CN101530473A - 鼻通喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

鼻通喷雾剂是一种中药鼻用喷雾剂，制造1000ml喷雾剂需要用炒制后的苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g、薄荷200～400g、黄芩200～400g、甘草50～150g。本方中重用黄芩、苍耳子针对病因，以清风热、通鼻窍；以薄荷、白芷、辛夷、鹅不食草等多味散风邪，通鼻窍，针对病症以缓解症状，以甘草调和诸药，君臣佐使分明，功效主治明确，为清风热，通鼻窍之良剂。用于外感风热或风寒化热，鼻塞流涕，头痛流泪，急慢性鼻炎。

Description

鼻通喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药鼻用喷雾剂，特别涉及鼻通喷雾剂的制造工艺及其应用。

背景技术

本发明涉及一种配方及其制造工艺，特别是一种治疗鼻炎的鼻通喷雾剂的制造工艺及其应用。

目前患鼻炎(包括过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎等等)的人数越来越多，而且年龄趋向低龄化。鼻炎患者正在逐年增加，对人体的危害更不容忽视。当鼻炎影响到鼻腔的生理功能时，会出现呼吸障碍，引发血氧浓度降低，影响其它组织和器官的功能与代谢，出现头痛、头晕、记忆力下降，胸痛、胸闷、精神萎糜等并发症，甚至会并发肺气肿、肺心病、哮喘等严重疾病。目前已经上市的“喷鼻治疗剂”，几乎都含有血管收缩剂的成份，不同的只是对鼻粘膜血管收缩强度的大小和持续的时间长短不同而已：因血管收缩剂有反跳性扩张血管的副作用，而被医务人员公认为“治标不治本”的药物；患者使用这类药物后，鼻腔可很快通气，但药性过后，血管呈反跳性扩张，鼻粘膜充血水肿更甚，造成鼻的通气引流更坏，鼻阻塞更甚。病者反复滴用这类药物，造成鼻粘膜血管反复地一缩一舒，久之，血管弹性丧失，造成恶性循环，最初可很快获得鼻腔通气的药物，渐渐地，出现了鼻甲肥大或鼻息肉，该药用得再多也无法改善鼻通气了，最后只得去找鼻科医生把部分下鼻甲或鼻息肉切除才获得较好的鼻通气。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通过抗炎、消肿和改善微循环来改善鼻的通气引流，且与鼻窦内窥镜手术后配合治疗，从而可消除变态反应因素、控制特殊感染和提高患者的免疫功能的鼻通喷雾剂。

本发明的另一目的是提供一种制备鼻通喷雾剂的方法。

采用的技术措施是：

鼻通喷雾剂，是由炒制后的苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g、薄荷200～400g、黄芩200～400g、甘草50～150g制备成。

鼻通喷雾剂的制备方法是：取炒苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g和薄荷200～400g，放入反应釜内，加4～8倍量水，水浸1～3小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～6小时，提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集，水提取药物是将黄芩200～400g、甘草50～150g和提取挥发油后的药渣放入容器内，水煎煮二次，第一次加8～12倍量水，煎煮2～4小时，第二次加5～8倍量水，煎煮1～3小时，合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达60～80％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用；将制得的挥发油加6倍量的羟丙基β-环糊精包合，加入50～150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入少量的水溶解的4～12g氯化钠和1～3g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至800～1000ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得。

本发明的鼻通喷雾剂对鼻腔炎症性疾病的治疗具有疗效总有效率90.0％以上，显著缩短病程，减少用药时间，无明显毒副作用等优点。鼻通喷雾剂治疗急、慢性鼻炎具有疗效显著，起效快，疗效持续时间长，分布广泛，无明显毒副作用等优点，且临床疗效明显优于鼻通滴鼻剂。

鼻通喷雾剂处方分析：

本方用于中医诊为“伤风鼻塞”、“鼻窒＂中以热为主因之症，病由风热之邪侵犯口鼻，邪毒停聚鼻窍进而犯肺：或风寒侵袭，久而化热犯及鼻窍，内传于肺而致肺经郁热，失于清肃，治节失常，窍道不利而致鼻塞流涕，头痛流泪等症。病因为热邪，故审因论治宜清风热。主要症状表现为鼻窍不利，故治宜通鼻窍。

