JP2002516815A

JP2002516815A - スコポラミンを含有する経鼻調合物と動揺病の治療法

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Publication number: JP2002516815A
Application number: JP2000510441A
Authority: JP
Inventors: アーカリ・ラジャ・ジー; ベール・キャランジット・アール; チョワン・プラーフラ・ケイ; デ・メィリレス・ジョージ・シー; デューア・ラムネイク; ロメオ・ビンセント・ディー; シレノ・アンソニー・ピー
Original assignee: ナステック・ファーマスティカル・カンパニー・インコーポレーティッド
Priority date: 1997-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2002-06-11
Also published as: EP1027049A1; EP1027049A4; AU9385098A; WO1999012544A1; AU742878B2; CA2303132A1; CA2303132C

Abstract

(57)【要約】【構成】この発明はスコポラミンを含有する薬剤調合物に関する。特に、この発明は約４．０以下、好ましくは約３．５以下、のｐＨで約２００ｍＭ未満の塩濃度の製薬上認可可能な担体、最も好ましくは経鼻ゲル中に臭化水素酸スコポラミンを含んだ経鼻ゲル状調合物に関する。【効果】経鼻調合物は、たとえば、動揺病に関連する吐気および／または嘔吐の予防および／または治療に対して特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

この発明は、スコポラミンを含有する薬剤調合物に関する。特に、この発明は
、動揺病を防止しおよび／または治療するためのスコポラミンを経鼻投与する鼻
に使用するゲル状調合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

スコポラミン、特にその塩である臭化水素酸スコポラミン、はさまざまな臨床
的適用に対する研究がされている。スコポラミンの潜在的使用例には、通常の吐
気および／または嘔吐、動揺病、末梢性めまいや、手術後状態の治療、ならびに
麻酔薬としての使用が含まれる。

【０００３】スコポラミンの投薬には、いくつかの投与経路が利用されている。これらの経
路として、経口、経皮、経頬および経鼻投与が含まれる。しかし、経口および経
皮投与では、生態利用性研究により決まる治療上有効量のスコポラミンの迅速な
な効き目は得られない。スコポラミンの経口投与は、肝臓での一回循環性代謝に
よりいっそう複雑化し、その生態利用性はかなり減少される。スコポラミンの経
頬投与も研究されている。しかし、経頬投与による生態利用性は経口投与による
場合とはかなり異なる報告がある。

【０００４】スコポラミンの経鼻投与では、治療上有効量の化合物の迅速な効き目の可能性
が示されている。たとえば、１９８３年２月３日付でＷＯ８３／００２８６とし
て発行された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８２／００９４１では、スコポラミンの
鼻腔噴霧を用いた突発的動揺病に対する治療について開示している。この文献は
経鼻投与経路を介するスコポラミンの迅速な効き目について論述しているが、長
期間のスコポラミンの継続投与やその調合物の保存の安定性に対しては検討はさ
れていない。

【０００５】スコポラミン等の各種の薬剤を経鼻投与することは知られているが、治療上有
効量の薬剤を投与する経鼻調合物の開発や、時間経過に伴う調合物の安定性につ
いては、予測し得ない場合が多い。多くの薬剤を経鼻調合物として得ることは可
能だが、それら調合物により呈される薬剤の授受に関しては予測が容易でなく、
明らかに類似した調合物間であっても顕著に相違する可能性がある。しかも、動
揺病のような急性状態の予防や治療に有効なスコポラミンの経鼻調合物に対して
は、治療上有効な量について、投与の３０分以内、望ましくは２０分以内、に効
き目が得られることが必要である。同様に、治療上有効量の薬剤をできるだけ早
く付与する等についての検討や、持続時間での治療上有効レベルの維持、および
時間経過に伴う調合物の安定性についてのバランスが保たれねばならない。

【０００６】薬剤の経鼻投与についての検討の中で、その薬物動態の検討が行われる場合が
多い。たとえば、薬剤のイオン化はその薬剤の膜透過、従って薬剤の血流中への
吸収能力、に直接的な影響を及ぼすものと考えられている。特に、薬剤のイオン
化従ってその吸収可能性は、主には、その薬剤の解離乗数ｐＫ_aならびにその薬
剤を溶解させる溶液ｐＨにより決まる。近代製薬学(Modern Pharmaceutics)、バ
ンカー・アンド・ローデス（Banker & Rhodes）、１９７９年、第２章、第４０
頁、でのメイヤーソン（Mayersohn）による報告にあるように、塩基性化合物は
ｐＨ＞ｐＫ_aであるアルカリ溶液から最も良く吸収される。したがって、塩基性
薬剤投与のための調合物、特に経鼻調合物は、その塩基性薬剤が当該薬剤の解離
乗数より高いｐＨの調合物溶液内で調製されたとき血流中へ最良に吸収される。
たとえば、スコポラミンは塩基性薬剤として知られている。経鼻投与により膜透
過および吸収を有効にするためには、これまでは臭化水素酸スコポラミンを７．
６より高い調合物ｐＨの塩基性溶液中で調合しなければならないものと理解され
ていた。

