CN1253160C - 一种治疗发热的鼻腔给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属中药制药领域，涉及一种含有柴胡挥发油的鼻腔给药制剂。本发明将提取的柴胡挥发油，采用不同的制备工艺，制成用于鼻腔给药的各种制剂。本发明制剂每1ml或每1g含有的柴胡挥发油相当于生药柴胡5g～125g，药物浓度高度浓缩，为原有注射剂的2～50倍，具有治疗发热疗效确切，起效迅速，给药体积小，对鼻纤毛毒性小的优点。

Description

一种治疗发热的鼻腔给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药制药领域，涉及一种含有柴胡挥发油的鼻腔给药制剂。更具体地讲，本发明涉及的鼻腔给药制剂涉及一种治疗发热的疗效确切，迅速，给药体积小，毒性小的柴胡挥发油鼻腔给药制剂。

背景技术

中药柴胡属辛凉解表药，性苦、微寒，归肝、胆经，具有疏散退热，舒肝，升阳的功效。尤其是从柴胡生药中提取的挥发油，具有毒性低，解热作用显著的优点。临床上将柴胡挥发油制备成注射液，采用肌内注射的给药途径治疗发热，疗效确切。但是，由于柴胡注射液需注射给药，给药途径不方便，同时引起强烈的注射疼痛感，使得病人用药的顺应性较差。

由于机体的体温调节中枢位于下丘脑，而鼻腔给药途径具有增加药物向脑内传递的优点，因此为了克服注射剂的治疗缺点，采用鼻腔给药途径受到关注。国内早在1982年就有用柴胡注射液滴鼻治疗小儿高热42例的研究报道(云南医药1982；3(5)：293)。之后，许汉香报道了用单味柴胡或与青蒿、板蓝根的水蒸汽蒸馏液直接滴鼻治疗热症病112例(中成药研究1987；(12)：45)。临床试验结果表明，将柴胡挥发油改变给药途径，采用鼻腔给药，在提高病人用药顺应性的同时，同样能够达到良好的降温效果。但是，由于鼻腔的给药体积小，对于成人每只鼻孔最多有效容纳140μl的药液。而简单地采用柴胡注射液或挥发油的蒸馏液滴鼻，给药体积2～4ml，需要重复多次给药(约15～30次)才能达到治疗剂量。因此，上述方法存在给药体积大，每一剂量需给药多次并且起效较慢的缺点，缺乏实用价值。

美国专利6,004,560公开了用柴胡、板蓝根、大青叶和维生素C制备复合处方的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂治疗发烧、感冒。因该鼻腔给药制剂中含有柴胡皂苷，其溶血毒性对鼻纤毛具有一定的毒性；同时，也需多次给药才能达到治疗剂量。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗发热的含柴胡挥发油的鼻腔给药制剂。其疗效确切，迅速，给药体积小，对鼻纤毛毒性小。

本发明涉及的柴胡鼻腔给药制剂，其药物浓度提高为原有注射剂的2～50倍。更具体地说，本发明采用药剂学技术，使得制剂中柴胡挥发油的浓度提高至原来注射剂的2～50倍，优选为10～50倍，最优为10～20倍。现有柴胡注射剂每1ml含有的柴胡挥发油相当于生药柴胡2.5g(1993年上海市药品地方标准)；本发明涉及的柴胡挥发油鼻腔给药制剂每1ml或每1g含有的柴胡挥发油相当于生药柴胡5g～125g，优选为25g～125g，最优为25g～50g。本发明涉及的柴胡鼻腔给药制剂具有减小给药体积和给药次数的优点。

人鼻腔黏膜表面积达150平方厘米，表层上皮有大量鼻纤毛，对于人体维持正常生理功能非常重要。它不仅能够清除鼻内异物，防止空气中的颗粒进入肺部；而且是机体的重要免疫屏障，它能够防止外源性蛋白、病毒和细菌被吸入体内。鼻腔给药制剂必须对于鼻纤毛刺激性较小。本发明柴胡鼻腔给药制剂，因不含有柴胡皂甙，而具有对鼻纤毛毒性小的优点。