方中以黄芩、苍耳子为君药。黄芩苦寒入肺、胆、脾、大肠等经，“泻痰火，除湿热＂，以清泻肺，鼻窍中蕴结之热毒；苍耳子辛、苦、温，入肺经，“散风湿，通鼻窍＂，为治鼻渊要药。薄荷具有“宣散风热，清头目＂之功，为臣药，以辅助君药治疗主要症状，以共奏标本兼顾，因症并治之效；以白芷、辛夷、鹅不食草为佐药，三味药均有散风邪，通鼻窍之作用，且白芷善止头痛，以治邪毒阻滞，窍道不利而致头痛，眉棱骨痛；辛夷祛风通窍，治头痛，鼻渊，鼻塞不通；鹅不食草兼有止咳之效，兼治风热犯肺所致咳嗽等兼症。以甘草为使药，“补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药＂。用以缓解诸药毒性，刺激性，又可兼顾鼻病患者素体脾肺虚弱，水湿运化不利，卫表不固之因。

综上所述，方中重用黄芩、苍耳子针对病因，以清风热、通鼻窍；以薄荷、白芷、辛夷、鹅不食草等多味散风邪，通鼻窍，针对病症以缓解症状，以甘草调和诸药，君臣佐使分明，功效主治明确，为清风热，通鼻窍之良剂。用于外感风热或风寒化热，鼻塞流涕，头痛流泪，急慢性鼻炎。

本发明的药物的功能主治：清风热，通鼻窍。用于外感风热或风寒化热，鼻塞流涕，头痛流泪，急慢性鼻炎。

本发明药物的用法用量：外用喷鼻，一日喷鼻腔3～4次，每次2～3揿。

本发明所述的外用中药鼻用喷雾剂的生产方法，包括提取挥发油工艺步骤、水煎煮提取药物工艺步骤和成药制备工艺步骤。

本发明相比现有技术具有如下优点：

1、药液通过雾化作用，使鼻腔内整个粘膜都能迅速起到吸收作用，达到起效快、迅速改善症状的目的。

2、通过抗炎、消肿和改善微循环来改善鼻的通气引流，没有反跳性扩张血管作用，达到越喷鼻通气越好，最终获得痊愈的目的。

3、可在鼻窦内窥镜手术后配合治疗，有消除变态反应因素，控制特殊感染和提高患者的免疫功能的作用，进一步提高了治愈率。

4、鼻腔喷雾剂的吸收效果比滴鼻剂好，喷雾给药时，药物在鼻粘膜的弥散度和分布面积较为广泛，而且喷雾给药所引起的鼻粘膜病理变化也较滴鼻剂少。

5、喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。

6、鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多。

7、鼻通喷雾剂使用了水溶性羟丙基β-环糊精包合挥发油，减小了挥发油的刺激性，增加了挥发油的稳定性，延长了挥发油通鼻窍和消炎作用。

鼻通喷雾剂的药学、药理、毒理和临床实验研究如下所述：

1、提取挥发油研究

本方中苍耳子、薄荷、白芷、辛夷、鹅不食草等五味药含有的挥发油为有效成分，故以水蒸气蒸馏法先予提出。按配料比取炒制后的苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g、薄荷200～400g放入挥发油提取罐内，以挥发油提取时的加水量和提尽挥发油需要的时间为指标，考察了二者对提取挥发油的量的影响，其试验方法如下：按处方配比取上述五味药共100g，加水浸泡1小时后，用挥发油测量装置提取挥发油，分别于1、2、3、4、5小时测量挥发油的累计提取量。结果见表1。

表1 提取挥发油工艺考察

由表1可见，水蒸气蒸馏随着提取条件的改变，挥发油的提取量不同，15倍量水提取4小时达到出油最多，时间长至5小时，不再增加。加水倍数达到20倍，挥发油的量反而降低，其原因可能是水过多使一部分挥发油溶在水中。由此可见，15倍量水水蒸气蒸馏4小时即可保证挥发油全部提出。