【０００７】７未満のｐＨレベルの臭化水素酸スコポラミン経鼻調合物についての研究は行
われている。たとえば、アン・オト・リノ・ラリンゴル（Ann. Oto. Rhino. Lar
yngol.）、第６２巻、６３０頁、１９５３年でのトンドロフ等（Tonndorf et al
.)による「鼻粘膜に対する吸収性：経鼻投与に続くヒヨスチンの全身的影響（Ab
sorption for Nasal Mucous Membrane: Systemic Effect of Hyoscine Followin
g Intranasal Administration）」では、経鼻スコポラミンの噴霧調合物を５．
７と６．０との間のｐＨで調製している。しかも、「経鼻スコポラミンの調製物
および方法（Intranasal Scopolamine Preparation and Method）」の表題の米
国特許出願第０７／７６５，６１５号では、４±０．２のｐＨで調製した経鼻噴
霧投与用スコポラミン調合物について開示している。これらの文献はいずれも、
一回の服用にそれぞれ．０．６５ｍｇ／ｍｌおよび０．４ｍｇ／ｍｌのスコポラ
ミンを要する本質的に効率が低い調合物を開示している。そのように高い服用量
は薬剤の無駄になり、不必要なコストを消費者に転嫁し、望ましからぬ副作用を
引き起こす可能性もある。

【０００８】したがって、この技術分野においては、比較的短時間（たとえば３０分以下）
に血流中へ治療上有効量のスコポラミンを付与でき、維持期間に亘ってスコポラ
ミンの治療上有効レベルが得られ、時間経過による劣化がなくかつ鼻腔に刺激を
加えない経鼻調合物に対する必要性が存在している。

【０００９】それゆえに、この発明の主たる目的は、吐気および／または嘔吐ならびに動揺
病に関連する他の症状を予防しおよび／または治療するための経鼻調合物を得る
ことである。

【００１０】この発明の他の目的は、長期間の棚上保管が可能なスコポラミンの鼻用調合物
を得ることである。

【００１１】この発明のさらに他の目的は、危険な尖塔的な血漿中濃度を引き起こさずに、
迅速に血漿中濃度を達成可能な経鼻調合物を得ることである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】

これらのおよび他の目的を効率よく達成するために、この発明では、製薬上認
可可能な(pharmaceutically acceptable)担体中にスコポラミンを含む経鼻調合
物が提供される。この調合物は、約４．０未満、望ましくは約３．５以下、のｐ
Ｈおよび約２００ｍＭ未満、望ましくは１００ｍＭ以下、たとえば５０ｍＭ以下
、の塩濃度を有する。望ましくは、調合物はポリビニルアルコールを含む。好ま
しくは、上記担体は経鼻ゲルとして与えられ、組成物に対しするゲル化剤として
作用するポリビニルアルコールが用いられる。スコポラミンは、たとえば臭化水
素酸スコポラミン等の、製薬上受容可能な塩として与えられる。

【００１３】この発明はまた、約４．０のｐＨで約２００ｍＭの塩濃度を有しかつポリビニ
ルアルコールを含む製薬上受容可能な担体中の有効量のスコポラミン、化学的修
正均等物およびその塩を、哺乳動物に経鼻投与することを含む、吐き気を防止お
よび／または治療する方法に関する。

【００１４】この発明の上述の目的，その他の目的，特徴および利点は、図面を参照して行
う以下の実施例の詳細な説明から一層明らかとなろう。

【００１５】

【実施例】

この発明はスコポラミン投与のための経鼻調合物である。ここで使用する「経
鼻調合物」は、活性薬剤、すなわちスコポラミンを含む製薬上認可可能な担体を
含むよう意図される。この発明の目的のために、「薬剤担体」は鼻用噴霧、鼻用
点滴、ゲル、軟膏、クリーム等を含む。この発明の調合物は、この調合物を含ん
だ、たとえば、鼻用タンポンや鼻用スポンジを用いて投与すればよい。しかし、
以下の記載で明らかとなるように、望ましくはスコポラミンをゲル状調合物で投
与する。

【００１６】ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）は粘性を高めるものとして知られている。
ＰＶＡは約５ないし８ｐＨの範囲で使用すべきことが周知になっている。したが
って、当該技術分野の当業者ならば、５未満のｐＨでＰＶＡを含有する薬剤組成
を調合することはないであろうし、そのような組成物はたとえばスコポラミン用
薬剤担体としては拒絶するであろう。驚くことに、この発明で、主要なゲル化剤
としてＰＶＡを有するスコポラミンゲル状調合物が、従来技術による噴霧式調合
物並びにメチルセルロースを用いたゲル化調合物より、安定性が優れた製品を得
ることが可能である旨が示された。したがって、この発明にしたがったスコポラ
ミンの鼻用ゲル調製物はＰＶＡを用いて調製を行う。この発明で使用可能なＰＶ
Ａ量は、特定の調合物に応じて変えることが可能である。特に、この発明で含有
されるＰＶＡ量は製薬上認可可能なゲルの形成に対して十分な量である。望まし
くは、本調合物内のＰＶＡは最高で３０％であり、より望ましくは約２０％以下
であり、たとえば約１０％以下である。

