)によって確認した。経ロドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラ ミンのＨＰＬＣ分析からの結果を図１中に示した。 図１より、鼻腔内投薬単位は経ロドキシラミンを越える何れの効果も提供して いないことが容易に明らかとなる。事実、鼻腔内投薬単位は、経口投与を経て達 成されるよりもドキシラミンの緩やかな開始(onset)を提供した。 実施例２ コハク酸ドキシラミン調製物は、米国特許第4,749,700号中に教示されたよう に４．９のｐＨを有する２５．０ｍｇ／０．１ｍｌ鼻腔内投薬単位を提供するた めに表２中に記載した成分によって調製した。 表 ２ 投薬単位：２５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 実施例１におけると同じく、鼻腔内投薬単位を、六名のヒト志願者の鼻粘膜に 投与した。血液サンプルは各種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血 漿濃度はＨＰＬＣによって確認した。経ロドキシラミンとの比較として鼻腔内ド キシラミンのＨＰＬＣ分析からの結果を図２中に示した。 図２は、鼻腔内ドキシラミンが最初の３０分以内に経口ドキシラミンよりも僅 かに高い血漿レベルを示したことを示す。投与から３０分で、両方の移送ルート は同一の血漿レベルを実際上示した。投与から９０分後、両方の移送ルートは血 漿濃度ピークに達した。驚くべきことに、しかしながら、２５ｍｇ投薬量を鼻腔 内に与えた方は、２５ｍｇ経口投与によって提供された血漿濃度ピークのほぼ半 分の血漿濃度ピークのみを提供した。 実施例３ コハク酸ドキシラミンゲル調製物は、来国特許第4,749,700号中に教示された ように４．９のｐＨを有する２５．０ｍｇ／０．１ｍｌ鼻腔内投薬単位を提供す るために表３中に記載した成分によって調製した。 表 ３ 投薬単位：２５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図３中に示した。 図３は、鼻腔内ゲル調製物が経口的に投与したドキシラミンを越える効果を提 供しないことを示す。実施例２中の鼻スプレーと異なり、該ゲルは最初の３０分 以内に経口ドキシラミンよりも高い血漿濃度を提供していない。その上、該鼻腔 内ゲルにより達した血漿レベルのピークは、実施例２中の鼻スプレーによって提 供されるより顕著に低かった。 実施例４ コハク酸ドキシラミンゲル調製物は、米国特許第4,749,700号中に教示された ように４．９のｐＨと５．０重量％の非イオン系界面活性剤、Tween 80を有する ２５．０ｍｇ／０．１ｍｌ鼻腔内投薬単位を提供するために表４中に記載した成 分によって調製した。 表 ４ 投薬単位：２５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図４中に示した。 図４は鼻腔内ゲル調製物への非イオン性界面活性剤Tween 80の添加が、ゲルの 薬物動態学的プロフィール顕著に変えることはないことを示した。鼻腔内投薬単 位は、経口ドキシラミンとの比較として投与から３０分以内での僅かに高い血漿 レベルのみ提供した。しかしながら、投与から３０分後、経口ドキシラミンはさ らに顕著に高い血漿濃度を提供した。 実施例５ コハク酸ドキシラミン調製物は、４．９のｐＨと１．０重量％のアニオン系界 面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する２５．０ｍｇ／０．１ｍｌ鼻腔内投 薬単位を提供するために表５中に記載した成分によって調製した。 表 ５ 投薬単位：２５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図５中に示した。 図５は、鼻腔内調製物へのアニオン性界面活性剤の添加が、経口ドキシラミン により達成されるよりもドキシラミンのより早い開始を提供することを示す。し かしながら、図５はまた、アニオン性界面活性剤が、経口ドキシラミンとの比較 として鼻腔内ドキシラミンによって示される実質的により低い血漿濃度ピークを 修復するものではないことをも示す。全般的に、これらの鼻腔内投薬単位は、経 口ドキシラミンの薬物動態学的プロフィールに実質的に類似した薬物動態学的プ ロフィールを提供し、特に一度到達した血漿濃度ピークに類似の停滞効果によっ て証明される。 実施例６ コハク酸ドキシラミン調製物は、米国特許第4,749,700号中に教示の通り７． １のｐＨを有する12.5mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供するために表６中に記載さ れた成分とともに調製した。 表 ６ 投薬単位：１２．５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図６中に示した。 図６は、７．