2、水提取正交设计研究

我们通过正交试验来考察其工艺。影响中药煎煮效果的因素主要有加水量、煎煮时间以及煎煮次数等因素。参照目前中药煎煮的常规操作，按三因素三水平进行正交试验，每次试验药材量为210g，按[制备工艺]要求加水、煎煮，减压浓缩，干燥成干浸膏，以干浸膏中黄芩苷的含量为考察指标。结果见表2、3、4。

表2 因素水平表

表3 试验结果

表4 方差分析表

由表3及表4结果可以看出，因素B即煎煮次数的均方变差最大，为主要影响因素，因素A其次，因素B影响最小。且A₁、B₂、C₃为比较好的工艺条件，即加10倍量的水，煎煮三次，每次煎煮1小时。结果表明煎煮时间及加水量的影响均不显著，煎煮次数的影响显著。因而考虑到在大生产中的实际情况，以及省时、省工、节能的要求，参照目前中药煎煮的常规操作，确定为加水煎煮二次，每次煎煮1小时，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量。合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达60～80％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用。

3、挥发油羟丙基β-环糊精包合的正交设计研究

为了药效稳定，减少挥发油的挥发，工艺选择用羟丙基β-环糊精包合挥发油。我们通过正交试验来考察其工艺。根据文献资料及理论研究，影响挥发油包合效果的因素主要有羟丙基β-环糊精和挥发油的比例、包合温度、包合时间以及搅拌速度等因素。根据单因素考察实验结果，按四因素三水平进行正交试验，每次试验挥发油量为1g，加水、环糊精，使溶解，降温，加入挥发油，搅拌，冷藏静置，滤过，减压干燥，以挥发油的回收率为考察指标。结果见表5、6、7。

表5 因素水平表

表6 试验结果

表7 方差分析表

由表6及表7结果可以看出，因素D即搅拌速度的均方变差最大，为主要影响因素，因素B其次，因素A影响最小。且A₁B₃C₁D₁为比较好的工艺条件，即羟丙基β-CD:挥发油(6:1)，包合温度为50℃，包合时间为1.5小时，高速搅拌。结果表明羟丙基β-CD:挥发油、包合温度、包合时间的影响均不显著，搅拌速度的影响显著。确定羟丙基β-CD:挥发油(6:1)，包合温度为50℃，包合时间为1.5小时，高速搅拌为最佳工艺。

制成喷雾剂，是将制得的挥发油加6倍量的羟丙基β-环糊精包合，加入50～150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入少量的水溶解的4～12g氯化钠和1～3g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至800～1000ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得。

4、鼻通喷雾剂对实验动物的抗炎作用

4.1 材料与方法

4.1.1 药物与试剂鼻通喷雾剂(沈阳双鼎制药有限公司.批号080706)；地塞米松(江苏高邮市制药厂，批号080805)；二甲苯(分析纯.宜兴市第二化学试剂厂)；角叉菜胶(Sigma公司)。

4.1.2 动物SD雄性大鼠，体重180～240g，购自沈阳药科大学实验动物中心(合格证为沈药实动设施准第2001001号)；NIH雄性小鼠，体重18～22g，购自沈阳药科大学实验动物中心(合格证为沈动字第22—9601018号)。实验期间饲喂于二级动物室，温度(25±1)℃。

4.1.3 方法：

①小鼠耳片法：取健康NIH雄性小鼠50只，随机分成5组，每组10只，1组生理盐水对照组，1组地塞米松组(50mg/kg)，3组鼻通喷雾剂组分别为0.03mg/g、0.015ml/g、0.0075ml/g。各鼠腹腔注射给药后0.5h，用100％二甲苯刺激小鼠右耳，左耳为对照。1h后，处死小鼠，用打孔器制备小鼠耳片，立即称重，以两耳片重量之差作为炎症指标。

