CN1206989C - 用于减轻阿朴吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍的阿扑吗啡复方鼻腔给药制剂。通过使用加有止吐作用的薄荷脑、薄荷油或冰片的复方制剂，可消除或减少阿扑吗啡在治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。加入芳香性物质，使鼻腔给药后有清香、舒适的感觉。在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物，用以延缓药物在鼻腔的滞留时间。该制剂有药物向脑传递的优点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

Description

用于减轻阿扑吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂

                        技术领域

本发明是一种新型复方制剂，特别是用于治疗帕金森氏综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍并减轻阿扑吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂。

                        背景技术

阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，是作用于中枢的药物，其作用部位在下丘脑。阿扑吗啡治疗帕金森氏综合征有良好的效果，治疗阳痿或性功能障碍也已有广泛的研究和报道。美国专利第5,88 8,534和5,994,363号等已公开用于改善男性勃起障碍。美国专利第5,945,117号也已公开阿扑吗啡用于改善女性性功能障碍。WO99/27905已公开用阿扑吗啡鼻腔给药治疗勃起功能障碍。已知舌下含服阿扑吗啡片(通常含有2.5-10mg的阿扑吗啡)对患有性勃起功能障碍的男性患者可有效诱发并维持足以性交的勃起；同样对女性性功能障碍也有效。但有部分患者会出现恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。美国I期临床研究中对12例女性进行了阿扑吗啡单方鼻腔给药的药物动力学研究。结果表明，仅在5min内，药物就通过鼻粘膜吸收进入全身循环，22-28min达到最大作用浓度。美国184例男性患者II期临床试验结果表明，单方阿扑吗啡鼻腔给药0.25mg、0.5mg和1.0mg后，勃起成功率分别达到81％、89％和91％，完成性交率达69％、73％和82％，而安慰剂仅35％。阿扑吗啡鼻腔给药最常见副作用为恶心呕吐、眩晕及异常味觉，其发生率约为5-10％、3％及5％。因此，仍需研究更为安全、有效的复方制剂。

                        发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍的阿扑吗啡复方鼻腔给药制剂。通过使用加有止吐作用的薄荷脑、薄荷油或冰片，可消除和减少在治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物，用以延长药物在鼻腔滞留时间。也可加入芳香性物质，使鼻腔给药后有清香、舒适的感觉。该制剂中药物有向脑传递的优点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

本发明涉及用阿扑吗啡治疗帕金森氏综合征和性功能障碍的同时，消除或减少不必要的副作用。阿扑吗啡在治疗性功能障碍时，优先在性活动前约15-20分钟给药，以便在性活动期间维持有效的阿扑吗啡血药水平及脑组织水平。该水平足以诱发勃起而又低于引起恶心、呕吐的量。阿扑吗啡的血药水平应不超过7ng/ml，优选为0.5-4ng/ml，最优为1-2ng/ml。

阿扑吗啡包括该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐。除盐酸盐外，其它盐是枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、硫酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。

止吐剂是防止或减少恶心及呕吐的药物。能与阿扑吗啡联合使用的具有止吐作用的成分有薄荷脑、薄荷油或冰片等。阿扑吗啡与止吐剂的重量比例因药而易。如阿扑吗啡和冰片的优选重量比约为2∶1。

上述止吐剂可以单独使用或合用。制剂中还可以加入其它芳香成分。

本发明鼻腔给药制剂可以是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂、粉末剂和各类微粒制剂。

鼻腔给药制剂也可含有辅助剂如稀释剂，防腐剂，稳定剂，促透剂，增溶剂，乳化剂，增稠剂，芳香剂，pH缓冲剂等。

防腐剂应在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。

制剂中所加入的稳定剂有抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如依地酸、依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等。依地酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(w/v)。pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。

人鼻腔粘膜表面积达150平方厘米，表层上皮有大量微绒毛，且上皮下层毛细血管和淋巴管丰富，此处给药可避免肝脏首过效应，用很少量即可达到满意的血药浓度。一般只需口服剂量的1/10-1/15。鼻腔与脑脊液间有特殊的通路，现已证实鼻腔给药是向脑内输送药物的新途径。药物的分子量大小及其亲水亲脂性对其通过鼻腔粘膜的难易程度影响很大。较大的分子量在有促透剂存在时也可较好地吸收。常用的促透剂有十二烷基硫酸钠，胆酸衍生物，透明质酸，吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类。其用量约0.005％-10％，优选量为0.01％-5％。上述物质同时有增溶、乳化作用。

高分子化合物环糊精及其衍生物如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等均能形成药物的包合物，可增加药物在鼻粘膜的溶解度，有利于药物的吸收；纤维素类衍生物如羧甲基纤维素等对制剂粘稠性有调节作用，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，延缓吸收，提高生物利用度。这类物质还有聚乙烯醇、聚丙烯酸盐及其衍生物如卡波普等。

本发明涉及阿扑吗啡用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍，同时可以消除或减少恶心、呕吐、眩晕、异常味觉等副作用的复方鼻腔给药制剂。制剂中含有止吐成分，也可加入芳香物质，使鼻腔给药后有清香、舒适的感觉；在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物，用以延长药物在鼻腔中的滞留时间。该制剂有药物向脑传递的优点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

                 具体实施方式

实施例1

盐酸阿扑吗啡        1.4g

薄荷脑              0.7g

羟丙基β环糊精      10g

焦亚硫酸钠          0.3g

EDTA-2Na            0.05g

蒸馏水    加到      100ml

用狗研究薄荷脑对阿扑吗啡鼻腔给药后呕吐发生率的影响。8只狗分成二组，每组4只狗，雌雄各半。第一组用含薄荷脑制剂，第二组用不含薄荷脑的制剂。两制剂的其他成分均相同，每狗鼻腔滴入0.2ml。结果第一组均无呕吐现象发生，第2组有二只发生呕吐。

已知狗是研究阿扑吗啡呕吐反应的合适模型。且狗对阿扑吗啡诱发呕吐的敏感性是人的5-10倍。如该阿扑吗啡制剂用于狗后不出现呕吐现象，则其用于人体时必会有满意的安全性与顺应性。

实施例2

盐酸阿扑吗啡    2.8g

甘草            1.5g

冰片            1.5g

上述各药分别粉碎，过120目筛，混匀即可，供鼻腔吸入用。

本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (3)

1.一种用于减轻阿扑吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂，其特征在于含有药剂学上有效剂量的阿扑吗啡或其药学上可接受的盐及其水合物，并含有止吐作用的可单用或合并使用的薄荷脑、薄荷油或冰片。

2.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于制剂中还可以含有稀释剂、防腐剂、稳定剂、促透剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂、芳香剂或pH缓冲剂。

3.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于鼻腔给药制剂可以是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂或粉末剂。