【００１７】この発明では、また、ＰＶＡと同様の特性の組成を主要成分として有し、下記
の実施例で中で実質上に明らかになる結果を付与するゲル系も企図されている。
たとえば、以下を含むゲル化剤は、ＰＶＡに代えてまたはこれに加えて使用する
ことが可能である。すなわち、アルギン酸塩、ガム、でんぷん、ポリアクリレー
ト、デキストラン、チトサンおよびそれらの混合物である。

【００１８】この発明では、スコポラミンを約４のｐＨで薬剤担体と結合させる。望ましく
は、スコポラミンを約ｐＨ３．５未満で薬剤担体と結合させる。

【００１９】本組成物のｐＨを４以下に維持することに加えて、その塩濃度を約２００ｍＭ
以下に維持しなければならない。望ましくは、塩濃度を約１００ｍＭ以下、たと
えば約５０ｍＭ以下、に維持する。

【００２０】この発明の目的のために、ここで用いる用語「スコポラミン」は［７（Ｓ）−
（１α，２β，４β，５α，７β）］−α−（ヒドルキシルメチル）ベンゼン酢
酸９―メチル−３−オキサ−９−アザトリシクロ−［３．３．０^2、4］ノン−７
−イルエステル、および６β，７β−エポキシ−１αＨ，５αＨ−トロパン−３
α−オル（−）−トロパ酸塩、を含むメルク指標（Merck Index)（１１巻、第
８３６３頁）に記載された製薬的に活性なスコポラミン組成物を含むよう意図さ
れる。さらに、ここで用いる「スコポラミン」はまた製薬上の塩および水和物の
形態ならびにその化学的修正均等物をも含む。この発明にしたがって使用可能な
製薬上の塩の例としては、臭化水素酸スコポラミンまたは臭化スコポラモニュー
ム（Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＢrＮＯ₄・３Ｈ₂Ｏ）、塩酸塩スコポラミン（Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₄）
、臭化メトスコポラミンおよび酢酸塩メトスコポラミン（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₇）、が
含まれる。ここで使用する「化学的修正均等物」には、スコポラミンとは異なる
化学構造を有し得ながらも体内では同じ様に機能する組成物を含むよう意図され
、たとえばプロドラグ、同族体、生物学的活性フラグメント、等である。

【００２１】そのような組成物は、たとえば動揺病に関連する吐気および／または嘔吐の予
防および／または治療に対して臨床的な有用性を有する。加えて、そのような組
成物は鎮静薬として、あるいは前麻酔薬として使用できる。したがって、本調合
物は種々の症状に対する治療および／または予防に使用可能である。

【００２２】上述のように、本調合物は動揺病により引き起こされる吐気および／または嘔
吐の予防および／または治療のいずれに対しても使用できる。したがって、本調
合物は動揺病に関連する何らかの症候以前に哺乳動物に対して投与可能で、しば
しばそれらの症候である吐気および／または嘔吐を防止することが可能である。
しかも、患者に動揺病の症状が発生した場合には、本調合物を患者に投与できる
ので、動揺病に関連する吐気および／または嘔吐は軽減または実質的に減少され
る。

【００２３】この発明では、薬剤の文献から公知な多くの賦形剤を調合物に添加できる。即
ち、保存剤、界面活性剤、共通溶剤、接着剤、坑酸化剤、緩衝剤、粘度増強剤お
よびｐＨまたは重量オスモル濃度調整剤である。

【００２４】上記した各種の形態の経鼻調合剤には、スコポラミン調合物のｐＨを維持する
緩衝剤、製薬上認可可能な肥厚剤、湿潤剤および界面活性剤を選択的に含め得る
。望ましくは、緩衝剤のｐＨはスコポラミンの安定性を維持するように選択する
。特に、緩衝剤のｐＨはこの発明の調合物の安定性を最適化するよう選択する。
前に記載したように、緩衝剤のｐＨは約４未満であるのが望ましく、より望まし
くは約３．５以下である。この発明での使用に適した緩衝剤は、たとえば、塩酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩および燐酸塩である。

【００２５】この発明の組成物の粘度は、製薬的に認可可能な肥厚剤を用いて所望のレベル
に維持できる。この発明にしたがって使用可能な肥厚剤としては、たとえば、キ
サンタンガム、カルボマ、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アラビアゴム
、キトサンおよびそれらの混合物が含まれる。肥厚剤の濃度は選択する薬剤およ
び所望の粘度による。