②大鼠足跖肿胀法：取清洁级SD雄性大鼠40只，随机分成5组，每组8只，1组为生理盐水对照组，1组为地塞米松组(50mg/kg)，3组鼻通喷雾剂组分别为20ml/kg、10ml/kg、5ml/kg。各鼠腹腔注射给药后，于其右后足跖皮下注射1％角叉菜胶溶液0.1ml，于1、2、3、4h分别测定足肿胀度。

③大鼠肉芽组织增生试验：取清洁级sD雄性大鼠40只，体重180～200g。随机分成5组，每组8只，1组为生理盐水对照组，1组为地塞米松组(50mg/kg)，3组鼻通喷雾剂组分别为20ml/kg、10ml/kg、5ml/kg。鼻通喷雾剂溶液灌胃给药，2次/d，共7d；地塞米松溶液腹腔注射给药，共7d。分别于首次给药当天，在大鼠后肢双侧植入烘干的无菌棉球。术后8d，剖杀大鼠，取已长有结缔组织的后肢载体系统烘干(40～60℃)，称重，测定肉芽组织重量。

4.2 试验结果

4.2.1 小鼠耳片法测定各组小鼠耳片肿胀度，结果表明，鼻通喷雾剂可降低二甲苯所致的小鼠耳片肿胀，0.03ml/g组与生理盐水对照组比较有显著差异，见表8。

表8 鼻通喷雾剂对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响(X±S，n＝10)

与生理盐水对照组比较，**P<0.01，***P<0.001。

4.2.2 大鼠足跖肿胀法测定各组大鼠的足跖肿胀度，结果表明，鼻通喷雾剂可降低角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀，20ml/kg组与生理盐水对照组比较有显著差异，见表9。

表9 鼻通喷雾剂对角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀的影响(X±S，n＝8)

与生理盐水对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

4.2.3 大鼠肉芽组织增生试验取各组大鼠所埋棉球称重，结果表明，鼻通喷雾剂可抑制大鼠肉芽组织的增生，20ml/kg组与生理盐水对照组比较有显著差异，见表10。

表10 鼻通喷雾剂对大鼠肉芽组织增生的影响(X±S，n＝8)

与生理盐水对照组比较，*P<0.05，***P<0.001。

4.3、讨论

鼻通喷雾剂腹腔注射给药，对二甲苯所致的小鼠耳片肿胀和角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀均有明显抑制作用，其抗炎作用强度均呈剂量依赖性。小鼠耳片肿胀试验中，0.03ml/g给药剂量组与生理盐水对照50组比较有显著差异；大鼠足跖肿胀试验中，20ml/kg给药剂量组与生理盐水对照组比较有显著差异。

鼻通喷雾剂灌胃给药，对大鼠肉芽组织的增生有明显抑制作用，其作用强度均呈剂量依赖性。20ml/kg给药剂量组与生理盐水对照组比较有显著差异。

实验结果表明，鼻通喷雾剂对上述动物炎症模型具有明显的抗炎作用，为临床用于治疗鼻炎提供了药理学依据。地塞米松有较好的抗炎作用，但有较大的毒副作用而使之临床应用受到一定的限制。

5、鼻通喷雾剂毒性试验报告

5.1 材料与方法

5.1.1 动物：Wistar大鼠。SPF级，由沈阳药科大学实验动物中心提供。

5.1.2 受试药物：鼻通喷雾剂临床4倍浓度，含总药材1.6g/ml，批号：080706；赋形剂，批号20080402，药物由沈阳双鼎制药有限公司提供。

5.1.3 试验方法

5.1.3.1 大鼠喷鼻给药的急性毒试验：选取200-250g大鼠30只。随机分成3组，每组10只，雌、雄各半。A组大鼠为空白对照组(给等容量蒸馏水)；B组大鼠为赋形剂组(等量赋形剂)；c组大鼠为鼻通喷雾剂组(总药材1.6g/ml)。禁食不禁水16h，喷鼻给药2次/d，每次间隔6h，每次每侧鼻孔喷各1次；赋形剂组给等量赋形剂，给药后将大鼠用大鼠固定器固定，以保证药物与大鼠至少接触4h以上。给药后即刻及其后7d内，观察记录大鼠出现的中毒症状及死亡情况，并观察滴药部位有无红肿、溃烂。观察期结束时，对全部存活大鼠处死进行尸检，肉眼观察内脏及鼻腔、喉、气管、支气管黏膜进行肉眼观察。