１のｐＨで鼻腔内投薬単位は、経口ドキシラミンによって達成さ れるよりも、投与の３０分以内でドキシラミンのより早い開始を示した。しかし ながら、鼻腔内投与により示される全般的な薬物動態学的プロフィールは経口ド キシラミンにまだ類似している。 実施例７ コハク酸ドキシラミン調製物は、７．３０のｐＨと０．２５重量％のアニオン 性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する12.5mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を 提供するために表７中に記載された成分とともに調製した。 表 ７ 投薬単位：１２．５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図７中に示した。 図７は、７．３のｐＨと０．２５重量％のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ） での鼻腔内投薬単位が実施例６中の鼻腔内投薬単位と必須的に同じ薬物動態学的 プロフィールを提供したことを示す。かくして、０．２５重量％ＳＬＳの添加は いずれかの効果を示すことが明白でなかった。 実施例８ コハク酸ドキシラミン調製物は、７．３のｐＨと０．５重量％のアニオン性界 面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する12.5mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供 するために表８中に記載された成分とともに調製した。 表 ８ 投薬単位：１２．５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図８中に示した。 図８は、７．３のｐＨと０．５重量％ＳＬＳでの鼻腔内投薬単位が実施例６と ７中の鼻腔内投薬単位と実質的に同じ薬物動態学的プロフィールを提供したこと を示す。かくして、０．５重量％ＳＬＳの添加はいずれかの効果を示すことが明 白でなかった。 実施例９ コハク酸ドキシラミン調製物は、７．３のｐＨと１．０重量％のアニオン性界 面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する12.5mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供 するために表９中に記載された成分とともに調製した。 表 ９ 投薬単位：１２．５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図９中に示した。 図９は、７．３のｐＨと１．０重量％ＳＬＳでの鼻腔内投薬単位が実施例６， ７及び８中の鼻腔内投薬単位と実質的に同じ薬物動態学的プロフィールを提供し たことを示す。かくして、１．０重量％ＳＬＳの添加はいずれかの効果を示すこ とが明白でなかった。 実施例１０ コハク酸ドキシラミン調製物は、８．０±０．５のｐＨと１．７重量％のカチ オン性界面活性剤／アルカリ化剤、トロラミンを有する12.5mg/0.1ml鼻腔内投薬 単位を提供するために表１０中に記載された成分とともに調製した。 表 １０ 投薬単位：１２．５ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図１０中に示した。 図１０は、８．０±０．５のｐＨと１．７重量％のカチオン性界面活性剤／ア ルカリ化剤での鼻腔内投薬単位が実施例６，７，８及び９中の鼻腔内投薬単位と 実質的に同じ薬物動態学的プロフィールを提供したことを示す。かくして、１． ７重量％のトロラミンの添加はいずれかの効果を示すことが明白でなかった。 実施例１１ コハク酸ドキシラミン調製物は、８．１のｐＨを有し、カチオン性界面活性剤 ／アルカリ化剤、トロラミンを含まない、25.0mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供す るために表１１中に記載された成分とともに調製した。 表 １１ 投薬単位：２５．０ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図１１中に示した。 図１１は、８．１のｐＨを有しカチオン性界面活性剤／アルカリ化剤のない鼻 腔内投薬単位が、僅かに高いドキシラミン血漿濃度とともに、実施例６，７，８ ，９汲び１０中の鼻腔内投薬単位と実質的に同じ薬物動態学的プロフィールを示 したことを示す。 実施例１２ コハク酸ドキシラミン調製物は、８．０：±０．５のｐＨと１．０重量％のア ニオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する25.0mg/0.1ml鼻腔内投薬 単位を提供するために表１２中に記載された成分とともに調製した。 表 １２ 投薬単位：２５．０ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図１２中に示した。 