【００２６】この発明の組成物はまた耐容性増強剤を含み、粘膜の乾燥を減少または防止し
かつそれからの刺激を防止する。この発明にしたがって使用可能な耐容性増強剤
としては、たとえば、湿潤剤、ゾルビトール、プロピレングリコール、鉱油、植
物油およびグリセロール；鎮静剤、膜コンディショナ、スウィートナおよびそれ
らの混合物が含まれる。この発明における耐容性増強剤の濃度も、選んだ薬剤に
したがって変わる。

【００２７】鼻粘膜を介したスコポラミンの吸収を高めるために、経鼻調合剤に製剤上認可
可能な界面活性剤を添加してもよい。この発明にしたがって使用可能な適当な界
面活性剤としては、たとえば、トウィーン８０、ポリオキシル４０ステアレート
、ポリオキシルエチレン５０ステアレート、フシジン酸塩およびオクトキシノー
ル、等の無水ソルビトールの脂肪酸部分エステルのポリエキシエチレン誘導体を
含む。適当な界面活性剤には、非イオン性、陽イオン性および陰イオン性の界面
活性剤がある。これらの界面活性剤は、経鼻調合物に重量で約０．００１％ない
し約２０％の濃度範囲で存在させ得る。

【００２８】この発明では他の任意の成分を経鼻投与系に含めてもよい。但し、それらがス
コポラミンの作用と干渉せずまたは鼻粘膜を介したスコポラミンの吸収を実質的
に減少させないことが条件である。そのような成分として、たとえば、製薬上認
可可能な賦形剤および保存剤がある。この発明に従って使用可能な賦形剤として
は、たとえば、生体接着剤および／または膨潤／肥厚剤を含む。

【００２９】この発明では、技術分野で公知になっている適当な吸収増強剤を使用してもよ
い。

【００３０】保存剤もまた本組成物に添加可能である。この発明の組成物と共に使用可能な
適当な保存剤としては、たとえば、ベンジルアルコール、パラベン、シメロザー
ル、クロロブタノール、およびベンザルコニウムが含まれるが、塩化ベンザルコ
ニウムが好ましい。典型的には、保存剤はこの発明の組成物中に重量で最大約２
％の濃度で存在させ得る。しかし、保存剤の厳密な意味での濃度は、意図した使
用に従って変わり、当業者により確認は容易である。

【００３１】この発明の他の実施例は、動揺病の予防または治療用の経鼻組成物である。こ
の組成物は、約３．５のｐＨで約１００ｍＭ未満の塩濃度のＰＶＡのゲル溶液中
に、臭化水素酸スコポラミンを含む。この実施例では、ＰＶＡのゲル溶液として
は、たとえば、アルギン酸塩、でんぷん、ポリアクリエート、デキストラン、キ
トサンおよびそれらの混合物が含まれる。しかも、ＰＶＡゲル化剤は、他の類似
のゲル化／生物接着剤と置き換え可能であるが、そのような薬剤がこの発明の実
施例で記載したような驚異的効果を奏することが条件である。

【００３２】この発明の他の実施例は、吐気および／または嘔吐を予防しおよび／または治
療する方法である。この方法は、約４．０ｐＨで２００ｍＭ未満の塩濃度の製薬
上認可可能な担体中の有効量のスコポラミン、その化学的修正均等物および製剤
学的塩を、哺乳動物に経鼻的に投与することを含む。製剤上認可可能担体として
は、ＰＶＡが望ましいが、この発明の実験例に記載するものと類似の効果を得う
る他のゲル化／生体接着剤もまた企図し得る。そのようなゲル化／生物接着剤と
しては、たとえば、アルギン酸塩、ガム、でんぷん、ポリアクリレート、デキス
トラン、キトサンおよびそれらの混合物が含まれる。しかも、製薬上認可可能担
体は、ＰＶＡおよびその他の適当なゲル化／生物接着剤混合物を含み得るが、調
合物が以下の実施例に記載した線に沿った優れた薬物動態プロファイルを生成す
ることが条件である。

【００３３】この発明の製薬上認可可能担体は、経鼻投与用に特定的に構成される。そのよ
うな調合物は、人間を含む哺乳動物への経鼻授与に際して安全かつ効果的である
。そのような担体の調合物は技術分野で周知であり、その特定的な実施例を以下
に示す。

【００３４】この発明の実施例では、塩濃度は望ましくは１００ｍＭ以下、たとえば５０ｍ
Ｍである。上記のように、この調合物のｐＨは、約３．５またはそれ未満とする
のが望ましい。

【００３５】実施例を以下に明らかにして、この発明の調合物ならびにそれを用いて達成さ
れる驚異的な効果を示す。これらの実施例は図示目的のみのものであり、如何な
る意味においても限定的に意図したものではない。実施例１発明および比較用調合物実施例１では、２５ｍＭの緩衝濃度でメチルセルロースを含有する比較用経鼻
臭化水素酸スコポラミンの鼻用ゲル状調合物（調合物１）と、２０、５０および
１００ｍＭの緩衝濃度でＰＶＡを含有するこの発明にしたがった経鼻臭化水素酸
スコポラミンの鼻用ゲル状調合物（それぞれ調合物２，３および４）について記
載する。