5.1.3.2 局部刺激试验：大鼠数量及分组同急性毒性试验。喷鼻给药1次/d，连续7d。观察末次药后24h大鼠出现的全身反应，随后处死一半大鼠，取给药部位鼻腔黏膜及喉、气管、支气管黏膜进行肉眼观察和组织学检查；另一半继续观察24、48、72h至第7d，观察大鼠的全身中毒表现和给药部位有无红肿、充血，7d后处死，取给药位鼻腔黏膜及喉、气管、支气管黏膜进行肉眼观察和组织学检查。

5.1.3.3 皮肤过敏试验：选体重250～300g的白色豚鼠30只，将豚鼠背部脊柱两侧毛剃掉，去毛范围每侧约3cm×3cm，去毛后24h，将动物按体重、性别随机分为3组，每组10只，雌、雄各半。于左侧致敏接触涂药。A组涂遍鼻通喷雾剂临床用浓度(总药材0.40g/ml)0.2ml/只；B组涂赋形剂0.2ml/只作对照；C组涂1％DNCB0.2ml/只作阳性对照。7、14d以同样方法各重复1次，共计3次。28d(即末次致敏后14d)在豚鼠右侧去毛区分别激发接触涂药次：A组涂鼻通喷雾剂0.2ml/只，B组涂赋形剂0.2ml/只，c组涂0.1％DNCB0.2ml/只，6h后用蒸馏水洗去残留受试物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况，评价其致敏程度(评价标准按照<中药新药研究指南>的“皮肤过敏反应程度评分标准”进行)。

5.1.3.4 长期毒性试验：选取大鼠80只，随机分成4组，每组20只，雌、雄各半。A组大鼠为大剂量组(临床4倍浓度为总药材1.60g/ml)，B组大鼠为小剂量组(临床用浓度0.40g总药材/ml)，c组大鼠为赋形剂组(给等量赋形剂)，D组大鼠为对照组(给等容量蒸馏水)。鼻腔喷药1次，连续14周，每次每边鼻子滴入鼻通喷雾剂各1滴，赋形剂组给等量赋形剂，给药后将大鼠用大鼠固定器固定，以保证药物与大鼠至少接触4h以上。每周称重1次。实验期间，观察大鼠的一般状况，包括鼻腔黏膜、外观体征、行为活动、进食、二便、死亡等情况。末次给药后24h，每组取10只大鼠，腹腔注射戊巴比妥钠(35.0mg/kg)麻醉，于腹主动脉采血作血液学检查(采用CEU.DYN1700型血球计数仪进行测定)和血液生化学检查(采BECKMAN-LX20型生化自动仪进行测定)、凝血时间，对主要脏器进行全面尸检，取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、附睾、脑等脏器称重，计算脏器系数(g/100g体重)，并对上述脏器和胃、肠、鼻腔黏膜和咽喉部、气管、支气管黏膜进行组织学检查。余下大鼠停药观察14d后，同法检测上述指标。

5.2 结果

5.2.1 大鼠喷鼻给药的急性毒性试验大鼠给鼻通喷雾剂后即刻及其后7d内，未出现明显的中毒症状和死亡情况，其全身状态、行为活动及体重给药前后比较均无异常，给药部位鼻腔黏膜亦未出现红肿、充血等刺激反应。观察期结束，30只大鼠无死亡，活杀解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、脑等脏器，以及给药部位鼻腔、喉、气管、支气管黏膜亦未出现红肿、溃烂等刺激反应。

5.2.2 局部刺激试验鼻通喷雾剂给药7d，各鼠未见有明显的毒性反应，给药部位无红肿、充血等现象，无不良刺激和毒性反应。

5.2.3 皮肤过敏试验鼻通喷雾剂(临床用浓度)、赋形剂对照组(赋形剂)豚鼠皮肤过敏反应均为阴性，而2、4-二硝基氯代苯(DNCB)阳性对照组激发涂药6、24、48、72h平均反应值分别为2、1、2.7、1.0、0.3，致敏率为100％，鼻通喷雾剂及溶媒对照组均未出现红斑、水肿等皮肤过敏情况。