本发明的柴胡鼻腔给药制剂中的柴胡挥发油提取于生药北柴胡(Bupleurum chinense DC.)、狭叶柴胡(B.scorzonerifolium Willd.)、三岛柴胡(B.falcatum L.)、多枝柴胡(B.polycloxum Y.Li et S.L.Pan)、韭叶柴胡(B.kunmingense Y.Li et S.L.Pan)、泸西柴胡(B.luxiense Y.Li et S.L.Pan)、空心柴胡(B.longicaule Wall.ex DC.var.franchetii deBoiss)、丽江柴胡(B.rockii wolff)、窄竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.var.stenophyllum Shan et li)、小柴胡(B.hamiltonii Belak)、柴首柴胡(B.chaishoui shan et sheh)、汶川柴胡(B.wenchuanse shan etY.Li)、马尔康柴胡(B.malconense Shan et Y.Li)、大苞柴胡(B.euphorbioides Nakai)、竹叶柴胡(B.marginatum Wall.ex DC.)、黑柴胡(B.smithii Walff)、小叶黑柴胡(B.smithii Walff var.parvifolium Shanet Y.Li)、红柴胡(B.scorzonerifolium Willa.)、青海柴胡(B.qinghaienseY.Li et Guo sp.nov.)和线叶柴胡(B.angustissimum Ditagawa)中的一种或几种的根、或茎叶或全草。

本发明采用常规方法提取柴胡挥发油，其可以是水蒸汽蒸馏经乙醚萃取挥干后所得；也可用超临界萃取法直接将挥发油与生药柴胡分离。

本发明鼻腔给药制剂可以是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、膜剂、粉末剂或微粒制剂。

本发明鼻腔给药制剂也可以含有辅助剂，如pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、增溶剂、乳化剂、促透剂及芳香剂等。

其中pH缓冲剂，如柠檬酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。

其中高分子化合物纤维素类衍生物如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等以及黄原胶、聚乙烯醇、卡波普、聚维酮、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄芪胶、脱乙酰壳多糖通过其对制剂粘稠性的调节，可延长药物与鼻黏膜的接触时间，提高生物利用度。

其中防腐剂应在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。

本发明制剂中所加入的稳定剂有抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸等。乙二胺四乙酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(w/v)。

β环糊精及其衍生物如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精能够与柴胡挥发油形成包合物，增加其稳定性；同时，使得柴胡挥发油固体化，有利于制备各种固体制剂。

本发明中润湿剂可以是山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油、植物油中的一种或多种。

本发明中增溶剂可以是聚山梨酯类(吐温类)，脱水山梨醇脂肪酸酯类(司盘类)，聚乙二醇烷基醚类(如苄泽类、聚乙二醇十六醇醚)，聚乙二醇及其烷基酯类(卖泽类)，二乙二醇烷基醚类如二乙二醇单乙基醚、二乙二醇二甲基醚，二乙二醇烷基酯类如二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯，三乙二醇烷基酯类如三乙二醇二月桂酸酯、三乙二醇单肉桂酸酯非离子型表面活性剂以及阴离子型表面活性剂如月桂醇硫酸钠中的一种或多种。

本鼻腔给药制剂的乳化剂可以是吐温类、司盘类、聚氧乙烯烷基酯如聚氧乙烯400单月桂酸酯、聚氧乙烯400单硬脂酸酯、聚氧乙烯400单油酸酯，聚氧乙烯烷基醚如平平加O、乳化剂OP、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(Poloxamer)、16-18醇醚-6、16-18醇醚-25非离子表面活性剂，月桂醇硫酸钠、肥皂类阴离子表面活性剂及天然胶中的一种或多种。

本鼻腔给药制剂的促透剂有月桂醇硫酸钠，胆酸衍生物，牛磺酸、透明质酸，吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类。其用量约0.005％-10％，优选量为0.01％-5％。上述物质同时有增溶、乳化作用。

芳香剂可以是桂皮醛、香草醛、薄荷油、食用香精中的一种或多种。食用香精可以是橘子、菠萝、香蕉、杨梅、桃子、柠檬、香草香精等。

具体实施方式

实施例1按下述组分配比制备溶液剂，

柴胡挥发油              相当于生药2500g

吐温80                  2.0ml

丙二醇                  30ml

柠檬香精                0.2ml

苯甲醇                  1.0ml

蒸馏水                  加至100ml

上述制剂可用于滴鼻或鼻腔喷雾给药。

上述制剂通过动物试验观察其降温效果。7只家兔皮下注射0.15ml/kg松节油建立发热模型后，分为两组。第一组4只，鼻腔给予上述制剂0.2ml/只(相当于生药柴胡5g)，每个鼻孔0.1ml；第二组3只，肌内注射柴胡注射液2ml/只(相当于生药柴胡5g)。给药后，每隔1h测量家兔肛温，观察体温下降情况。结果表明，两组家兔体温均显著下降，且两组体温下降的程度无显著性差异。表1是柴胡挥发油鼻腔给药和肌内注射后家兔体温变化情况。同时，考察了两名儿童患者鼻腔给予柴胡鼻腔喷雾剂后的体温下降情况。表2是两名儿童患者鼻腔给予柴胡鼻腔喷雾剂后的药效。