【００３６】約３．５ｐＨのメチルセルロースゲル化剤を含有しかつ０．０２５Ｍ（２５ｍ
Ｍ）の緩衝濃度で約０．２ｍｇ／０．１ｇｍのスコポラミン濃度の鼻用ゲル状調
合物１を、以下の通りに調製した。

【００３７】

【表１】

【００３８】約３．５ｐＨのＰＶＡゲル化剤を含有しかつ０．０２Ｍ（２０ｍＭ）の緩衝濃
度で約０．２ｍｇ／０．１ｇｍのスコポラミン濃度を有する鼻用ゲル状調合物２
を、以下の通りに調製した。

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】実施例２メチルセルロース調合物対ＰＶＡ調合物の比較：スコポラミン吸収性実施例２は、調合物１（２５ｍＭ緩衝濃度でのメチルセルロース）対調合物２
（２０ｍＭ緩衝濃度でのＰＶＡ）の、血流中でのスコポラミン吸収性についての
比較である。鼻用ゲル状調合物を、上記の調合物１−２に基づいて調合した。こ
れらの調合物を、必要に応じてクエン酸溶液またはクエン酸ナトリウム溶液を用
いて、約３．５のｐＨ値に調整した。

【００４３】鼻用ゲル状調合物１および２を、１０人の健康な人間に経鼻的に投与した。ス
コポラミン遊離基の血漿中濃度を、これらの１０人に対してＬＣ／ＭＳ／ＭＳに
より２４０分間の時間にわたり測定した。それら測定の平均結果を、表５に示す
と共に図１に表す。

【００４４】

【表５】

【００４５】これらの結果から判るように、血中へのスコポラミンの吸収は、調合物１およ
び２の両者共に、当該分野の当業者の認識による受容限度以内であった。

【００４６】調合物１（メチルセルロース）と調合物２（ＰＶＡ）の、スコポラミン遊離基
の血漿中濃度を比較により、予想外で驚異的な効果がこの発明により達成される
ことが示される。図１は表１に記載したデータをグラフ表現したものだが、この
図から明らかなように、調合物１（メチルセルロース）の時間経過に伴う平均血
漿中濃度は調合物２（ＰＶＡ）のそれよりもかなり低い。したがって、この発明
にしたがった経鼻調合物（調合物２）は経鼻調合物１（メチルセルロース１）と
比較して、血中へのスコポラミン吸収がかなり高い。加えて、この発明の調合物
（調合物２）を用いて薬剤の迅速な効き目が達成される。このことは、調合物２
のスコポラミン遊離基濃度を示すグラフにより実証されており、この発明にした
がったものは、５分間で、調合物１の２倍以上になっている。実施例３ＰＶＡとメチルセルロースの経鼻調合物の安定性に関する比較この実施例では、各種の温度および相対湿度における調合物１（メチルセルロ
ース）と調合物２（ＰＶＡ）との比較による、安定性に関するデータを示す。

【００４７】この実施例の目的のため、安定性の最低限度として一般に受容れられているＦ
ＤＡガイドラインに従って、受容れ不能な調合物は１％以上の製品劣化を示し、
４０℃、７５％の湿度で６箇月間の保管により、トロパ酸の形成に至っている。

【００４８】実施例１の調合物に従って、０．０２５Ｍ（２５ｍＭ）と０．０２（２０ｍＭ
）のそれぞれの緩衝濃度で０．２ｍｇ／０．１ｇｍのスコポラミン濃度を有する
鼻用ゲル状調合物１および２を調製した。

【００４９】Ａ．４０℃／７５％ＲＨでの安定性調合物１および２を、必要に応じてクエン酸溶液またはクエン酸ナトリウム溶
液を用いて、約３．５のｐＨ値に調整した。これらの両調合物を、標準の薬剤コ
ンテナに直立および倒立させた姿勢で、４０℃、７５％の相対湿度で６箇月間保
管した。各調合物の安定性を表すために様々な測定を行ったが、それらの測定は
パーセンテージでの臭化水素酸スコポラミン含有量、調合物内に現れたトロパ酸
パーセンテージで表される製品劣化、および粘度、を含まれる。その結果を、表
６（調合物１−メチルセルロース）および表７（調合物２−ＰＶＡ）に記載する
。

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】表６に表したデータから明らかなように、調合物１（メチルセルロース）では
臭化水素酸スコポラミン含有量に対する安定性が得られ、６箇月間にわたり直立
および倒立させた容器に対して、１０１．４％および１０２．３％がそれぞれ維
持されている。しかも、時間経過に伴うこのゲル状状調合物の劣化は、６箇月を
経た調合物中に０．４５％のトロパ酸により示されるように、受容限度以内であ
る。しかし、調合物１（メチルセルロース）の粘度は、たった１箇月の保管後で
あっても直立および倒立させた容器について当初レベルである４３９３ｃｔｓか
ら１４５２ｃｔｓおよび１３４１ｃｔｓにそれぞれ減少し、さらに６箇月保管後
では直立および倒立させた容器についてそれぞれ２０６ｃｔｓおよび２０９ｃｔ
ｓへ減少し、安定性に関する受容れ不能な粘度変化を示している。