5.2.4 长期毒性试验

5.2.4.1 一般表现：给药期间，各组大鼠的外观体征、行为活动、进食、两便均正常，至观察期结束，全部动物死亡，鼻腔黏膜亦未发现红肿、溃烂。各剂量组大鼠每周体重增长值与对照组相近，均在正常范围内。

5.2.4.2 血液学指标：停药24h、14d，各剂量组各项指标血液学指标与赋形剂组比较、赋形剂组与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

5.2.4.3 血液生化学指标：停药24h测定总胆红素(TBIL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(Glo)、门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(T-Cho)、甘油三脂(TG)、血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(cr)，各剂量组各项指标与赋形剂组比较差异无统计学意义(P>0.05)；赋形剂组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。停药14d测定，除了大剂量组BUN，其余各剂量组各项指标与赋形剂组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。BUN大剂量组[(6.16±0.77)mmol/L]高于赋形剂组[(5.37±0.68)mmol/L]，差异有统计学意义(t＝2.432，P＝0.026)，但均在正常范围内；赋形剂组ALT[(42.3±8.99)U/L]高于对照组[(34.9±3.54)U/L]，差异有统计学意义(t＝2.262，P<0.050)；Cr赋形剂组[(80.4±14.2)mmol/L]低于对照组[(90.5±7.47)mmol/L]，差异有统计学意义(t＝1.991，P＝0.048)，但其测定值均在正常范围内。

5.2.4.4 脏器系数：停药24h测定各剂量组大鼠的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、附睾、脑等脏器系数(g/100g体重)，大剂量组[(0.274～0.03)g/100g]心脏器系数低于赋形剂组[(0.30±0.03)g/100g]，差异有统计学意义(t＝2.236，P＝0.038)，其脏器系数在正常范围内。停药14d，各剂量组脏器系数与赋形剂组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

5.2.4.5 肉眼尸检和组织学检查：结果停药24h和停药14d对大鼠心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、附睾、脑、胃、十二指肠、小肠、直肠等脏器和鼻腔黏膜、咽喉、气管、支气管黏膜进行全面肉眼尸检，给药组、赋形剂组和对照组均无充血、肿胀和坏死等异常表现；鼻腔黏膜亦未发现红肿、溃烂等现象。组织学检查给药组大鼠鼻腔黏膜、气管、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、子宫、睾丸、附睾、胃、十二指肠、小肠、直肠、脑、脑垂体、视神经、坐骨神经、脊髓、股骨等组织结构与赋形剂组、对照组比较无明显异常；鼻腔黏膜滴药部位和咽喉部黏膜亦未发现与本药物有关的损害。鼻通喷雾剂对Wistar大鼠的实验表明，急性毒性试验滴药部位鼻腔黏膜及喉、气管、支气管黏膜未出现红肿、溃烂等刺激反应；局部刺激试验未出现红斑、水肿等皮肤过敏情况；皮肤过敏试验皮肤无红斑、水肿等过敏；长期毒性试验对大鼠外观体征、行为活动、体重均无明显影响其他血液学、血液生化学检查各项指标和主要脏器系数亦见明显异常，组织学检查亦未发现明显与本药物有关的病理损害。上述说明鼻通喷雾剂无毒性，对机体是安全的。尽管文献报告细辛、麻黄有一定的毒性，鼻通喷雾剂经过生产流程的处理，鼻通喷雾剂临床4倍浓度、床用浓度按拟定的剂量、用法与疗程使用是安全的。

6、鼻通喷雾剂对黏膜纤毛的毒性评价

6.1 研究鼻通喷雾剂对蛙口腔黏膜纤毛运动的影响。

方法采用蛙黏膜纤毛运动实验，用肉眼观察给药后小木屑在蛙上颚黏膜表面移动一定距离所需要的时间；用显微镜观察生理盐水组和鼻通喷雾剂组对离体蛙口腔上颚黏膜纤毛持续摆动时间的影响；蛙口腔上颚黏膜用生理盐水或鼻通喷雾剂浸润30min后，分离蛙口腔上颚黏膜，用显微镜观察其纤毛持续摆动时间。

