JP2003527310A - エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１つのエストロゲンを構造形成剤との組合せで１つの共通のマトリックス中に含有する、エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物が記載されている。クリーム剤、軟膏、乳濁液、懸濁液、ゲル剤などの形態系または別の半固体系は、ホルモンが長時間高い濃度で皮内に留まり、全身移行性ではないことを保証する。本発明による組成物は、皮膚の老化の処置および皮膚のしわの減少に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、エストロゲンを局部的に皮内投与するための医薬品組成物または化
粧品組成物に関する。

【０００２】 女性の性ホルモンは、エストロゲン作用に関連して強い作用と弱い作用とで区
別されうる。薬理学的にエストリオールは、弱い作用のエストロゲンと見なされ
、即ち全身作用は、別のエストロゲンと比較して実質的に僅かである。しかしな
がら、意外なことに、プンノネン（Punnonen）等（Punnonen R., Vaajalahti P.
, Teisala K., Ann. Chir. Gynaecol. Suppl. 1987, 202, 39 - 41）によって、
エストリオールは、局部的な投与後に皮膚の弾性を維持することが見い出された
。このことは、コラーゲン合成における交絡と同様に、厚く、互いに配向した弾
性の繊維の増大により起きる（Schmidt, J.B., Binder, M., Demschik, G., Bie
glmayer, C., Reiner, A., Int. J. Dermatol. 1996, 35, 669 - 674）。

【０００３】 ヴェントカー（Wendker)等（Arch. Derm. Res. 1976; 256; 67 - 74)が既に確
認したように、エストリオールの侵入能は、別のエストロゲンと比較して極めて
僅かである。即ち、エストリオールをヒトの皮膚内に輸送することは、従来のガ
レヌス製剤（オレオゲル、ヒドロゲル、乳化軟膏）と共に用いた場合にのみ不十
分に成功するにすぎない。それにも拘わらず、侵入した作用物質の著量が血路内
に到達する。

【０００４】 経皮治療系は、場合によっては侵入促進剤および／または浸透促進剤の補助下
に作用物質を殊に皮膚を通じて輸送するのに適している。この経皮治療系は、し
ばしば上皮層の一時的な損傷を起こし、この損傷により、この経皮治療系の使用
は問題をまねく。

【０００５】 ドイツ連邦共和国特許出願公開第１９６３５８８３号明細書Ａ１には、エスト
リオールと１つ以上の他の作用物質、有利に骨粗鬆症、動脈硬化症および心不全
を治療する際にエストリオールの促進作用を利用するものとの組合せ物の経皮治
療系が記載されており、そのためには、例えばβ−受容体遮断薬およびＣａ−拮
抗阻害体が挙げられる。

【０００６】 ＷＯ ９５／２２３２２には、性ステロイドを投与するための経皮治療系が記
載されており、この経皮治療系は、エストリオールの場合には、侵入促進剤およ
び結晶化抑制剤を含有する。この系は、皮内の適用には使用することができない
。それというのも、この系の目的は、作用物質を全身移行させることにあるから
である。

【０００７】 これに対して、ＷＯ ９３／１８７７４には、更年期の骨粗鬆症を治療する、
作用物質を連続的に放出する経皮医薬品を製造するためのエストリオールの使用
が記載されている。この場合には、エストリオールの完全な全身移行性を保証す
るガレヌス製剤が開示されている。

【０００８】 欧州特許出願公開第０７６５６６３号明細書Ａ２には、局部的に作用物質を移
行させかつ全身での副作用を抑制する医薬品調製剤を用いて、婦人の尋常性ざ瘡
、脂漏症、脱毛症および雄性発生症候群を治療するためのジエノゲストの使用ま
たはジエノゲストとエストロゲンとの組合せ物の使用が記載されている。しかし
、該発明の目的は、ジエノゲストを局部的に任意に処理させることにあり、この
場合には、エストロゲンは、必要に応じて単に補助的な薬剤として添加されてい
る。

【０００９】 本発明の目的は、ホルモンを上皮層内に保持しかつその際にホルモンが全身作
用を有さない医薬品組成物または化粧品組成物を生じさせることにある。

【００１０】 この課題は、少なくとも１つのエストロゲンを構造形成剤との組合せで１つの
共通のマトリックス中に含有することを特徴とする、エストロゲンを局部的に皮
内投与するための医薬品組成物または化粧品組成物を得ることによって解決され
る。