【００５３】表７に表したデータから明らかなように、調合物２（ＰＶＡ）は６箇月の全保
管期間にわたって化学的および物理的に安定性を維持している。このことは、調
合物の臭化水素酸スコポラミン含有量、製品劣化および粘度が、６箇月の保管期
間後であっても、受容可能な範囲内にあることから明らかである。Ｂ．３０℃／６０％ＲＨでの安定性調合物１および２の安定性について、上に実質的に記したように６箇月の過程
にわたって３０℃の温度、６０％の相対湿度で、検査を行った。この検査による
データを、以下の表８（調合物１−メチルセルロース）および表９（調合物２−
ＰＶＡ）に記載する。

【００５４】

【表８】

【００５５】

【表９】

【００５６】表８に表したデータから明らかなように、３０℃で６０％の相対湿度で保管し
た調合物１（メチルセルロース）では、臭化水素酸スコポラミン含有量に関する
安定性が得られ、６箇月の保管にわたり直立および倒立させた容器のそれぞれに
ついて１０３．４％および１０３．２％が維持されている。しかも、このゲル状
調合物の時間経過による劣化は受容限度以内であり、６箇月後の調合物中に定量
化可能なパーセントのトロパ酸が存在しないことで示されている。しかし、調合
物１の粘度は３箇月の保管後で直立および倒立させた容器について当初レベルの
４３９３ｃｔｓから２０８２ｃｔｓおよび２２３３ｃｔｓにそれぞれ急速に減少
し、また６箇月保管後には直立および倒立させた容器について１０８３ｃｔｓお
よび１３０５ｃｔｓへそれぞれ減少し、安定性にして受容不可能な粘度変化を示
している。

【００５７】表９に表したデータから明らかなように、調合物２（ＰＶＡ）は全６箇月の保
管期間にわたって化学的および物理的の双方で安定性を維持している。このこと
は、６箇月の保管期間後であっても、調合物の臭化水素酸スコポラミン含有量、
製品劣化および粘度が受容可能な範囲に留まっていることから明らかである。

【００５８】Ｃ．２５℃／６０％ＲＨでの安定性調合物１および２の安定性について実質的に上記したように２５℃の温度で６
０％の相対湿度で６箇月の過程にわたり検査を行った。この検査によるデータを
表１０（調合物１−メチルセルロース）および表１１（調合物２−ＰＶＡ）に記
載する。

【００５９】

【表１０】

【００６０】

【表１１】

【００６１】表１０に表したデータから明らかなように、調合物１（メチルセルロース）は
臭化水素酸スコポラミン含有量についての安定性が得られ、６箇月の期間にわた
って直立および倒立させた容器の両者について１０３．２％を維持している。し
かも、このゲル状調合物の時間経過による劣化は受容可能以内であり、そのこと
は６箇月後の調合物内に定量化可能なトロパ酸が存在しないことにより示されて
いる。しかし、調合物１（メチルセルロース）の粘度は６箇月の保管後に直立お
よび倒立させた容器ついてやはり当初レベルの４３９３ｃｔｓから１７５５ｃｔ
ｓおよび２１２９ｃｔｓへそれぞれ減少しており、安定性についての受容れ不可
能な粘度変化を示している。

【００６２】表１１に表したデータから明らかなように、調合物２（ＰＶＡ）は６箇月の保
管期間にわたり化学的および物理的な安定性を維持し、調合物の臭化水素酸スコ
ポラミン含有量、製品劣化および粘度が、６箇月の保管期間経過後であっても、
受容可能な範囲内に留まっていることにより明らかである。Ｄ．１５℃／４０％ＲＨでの安定性調合物１および２の安定性について、上に実質的に記載した６箇月の過程にわ
たり、１５℃の温度、４０％の相対湿度で検査を行った。この検査によるデータ
を表１２（調合物１−メチルセルロース）および表１３(調合物２―ＰＶＡ)に記
載する。

【００６３】

【表１２】

【００６４】

【表１３】

【００６５】表１２に表したデータから明らかなように、１５℃、４０％の相対湿度で保管
した調合物１（メチルセルロース）でも、調合物の粘度にゆいての安定性は６箇
月保管後には直立および倒立させた容器について当初レベルの４３９３ｃｔｓか
ら３４１８ｃｔｓおよび３２２０ｃｔｓへそれぞれ減少した。したがって、低温
の保管状態であっても、調合物１（メチルセルロース）の安定性は受容れ不能な
粘度変化に示されるように不十分であった。

【００６６】表１３に表したデータから明らかなように、調合物２（ＰＶＡ）は化学的およ
び物理的の両方で全６箇月期間にわたり安定性を維持している。このことは、調
合物の臭化水素酸スコポラミン含有量、製品劣化および粘度が、6箇月の保管期
間後であっても受容可能範囲内に留まっていることで示されている。