図１２より、１．０重量％ＳＬＳ添加が、８．０±０．５のｐＨで鼻腔内投薬 単位によって示された薬剤動態学的プロフィールを劇的に変えたことが容易に明 らかとなる。図１２中に現れた通り、該鼻腔内投薬単位は、投与の３０分以内に 約８０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度ピーク平均を思いがけずに示した。より驚くべきこ とには、該鼻腔内投薬単位が、投与から９０分で経口ドキシラミンによって示さ れる血漿濃度ピークに量的に均等とされる、投与の７．５分以内の血漿濃度ピー クを示した。これは、良くて経口的に与えた同じ投薬量によって提供されるそれ の半分とした血漿濃度ピークのみを提供する実施例１−１１の鼻腔ない投薬単位 により示される薬剤動態学的プロフィールと正反対である。 経口ドキシラミンと均等な血漿濃度ピークの急速な開始に加えて、該鼻腔内投 薬単位は、一度血漿濃度ピークに到達した血漿レベルの顕著な減少を示した(す なわち、血漿レベルは、プラトーアウトではない)。これは、経口ドキシラミン 及び一度血漿濃度ピークに到達し停滞効果を示した実施例１−１１の鼻腔内投薬 単位で観測された薬剤動態学的プロフィールと正反対である。かくして、鼻腔内 調製物へのアニオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムの添加は、経口ドキ シラミン及び実施例１−１１の鼻腔内調製物によって示される薬剤動態学的プロ フィールを転化させる。薬剤動態学的プロフィールのそのような転化は、全体的 に予期されなかった。 実施例１３ コハク酸ドキシラミン調製物は、８．１６のｐＨと１．０重量％のアニオン性 界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有する25.0mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提 供するために表１３中に記載された成分とともに調製した。 表１３ 投薬単位：２５．０ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図１３中に示した。 図１３より、該鼻腔内投薬単位は経口ドキシラミンとは劇的に異なる薬物動態 学的プロフィールを示したことが容易に明らかとなる。約８０ｎｇ／ｍｌの血漿 濃度ピークは、経口ドキシラミンでの９０分と比較として、７．５分以内に到達 した。実施例１２におけるように、一度血漿濃度ピークに到達し、その血漿濃度 は、経口ドキシラミン及び実施例１−１１の鼻腔内調製物で観測された停滞(プ ラトーアウト)と言うよりはむしろ減少した。 実施例１４ コハク酸ドキシラミン調製物は、８．１７のｐＨと１．０重量％のアニオン性 界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムを有し、カチオン性界面活性剤／アルカリ 化剤のない、25.0mg/0.1ml鼻腔内投薬単位を提供するために表１４中に記載され た成分とともに調製した。 表１４ 投薬単位：２５．０ｍｇコハク酸ドキシラミン／０．１ｍｌ 鼻腔内投薬単位は、五名のヒト志願者の鼻粘膜に投与した。血液サンプルは各 種の経時で採取し、サンプル中のドキシラミンの血漿濃度はＨＰＬＣによって確 認した。経口ドキシラミンとの比較として鼻腔内ドキシラミンのＨＰＬＣ分析か らの結果を図１４中に示した。 図１４から、カチオン性界面活性剤／アルカリ化剤、トロラミンの省略は、本 発明に従って調製した鼻腔内投薬単位によって示される変えられた薬剤動態学的 プロフィールに影響を与えないことを見ることができる。かくして、トロラミン の不在は、アルカリ性ｐＨとアニオン性界面活性剤の有効量の使用との組合せに のみ起因すると考えることができる。 本発明は、本発明の好適な実施態様であると目下確信されるように記載されて いる一方、当業者は、そのような本発明の精神から逸脱することなしに本発明に なすことができる各種の変更や修正を理解するであろう。全てのそのような変更 や修正は、本発明の範囲内になるであろうし、それ故に請求されるべきことが意 図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ピムプラスカー，ハリッシュ ケー アメリカ合衆国 ニューヨーク 11757 リンデンハースト パーム ストリート 41 (72)発明者 ロメオ，ヴィンセント ディ アメリカ合衆国 ニューヨーク 11762 アサペクア パーク ハーバー レーン 104 (72)発明者 スィレノ，アンソニー ピー アメリカ合衆国 ニューヨーク 11719 ブルックヘイヴン ハムレット ハイウェ イ ブールヴァード 10 (72)発明者 シア，ウェイ ジェイ アメリカ合衆国 ニューヨーク 11747 メルヴィル オールド イースト ネック ロード 42