6.2 结果

①在整体动物实验中，鼻通喷雾剂常用浓度、高浓度组给药前后对蛙黏膜纤毛运动均无明显影响(P>0.05)；

②在离体实验中，鼻通喷雾剂常用浓度、高浓度组对蛙黏膜纤毛运动亦无明显影响(P>0.05)；

③在半在体法实验中，鼻通喷雾剂对蛙纤毛运动持续时间有明显缩短作用(P<0.05)，但作用强度显著弱于阳性对照药去氧胆酸钠。

结论：鼻通喷雾剂在整体实验和离体实验中对蛙黏膜纤毛的功能无明显影响。

7、鼻通喷雾剂临床研究

我们选择急性鼻炎、慢性单纯性鼻炎和变应性鼻炎等疾病为观察对象，随机应用鼻通喷雾剂和鼻通滴鼻剂，观察二者的临床作用。

7.1 材料和方法

7.1.1 一般资料：选择我科2008年3月～2008年12月门诊急性鼻炎、慢性单纯性鼻炎和变应性鼻炎患者各60例，年龄4～65岁，平均34.52岁。随机均分为2组，即鼻通喷雾剂组(喷剂组)和鼻通滴鼻剂组(滴剂组)。两组在性别、年龄、病情等方面经统计学分析无显著性差异。高血压、心脏病除外。

7.1.2 用药方法：急性鼻炎、慢性单纯性鼻炎和变应性鼻炎各自采用相同全身用药方案。局部用药采用双盲法，分别给予鼻通喷雾剂和鼻通滴鼻剂。鼻通喷雾剂每天：3次，每次每侧鼻腔喷1～2次，鼻通滴鼻剂每日3次，每次每侧鼻腔滴2～3滴。7天为一疗程，观察1～2疗程。

7.1.3 疗效评价：根据症状和体征将疗效分为显效、有效及无效。①显效：自觉症状消失，阳性体征转为正常；②有效：自觉症状及阳性体征明显减轻；③无效：自觉症状和阳性体征无明显改善。总有效率＝((显效例数+有效例数)/总例数)×100％。

7.2 结果

7.2.1 鼻通喷雾剂疗效的总体评价：根据本组临床资料显示，鼻通喷雾剂对鼻腔急、慢性炎症的总有效率达90.0％。局部应用以后起效快速，一天3次可以完全达到缓解症状和治疗的目的。180例鼻通喷雾剂的患者有19例自诉鼻腔干燥，余无明显的毒副作用，而鼻通滴鼻剂滴鼻以后，因鼻腔粘膜内只有滴到药液的部位才能起到作用，虽然亦可缓解症状，但患者不但感觉鼻腔干燥，而且药效持续时间短，用药3-4小时后，自觉症状加重，连续应用疗效亦会降低，并出现鼻腔干燥结痂。

7.2.2 鼻通喷雾剂治疗急性鼻炎的疗效观察：用药1疗程复查结果显示，鼻通喷雾剂和鼻通滴鼻剂的总有效率分别为93.3％和90.0％，鼻通喷雾剂能缩短病程，显效率明显高于鼻通滴鼻剂(见表11)。

表11 鼻通喷雾剂与鼻通滴鼻剂治疗急性鼻炎疗效比较

7.2.3 鼻通喷雾剂对慢性单纯性鼻炎疗效分析：鼻通喷雾剂可以明显改变慢性单纯性鼻炎的鼻腔堵塞等症状总有效率高达90.0％，疗效明显优于鼻通滴鼻剂(见表12)。

表12 鼻通喷雾剂与鼻通滴鼻剂治疗慢性单纯性鼻炎疗效比较

7.2.4 鼻通喷雾剂对变应性鼻炎的疗效分析：鼻通喷雾剂可以明显缓解变应性鼻炎的症状，缩短病程，总有效率达93.4％(见表13)