对于上述制剂，采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。通常认为试验组的蟾蜍上颚黏膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的60％以上，试验制剂纤毛毒性较小。结果，该制剂给药30min后蟾蜍上颚黏膜纤毛平均持续运动时间(三次试验)是生理盐水对照组的72％。而经甲醇回流提取的柴胡皂苷水溶液(每1ml相当于0.5g生药柴胡)给药30min后蟾蜍上颚黏膜纤毛平均持续运动时间仅为生理盐水对照组的20％。结果证实本发明制剂对鼻纤毛毒性小。表3是柴胡挥发油鼻腔给药溶液剂与柴胡皂苷水溶液对蟾蜍上颚黏膜纤毛运动实验结果。

表1(肛温℃)

给药途径		基础体温	给药前体温	1h	2h	3h	4h	5h	体温下降	平均
											鼻腔给药	No.1No.2No.3No.4	38.839.139.139.3	40.040.740.541.0	39.840.540.440.4	39.840.140.140.5	39.339.940.040.4	39.439.839.740.6	39.540.040.040.7	0.70.90.80.6	0.75
肌注	No.5No.6No.7	39.139.039.5	40.240.640.8	39.840.440.6	39.540.040.5	39.439.940.2	39.439.940.1	39.539.940.2	0.80.70.7	0.73

表2(腋温℃)

	年龄	性别	发热原因	t(h)	0	0.5	1	1.5	2	3
											NO.1NO.2	5岁7岁	男男	上呼吸道感染上呼吸道感染		39.038.9	38.138.4	37.837.8	37.837.5	37.237.1	37.036.9

表3

实验次数	生理盐水持续运动时间(min)	鼻腔制剂		柴胡皂苷
						持续运动时间(min)	％	持续运动时间(min)	％
		1	1722	1185	69％					413	24％
2	2340					16461638	70％70％	491	21％
		3	3855	32372556	84％66％					578	15％
平均							72％		20％

实施例2按下述组分配比制备乳剂，

柴胡挥发油              相当于生药2500g

蓖麻油                  25ml

阿拉伯胶                1.25g

西黄芪胶                1.25g

蒸馏水加到              100ml

将柴胡挥发油和蓖麻油加到研钵中研匀，加入阿拉伯胶、西黄芪胶和约25ml蒸馏水，迅速研磨制成初乳，再加入蒸馏水至100ml，制成白色乳剂。

实施例3 按下述组分配比制备凝胶剂，

柴胡挥发油              相当于生药2500g

β-环糊精               4g

卡波普934PNF       0.5g

1mol/L NaOH        调pH至6～7

蒸馏水             适量

制成凝胶           100g

将β-环糊精加入50ml蒸馏水中，加热至完全溶解，倒入柴胡挥发油中，超声波包合2h，加入卡波普934PNF，磁力搅拌24h，用1mol/LNaOH调pH至6～7成凝胶，加蒸馏水至100g得白色凝胶。

实施例4按下述组分配比制备粉末剂，

柴胡挥发油              相当于生药2500g

β-环糊精               4g

蒸馏水                  25ml

乳糖                    适量

将β-环糊精加入50ml蒸馏水中，加热至完全溶解，倒入柴胡挥发油中，超声波包合2h，过滤。固体物冷冻干燥，加乳糖至25g，混匀，过120目筛，供鼻腔吸入用。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (5)

1、一种治疗发热的鼻腔给药制剂，其特征在于每1ml制剂中含有相当于25g生药柴胡所提取的挥发油和药用辅料，所述辅料的种类及在制剂中的体积百分比含量是：吐温80 2.0％、丙二醇30％，香精0.2％、苯甲醇为1.0％。

2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述鼻腔给药制剂中的柴胡挥发油提取于生药柴胡的根。

3、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的生药柴胡包括生药北柴胡和狭叶柴胡。

4、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述鼻腔给药制剂为溶液型滴鼻剂或鼻腔喷雾剂。

5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于其中的香精选自橘子、菠萝、香蕉、杨梅、桃子、柠檬或香草香精。