CN1375292A - 用于减轻阿朴吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍的阿朴吗啡复方鼻腔给药制剂。通过使用加有止吐作用的药物的复方制剂,可消除或减少阿朴吗啡在治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。加入芳香性物质,使鼻腔给药后有清香、舒适的感觉。在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物,用以延缓药物在鼻腔的滞留时间。该制剂有药物向脑传递的优点,使用方便、安全、有效、顺应性好。

Description

用于减轻阿朴吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂

                      技术领域

本发明是一种新型复方制剂，特别是用于治疗帕金森氏综合征、男性勃起功能障碍和女性性功能障碍并减轻阿朴吗啡副作用的复方鼻腔给药制剂。

                      背景技术

阿朴吗啡是多巴胺受体激动剂，是作用于中枢的药物，其作用部位在下丘脑。阿朴吗啡治疗帕金森氏综合征有良好的效果，治疗阳痿或性功能障碍也已有广泛的研究和报道。美国专利第5,888,534和5,994,363号等已公开用于改善男性勃起障碍。美国专利第5,945,117号也已公开阿朴吗啡用于改善女性性功能障碍。WO99/27905已公开用阿朴吗啡鼻腔给药治疗勃起功能障碍。已知舌下含服阿朴吗啡片(通常含有2.5-10mg的阿朴吗啡)对患有性勃起功能障碍的男性患者可有效诱发并维持足以性交的勃起；同样对女性性功能障碍也有效。但有部分患者会出现恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。美国I期临床研究中对12例女性进行了阿朴吗啡单方鼻腔给药的药物动力学研究。结果表明，仅在5min内，药物就通过鼻粘膜吸收进入全身循环，22-28min达到最大作用浓度。美国184例男性患者II期临床试验结果表明，单方阿朴吗啡鼻腔给药0.25mg、0.5mg和1.0mg后，勃起成功率分别达到81％、89％和91％，完成性交率达69％、73％和82％，而安慰剂仅35％。阿朴吗啡鼻腔给药最常见副作用为恶心呕吐、眩晕及异常味觉，其发生率约为5-10％、3％及5％。因此，仍需研究更为安全、有效的复方制剂。

                       发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍的阿朴吗啡复方鼻腔给药制剂。通过使用加有止吐作用的药物复方，可消除和减少在治疗中出现的恶心、呕吐、眩晕及异常味觉等副作用。在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物，用以延长药物在鼻腔滞留时间。也可加入芳香性物质，使鼻腔给药后有芳香、舒适的感觉。该制剂中药物有向脑传递的优点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

本发明涉及用阿朴吗啡治疗帕金森氏综合征和性功能障碍的同时，消除或减少不必要的副作用。阿朴吗啡在治疗性功能障碍时，优先在性活动前约15-20分钟给药，以便在性活动期间维持有效的阿朴吗啡血药水平及脑组织水平。该水平足以诱发勃起而又低于引起恶心、呕吐的量。阿朴吗啡的血药水平应不超过7ng/ml，优选为0.5-4ng/ml，最优为1-2ng/ml。

阿朴吗啡包括该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐。除盐酸盐外，其它盐是枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、磷酸盐、硫酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。

止吐剂是防止或减少恶心及呕吐的药物。能与阿朴吗啡联合使用的止吐剂包括格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、昂丹司琼、多潘立酮、胃复安、尼古丁、洛贝林硫酸盐、盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯嗪胺、地芬尼多、薄荷脑、薄荷油或冰片等。阿朴吗啡与止吐剂的重量比例因药而易。如阿朴吗啡和尼古丁的优选重量比大约10-2∶1，特别优选为5∶1。

上述止吐剂可以单独使用或合用。制剂中还可以加入其它芳香成分。

本发明鼻腔给药制剂可以是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂、粉末剂和各类微粒制剂。

鼻腔给药制剂也可含有辅助剂如稀释剂，防腐剂，稳定剂，促透剂，增溶剂，乳化剂，增稠剂，芳香剂，pH缓冲剂等。

防腐剂应在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。

制剂中所加入的稳定剂有抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如依地酸、依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等。依地酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(w/v)。pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。

人鼻腔粘膜表面积达150平方厘米，表层上皮有大量微绒毛，且上皮下层毛细血管和淋巴管丰富，此处给药可避免肝脏首过效应，用很少量即可达到满意的血药浓度。一般只需口服剂量的1/10-1/15。鼻腔与脑脊液间有特殊的通路，现已证实鼻腔给药是向脑内输送药物的新途径。药物的分子量大小及其亲水亲脂性对其通过鼻腔粘膜的难易程度影响很大。较大的分子量在有促透剂存在时也可较好地吸收。常用的促透剂有十二烷基硫酸钠，胆酸衍生物，透明质酸，吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类。其用量约0.005％-10％，优选量为0.01％-5％。上述物质同时有增溶、乳化作用。

高分子化合物环糊精及其衍生物如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等均能形成药物的包合物，可增加药物在鼻粘膜的溶解度，有利于药物的吸收；纤维素类衍生物如羧甲基纤维素等对制剂粘稠性有调节作用，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，延缓吸收，提高生物利用度。这类物质还有聚乙烯醇、聚丙烯酸盐及其衍生物如卡波普等。

本发明涉及阿朴吗啡用于治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍，同时可以消除或减少恶心、呕吐、眩晕、异常味觉等副作用的复方鼻腔给药制剂。制剂中含有止吐成分，也可加入芳香物质，使鼻腔给药后有清香、舒适的感觉；在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物，用以延长药物在鼻腔中的滞留时间。该制剂有药物向脑传递的优点，使用方便、安全、有效、顺应性好。