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶液、睡眠促進量のドキシラミン及 び０．１から５．０重量％のアニオン性界面活性剤を含んだ、哺乳動物における 睡眠を促進するための鼻腔内投薬単位。 ２． 上記ｐＨが少なくとも７．５である請求項１記載の鼻腔内投薬単位。 ３． 上記ｐＨが少なくとも８．０である請求項２記載の鼻腔内投薬単位。 ４． 上記睡眠促進量のドキシラミンが２から５０ミリグラムである請求項１記 載の鼻腔内投薬単位。 ５．上記睡眠促進量のドキシラミンが５から２５ミリグラムである請求項４記載 の鼻腔内投薬単位。 ６． 上記睡眠促進量のドキシラミンが１０から２０ミリグラムである請求項５ 記載の鼻腔内投薬単位。 ７． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも０．２５重量％である請求項１記 載の鼻腔内投薬単位。 ８． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも０．５重量％である請求項７記載 の鼻腔内投薬単位。 ９． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも１．０重量％である請求項８記載 の鼻腔内投薬単位。 １０． 上記アニオン性界面活性剤が、カルボキシラート、スルホナート及びそ れらの混合物からなる群から選択される官能基を持つ長鎖炭化水素の塩である請 求項１記載の鼻腔内投薬単位。 １１． 上記アニオン性界面活性剤が、スルファート官能基を持つ長鎖炭化水素 の塩である請求項１記載の鼻腔内投薬単位。 １２． 上記アニオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１１記 載の鼻腔内投薬単位。 １３． ７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶液、睡眠促進量のドキシラミン 及び０．１から５．０重量％のアニオン性界面活性剤を含んだ投薬単位を哺乳動 物の鼻粘膜に投与することを含む、哺乳動物において睡眠を促進する方法。 １４． 上記ｐＨが少なくとも７．５である請求項１３記載の方法。 １５． 上記ｐＨが少なくとも８．０である請求項１４記載の方法。 １６． 上記睡眠促進量のドキシラミンが２から５０ミリグラムである請求項１ ３記載の方法。 １７． 上記睡眠促進量のドキシラミンが５から２５ミリグラムである請求項１ ６記載の方法。 １８． 上記睡眠促進量のドキシラミンが１０から２０ミリグラムである請求項 １７記載の方法。 １９． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも０．２５重量％である請求項１ ３記載の方法。 ２０． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも０．５重量％である請求項１９ 記載の方法。 ２１． 上記アニオン性界面活性剤が少なくとも１．０重量％である請求項２０ 記載の方法。 ２２． 上記アニオン性界面活性剤が、カルボキシラート、スルホナート及びそ れらの混合物からなる群から選択される官能基を持つ長鎖炭化水素の塩である請 求項１３記載の方法。 ２３． 上記アニオン性界面活性剤が、スルファート官能基を持つ長鎖炭化水素 の塩である請求項１３記載の鼻腔内投薬単位。 ２４． 上記アニオン界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項２３記 載の鼻腔内投薬単位。 ２５． 上記哺乳動物がヒトである請求項１３記載の方法。 ２６． ７．０より高いｐＨを有する水性緩衝溶液、睡眠促進量のドキシラミン 及び有効量のアニオン性界面活性剤を含んだ哺乳動物における睡眠を促進するた めの鼻腔内投薬単位であり、上記ｐＨと上記アニオン性界面活性剤量が、上記哺 乳動物の鼻粘膜に上記投薬単位を投与した３０分以内のドキシラミンの血漿濃度 のピークを提供するレベルとされた鼻腔内投薬単位。 ２７． 上記ｐＨと上記アニオン性界面活性剤量が、上記哺乳動物の鼻粘膜に上 記投薬単位を投与した２０分以内のドキシラミンの血漿濃度のピークを提供する レベルとされた請求項２６記載の鼻腔内投薬単位。 ２８． 上記ｐＨと上記アニオン性界面活性剤量が、上記哺乳動物の鼻粘膜に上 記投薬単位を投与した１０分以内のドキシラミンの血漿濃度のピークを提供する レベルとされた請求項２７記載の鼻腔内投薬単位。 ２９． 上記アニオン性界面活性剤が硫酸塩官能基を持つ長鎖炭化水素の塩であ る請求項２６記載の投薬単位。 ３０． 上ニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項２９記載 の投薬単位。 ３１． 上記ｐＨが少なくとも７．５である請求項２６記載の鼻腔内投薬単位。 ３２． 上記ｐＨが少なくとも８．０である請求項３１記載の鼻腔内投薬単位。 ３３． 上記哺乳動物がヒトである請求項２６記載の鼻腔内投薬単位。