【００６７】したがって、これらのデータは、ゲル化剤としてのＰＶＡを含有する調合物２
がゲル化剤としてのメチルセルロースを含有する調合物１と比較して、様々な温
度および相対湿度で全６箇月の検査期間にわたって一貫的により安定であるとい
う驚異的な結論を示している。実施例４モル濃度のＰＶＡ調合物の安定性に及ぼす影響（２０ｍＭ、５０ｍＭおよび１００ｍＭ）実施例４は、異なるモル濃度が時間経過に伴いＰＶＡの安定性に及ぼす影響の
研究に関する。調合物２、３および４を、２０ｍＭ、５０ｍＭおよび１００ｍＭ
のモル濃度を用いて、実質的に実施例１で記載したようにそれぞれ調製した。

【００６８】調合物２、３および４を、必要に応じてクエン酸溶液またはクエン酸ナトリウ
ム溶液を用いて、約３．５のｐＨ値に調整した。それぞれの調合物を、標準の薬
剤コンテナ内に直立および倒立させた姿勢で、種々の温度および相対湿度で６箇
月の期間にわたり保管した。各調合物の安定性を表すために、種々の測定をおこ
なったが、それらはパーセンテージでの臭化水素酸スコポラミン含有量、調合物
に現れたトロパ酸のパーセンテージで表される製品劣化および粘度の測定を含む
。その結果を以下の表１４−２５に示す。

【００６９】

【表１４】

【００７０】

【表１５】

【００７１】

【表１６】

【００７２】

【表１７】

【００７３】

【表１８】

【００７４】

【表１９】

【００７５】

【表２０】

【００７６】

【表２１】

【００７７】

【表２２】

【００７８】

【表２３】

【００７９】

【表２４】

【００８０】

【表２５】

【００８１】上記の表１４ないし２５は、この発明にしたがった調合物２−４は、温度およ
び湿度の異なる条件で保管したとき、臭化水素酸スコポラミン含有量、製品劣化
および粘度で測定して、化学的および物理的いずれにおいても安定性を維持して
いる旨を示している。これらのパラメータの各々は、６箇月の保管後であっても
、当業者により認識される受容れ可能限度以内に留まった。しかし、データは約
１００ｍＭのＰＶＡ濃度（調合物４）で、％トロパ酸により表される製品劣化が
６箇月の保存後に１．００％および０．９９％となっていることを示している（
表１６）。したがって、１００ｍＭの調合物（調合物（４）は受容れ不可能なレ
ベルに接近し、長期の保管期間での高温では化学的に不安定性であることを示し
ている。したがって、このデータは１００ｍＭ以上のＰＶＡ濃度の鼻用調合物は
その化学的に不安定により有用とはなり得ないことを示している。実施例４各種の緩衝濃度でのＰＶＡ調合物の安定性実施例４では、４０℃／７５％ＲＨでの緩衝濃度のＰＶＡ調合物（調合物２、
３および４）に対する影響について直接的に比較を行う。このデータを表２６お
よび図２のグラフに示すが、そこでは製品劣化が時間経過に伴う調合物中のトロ
パ酸のパーセンテージ関数として表されている。

【００８２】

【表２６】

【００８３】表２６および図２から明らかなように、ＰＶＡを用いてこの発明に従って調製
した調合物２、３および４は、６箇月までの期間では物理的および化学的に安定
性を保っている。実際、表１４および１１に表した２０ｍＭおよび５０ｍＭの調
合物は、６箇月の保管期間でもそれぞれ優れた安定性結果をもたらしている一方
、表１６に表した調合物４（１００ｍＭ）は１．００％のトロパ酸の不安定限界
に接近しており、６箇月保管の時点では化学的な劣化を示している。しかも、こ
れらのデータからは、約３．５のｐＨで１００ｍＭ以上の濃度で調整したＰＶＡ
を含む調合物は、保管中に化学的安定性を喪失したことが判る。実施例５メチルセルロース調合物対ＰＶＡ調合物の粘度関数としての安定性の比較実施例５では、調合物１（メチルセルロース）と調合物２（ＰＶＡ）とを４０
℃／７５％ＲＨで直接比較し、下の表２７に記載した粘度データを主に参照する
。

【００８４】

【表２７】

【００８５】表２７の結果を見て明らかなように、約３．５のｐＨで２０ｍＭの濃度の調合
物（調合物２）中にゲル化剤としてのポリビニルアルコールを用いて本発明にし
たがって調製した鼻用ゲル状調合物は、時間経過に対して実質的に一定の粘度を
維持している。これらの調合物が６箇月の期間に化学的および物理的に安定性を
保っていることが、明らかにされている。約３．５のｐＨで２５ｍＭの濃度の調
合物（調合物１）中にゲル化剤としてのメチルセルロースを用いて調製した鼻用
ゲル状調合物は、わずか１箇月の保管後であっても、かなりの粘度の減少を示し
、６箇月の保管後では相当減少しており、この調合物が化学的および物理的に不
安定であることが明らかにされている。