                  具体实施方式

实施例1盐酸阿朴吗啡        1.4g盐酸格拉司琼        1.4g羧甲基纤维素钠      0.5g亚硫酸氢钠          0.5g蒸馏水    加到      100ml

上述制剂通过动物试验观察其止吐效果。8只狗分成二组，每组4只，雌雄各半。第一组鼻内滴入含盐酸格拉司琼的制剂，第二组鼻内滴入不含盐酸格拉司琼的制剂，两制剂其它成分均相同。每狗滴鼻0.2ml，观察在指定时间的呕吐情况。结果表明第一组4只狗均未发生呕吐现象，而第二组有二只出现恶心呕吐。(见表1)表1 阿朴吗啡鼻内给药后狗发生呕吐的资料比较治  疗        剂量(mg)            不同时间呕吐发生率(分钟)

                        0    5    8    10    15    20    30    60鼻内(含格拉司琼)    2.8         -    -    -    -     -     -     -     -鼻内(不含格拉司琼)  2.8         -    -    2/4  -     2/4   -     -     -皮下^*          0.4         -    -    4/4  -     2/4   -     -     -舌下^*          2           -    -    -    -     1/4   -     1/4   -^*资料来自美国专利第5,994,363号的实施例3。

实施例2盐酸阿朴吗啡       1.4g薄荷脑             0.7g羟丙基β环糊精     10g焦亚硫酸钠         0.3gEDTA-2Na           0.05g蒸馏水    加到     100ml

用狗研究薄荷脑对阿朴吗啡鼻腔给药后呕吐发生率的影响。8只狗分成二组，每组4只狗，雌雄各半。第一组用含薄荷脑制剂，第二组用不含薄荷脑的制剂。两制剂的其他成分均相同，每狗鼻腔滴入0.2ml。

结果与实施例2基本相似。第一组均无呕吐现象发生。第2组有二只发生呕吐。

已知狗是研究阿朴吗啡呕吐反应的合适模型。且狗对阿朴吗啡诱发呕吐的敏感性是人的5-10倍。如该阿朴吗啡制剂用于狗后不出现呕吐现象，则其用于人体时必会有满意的安全性与顺应性。

实施例3盐酸阿朴吗啡          1.4g尼古丁                1g甘油                  5g卡波普940             1g十二烷基硫酸钠        1g氢氧化钠              0.4g尼泊金乙酯            0.1g蒸馏水    加到        100g

制法：将卡波普与十二烷基硫酸钠及30ml蒸馏水混合，再加入尼泊金乙酯水溶液和盐酸阿朴吗啡，充分搅匀，使药物全部溶解，最后将氢氧化钠溶于10ml水后加入搅拌得含盐酸阿朴吗啡的透明凝胶。

实施例4盐酸阿朴吗啡          200mg盐酸格拉司琼          200mg聚乙烯醇(PVA17-88)    0.6g羧甲基纤维素钠        0.6g聚山梨酯80            0.6ml山梨醇                0.8g蒸馏水                适量制膜    约            200cm²制法：取聚乙烯醇加水浸泡使溶胀，在水浴上加热溶解成胶状，加入羧甲基纤维素钠搅拌溶解备用。另取山梨醇加水搅拌溶解。将盐酸阿朴吗啡加适量水溶解，加入聚山梨酯80搅拌，再加山梨醇液搅匀，最后加入聚乙烯醇备用液研匀，加水至适量，保温，除去气泡，于平板玻璃上制膜。烘干后根据主药含量计算出单剂量的面积，剪切成单剂量的小格即可。

实施例5盐酸阿朴吗啡          2.8g甘草                  1.5g冰片                  1.5g上述各药分别粉碎，过120目筛，混匀即可，供鼻腔吸入用。

实施例6盐酸阿朴吗啡          1.4g昂丹司琼              2g氢化蓖麻油            10g甘油                  5g尼泊金乙酯            0.05g16-18醇醚-6           1g16-18醇醚-25          1g蒸馏水加至            100g将氢化蓖麻油加至其它处方成分的水溶液中，边加边搅拌，制成均匀乳剂，供鼻腔喷雾使用。

实施例7盐酸阿朴吗啡          2.8g昂丹司琼              4g氰基丙烯酸正丁酯      5g聚山梨酯-80           1g普郎尼克-F68          1g蒸馏水                适量取盐酸阿朴吗啡、昂丹司琼及普朗尼克-F68溶于适量蒸馏水中，稀盐酸调pH至2-3。搅拌下滴加氰基丙烯酸正丁酯，连续搅拌2h，NaOH溶液调pH至4-5，再搅拌1h，过滤得盐酸阿朴吗啡毫微粒。用100ml蒸馏水分散均匀后供鼻腔喷雾使用。

本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.一种治疗帕金森氏综合征和男性勃起功能障碍及女性性功能障碍的鼻腔给药制剂，其特征在于给予患者治疗剂量的阿朴吗啡或其药学上可接受的盐及其水合物并含有止吐剂的复方鼻腔给药制剂。

2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于止吐剂是格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼和昂丹司琼中的一种。

3.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于止吐剂是多潘立酮、胃复安、尼古丁和洛贝林硫酸盐中的一种。

4.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于止吐剂是盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明和东莨菪碱中的一种。

5.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于止吐剂是氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺和地芬尼多中的一种。

6.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于止吐剂是薄荷脑、薄荷油和冰片中的一种。

7.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于上述止吐剂可以单用或合并使用。

8.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、膜剂、粉末剂或各类微粒制剂。

9.按照权利要求1或8所述的制剂，其特征在于在液体制剂中加入天然或合成的高分子化合物。

10.按照权利要求1或8所述的制剂，其特征在于制剂配方中含有辅助剂，如稀释剂、防腐剂、稳定剂、促透剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂、芳香剂及pH缓冲剂等。