表13 鼻通喷雾剂与鼻通滴鼻剂对变应性鼻炎疗效比较

具体实施方式

实施例一

鼻通喷雾剂，是由炒苍耳子213g、辛夷71g、白芷142g、鹅不食草71g、薄荷213g、黄芩213g和甘草71g制备成。

实施例二

鼻通喷雾剂，是由炒苍耳子200g、辛夷50g、白芷100g、鹅不食草50g、薄荷200g、黄芩200g和甘草50g制备成。

实施例三

鼻通喷雾剂，是由炒苍耳子400g、辛夷150g、白芷300g、鹅不食草150g、薄荷400g、黄芩200g和甘草150g制备成。

实施例四

鼻通喷雾剂的制备方法，是：

取炒苍耳子200g、辛夷50g、白芷100g、鹅不食草50g和薄荷200g，放入反应釜内，加8倍量水，水浸1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集，水提取药物是将黄芩20g、甘草50g和提取挥发油后的药渣放入容器内，水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时，合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达60％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用；将制得的挥发油加羟丙基β-环糊精包合，加入50～150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入用少量水溶解的8g氯化钠和1g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至800ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得到本发明所述的鼻通喷雾剂。

实施例五

鼻通喷雾剂的制备方法，是：

取炒苍耳子400g、辛夷150g、白芷300g、鹅不食草150g和薄荷400g，放入反应釜内，加8倍量水，水浸3小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集，水提取药物是将黄芩400g、甘草150g和提取挥发油后的药渣放入容器内，水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮4小时，第二次加5倍量水，煎煮1小时，合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达80％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用；将制得的挥发油加羟丙基β-环糊精包合，加入50～150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入用少量水溶解的12g氯化钠和3g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至800～1000ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得到本发明所述的鼻通喷雾剂。

实施例六

鼻通喷雾剂的制备方法，是：

取炒苍耳子213g、辛夷71g、白芷142g、鹅不食草71g和薄荷213g，放入反应釜内，加8倍量水，水浸3小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集，水提取药物是将黄芩213g、甘草71g和提取挥发油后的药渣放入容器内，水煎煮二次，第一次加12倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时，合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达75％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用；将制得的挥发油加羟丙基β-环糊精包合，加入150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入用少量水溶解的8g氯化钠和3g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至1000ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得到本发明所述的鼻通喷雾剂。

Claims (4)

1、鼻通喷雾剂，其特征在于是由生药材炒苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g、薄荷200～400g、黄芩200～400g和甘草50～150g制备成。

2、根据权利要求1所述的鼻通喷雾剂，其特征在于是由炒苍耳子213g、辛夷71g、白芷142g、鹅不食草71g、薄荷213g、黄芩213g和甘草71g制备成。

3、根据权利要求1所述的鼻通喷雾剂的制备方法，其特征是取炒苍耳子200～400g、辛夷50～150g、白芷100～300g、鹅不食草50～150g和薄荷200～400g，放入反应釜内，加4～8倍量水，水浸1～3小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3～6小时，提取挥发油备用；蒸馏后的水溶液另器收集，水提取药物是将黄芩200～400g、甘草50～150g和提取挥发油后的药渣放入容器内，水煎煮二次，第一次加8～12倍量水，煎煮2～4小时，第二次加5～8倍量水，煎煮1～3小时，合并滤液，过滤，滤液与上述水溶液合并，浓缩成相对密度在60℃下为1.00～1.20的清膏，加乙醇使含醇量达60～80％，放置，过滤，滤过回收乙醇，将所得药液备用；将制得的挥发油加羟丙基β-环糊精包合，加入50～150g甘油，混匀，与上述制得的药液合并，加入用少量水溶解的4～12g氯化钠和1～3g的无水亚硫酸钠溶液，混匀，加水至800～1000ml，调pH值至5.0～7.5，过滤，灌装，灭菌，即得。

4、根据权利要求1所述的鼻通喷雾剂主要用于治疗外感风热或风寒化热，鼻塞流涕，头痛流泪，急慢性鼻炎。