【００８６】この発明を上記したが、この発明を種々の仕方で変更できることは明らかであ
る。そのような変更はこの発明の精神および範囲から逸脱するものとみなすべき
ではなく、それら全ての修正は以下に記載するクレームの範囲に含まれると理解
されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は異なるゲル化剤を含む経鼻ゲル状調合物の平均血漿中濃度を現すグラフ
である。

【図２】図２は経鼻ゲル状調合物の時間経過に伴う調合物容量モル濃度をパーセンテー
ジ関数として製品劣化を現したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ベール・キャランジット・アールアメリカ合衆国ニューヨーク州 11788 ホップポッグベテランズ・メモリアル・ハイウェイ＃１Ａ 658 (72)発明者チョワン・プラーフラ・ケイアメリカ合衆国ニューヨーク州 11779 ロンコンコマサンプソン・アベニュー 74 (72)発明者デ・メィリレス・ジョージ・シーアメリカ合衆国ニューヨーク州 11791 ショセットレニー・ロード 33 (72)発明者デューア・ラムネイクアメリカ合衆国ニューヨーク州 11222 セントラル・アイスリップホーソン・アベニュー 173 アパートメント 172 (72)発明者ロメオ・ビンセント・ディーアメリカ合衆国ニューヨーク州 11762 マサピークワハーバー・レーン 104 (72)発明者シレノ・アンソニー・ピーアメリカ合衆国ニューヨーク州 11719 ブルックハーベン・ハムレットハイビュー・ブールバード 10 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB25 CC16 DD24 DD38 DD43 DD49 EE06 EE09 EE32 EE36 EE38 EE58 FF68 4C086 AA02 CB22 MA02 MA03 MA05 NA10 ZA66

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】約４．０未満のｐＨで約２００ｍＭ未満の塩濃度の製薬上認可可能な担体中に
スコポラミンを含み、前記担体はポリビニルアルコールを含む、経鼻調合物。
【請求項２】前記担体は製薬上認可可能なゲルである、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項３】前記ポリビニルアルコールは、アルギン酸塩、ガム、でんぷん、ポリアクリレ
ート、デキストラン、シトサンおよびそれらの混合物を含む群から選択される１
種以上の付加的なゲル化剤または生体接着剤と結合される、請求項１記載の経鼻
調合物。
【請求項４】前記濃度は約１００ｍＭ以下である、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項５】前記濃度は約５０ｍＭ以下である、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項６】前記ｐＨは約３．５である、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項７】前記スコポラミンは化学的修正均等物または製薬上認可可能なその塩として与
えられる、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項８】前記スコポラミンは臭化水素酸スコポラミンとして与えられる、請求項７記載
の経鼻調合物。
【請求項９】請求項１記載の吐気および／または嘔吐の予防および／または治療のための経
鼻調合物。
【請求項１０】さらに緩衝剤、肥厚剤、耐容性増強剤、表面活性剤または賦形剤、保存剤およ
びそれらの結合物を含む、請求項１記載の経鼻調合物。
【請求項１１】約３．５のｐＨ以下で約１００ｍＭ以下の塩濃度のゲル溶液中に臭化水素酸ス
コポラミンを含む動揺病の予防および／または治療のための経鼻ゲル状調合物で
あって、前記ゲル溶液はゲル化剤としてのポリビニルアルコールを含む、経鼻調
合物。
【請求項１２】前記ゲル溶液は、アルギン酸塩、ガム、でんぷん、ポリアクリレート、デキス
トラン、シトサンおよびそれらの混合物を含む群から選択されるゲル化剤および
／または生体接着剤をさらに含む、請求項１１記載の経鼻ゲル状調合物。
【請求項１３】緩衝化剤、肥厚剤、耐容性増強剤、表面活性剤、賦形剤、保存剤およびそれら
の結合物をさらに含む、請求項１１記載の経鼻ゲル状調合物。
【請求項１４】約４．０未満のｐＨで約２００ｍＭ未満の塩濃度の製薬上認可可能な担体中の
スコポラミン、化学的修正均等物およびその製薬的塩の有効量を哺乳動物に経鼻
的に投与する吐気および／または嘔吐を予防しおよび／または治療する方法であ
って、前記担体はポリビニルアルコールを含む。
【請求項１５】前記担体はアルギン酸塩、ガム、でんぷん、ポリアクリレート、デキストラン
、シトサンおよびそれらの混合物を含む群から選択されるゲル化剤および／また
は生体接着剤をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】前記担体は経鼻投与用ゲルである、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】前記塩濃度は約１００ｍＭ以下である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】前記塩濃度は約５０ｍＭ以下である、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】前記ｐＨは約３．５である、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】前記スコポラミンは臭化水素酸スコポラミンとして与えられる、請求項１４記
載の方法。
【請求項２１】吐気および／または嘔吐の予防または治療用スコポラミンの遊離基血漿中濃度
は約５分以内に得られる、請求項１４記載の方法。