【００１１】 本発明において、“エストロゲン”の概念は、女性の性的特徴を発達させかつ
停止している子宮内膜を多少とも増殖させうる生殖器の成長を刺激するステロイ
ド物質または非ステロイド物質、殊にヒト−エストロゲン、例えばエストロン、
エストラジオール、エストラトリオール、エキデン（Equiden)−エストロゲン、
例えばエキリン（Equilin)、１７α−エストラジオール、フィトエストロゲン（
Phytoestrogene）、例えばラポンチシン（Rhaponticin)であると理解される。

【００１２】 エストロゲンが合成エストロゲンもしくは生体エストロゲンまたは投与後ただ
ちに前記化合物の中の１つを分離する化合物、例えばエステル化エストロゲン、
例えば吉草酸エストラジオールもしくは安息香酸エストラジオール、スルファミ
ン酸エストロゲン、共役エストロゲン、例えば硫酸エストロンもしくはエストリ
オールグルクロニド（Estriolglukuronid)、または天然のエストロゲンおよび／
または合成エストロゲンの混合物、例えば特定のパーム核からの抽出物であるこ
とは、特に好ましい。

【００１３】 本発明によれば、エストロゲンがエストリオールまたはα−エストラジオール
もしくはβ−エストラジオールであるかまたは投与後ただちに前記化合物の中の
１つを分離する化合物であることは、特に好ましい。

【００１４】 更に、本発明による組成物は、構造形成剤が例えばサッカロース、ラクトース
、マンニトール、マンニトース（Mannitose)、コハク酸または前記物質の混合物
から選択されていることによって特徴付けられている。

【００１５】 マトリックスが構造形成剤中のエストロゲンの分子分散性分布部であり、この
場合この構造形成剤は、例えばサッカロース、ラクトース、マンニトール、マン
ニトース、コハク酸または前記物質の混合物から選択されていることは、特に好
ましい。

【００１６】 更に、本発明によれば、分子分散性分布部が付加的に、例えばポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体またはこれらの混合物から
選択された助剤を含有することは、好ましい。

【００１７】 また、本発明によれば、マトリックスは、皮内への使用に適した基剤、即ちク
リーム剤、軟膏、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または別の半固体系中に溶解されてい
るか、懸濁されているか、または乳化されている。

【００１８】 本発明のもう１つの対象は、皮膚の老化を治療しかつ皮膚のしわを減少させる
医薬品、例えばクリーム剤、軟膏、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または別の半固体系
を製造するための本発明による組成物の使用である。

【００１９】 即ち、なかんずくホルモン（エストロゲン）の全身作用をできるだけ少なく維
持することが重要である。この場合、全身移行性は、皮内での局部的使用にとっ
て望ましくない効果である。

【００２０】 本発明による組成物は、公知技術水準の調製剤と比較して、実際に皮膚を通じ
てのエストロゲンの侵入を生じさせるが、しかし、高い全身移行性および全身作
用を生じない。

【００２１】 従って、本発明は、有利にホルモン、特にエストリオール、α−エストラジオ
ールおよびβ−エストラジオールを皮内に十分に侵入（Penetration ）させるこ
とができかつ同時にホルモンを上皮層内にデポー製剤として固定し、したがって
ホルモンが皮膚に完全には浸透（Permeation）しない医薬品調製剤または化粧品
調製剤を提供するという課題を解決する。それによって、意外なことに、皮膚の
老化の徴候またはしわの形成を制限するかまたは現状を保持することが可能であ
る。

【００２２】 本発明の基本思想は、本発明による調製剤によって、ホルモンのためのデポー
製剤として使用される水が皮膚の上皮層内で増加されることにある。それによっ
て、局部的な活性が可能になると思われるが、しかし、同時に皮膚への浸透、ひ
いては全身作用は排除される。

【００２３】 皮膚への浸透に影響を及ぼす公知の物質を用いた数多くの全身試験においては
、前記物質を使用する全ての場合に皮膚への浸透、ひいては全身移行性も促進さ
れることが見い出された。意外なことに、ホルモンを皮内で増加させる特殊な構
造形成剤は適していることが判明した。ホルモンは、最初に構造形成剤と一緒に
１つの共通のマトリックス中にもたらされる。このために、場合によっては他の
助剤が必要とされる。ホルモンおよび構造形成剤ならびに場合によっては他の助
剤からなるマトリックスから、適当な分散剤と共に医薬品調製剤または化粧品調
製剤が製造される。医薬品調製剤または化粧品調製剤としては、クリーム剤、軟
膏、乳濁液、懸濁液、ゲル剤または類似の半固体系がこれに該当する。前記マト
リックスの製造のために、自体公知の技術、例えば噴霧乾燥または噴霧埋封が使
用される。

【００２４】 水の構造に対する構造形成剤、例えばこれにはサッカロース、ラクトースまた
はマンニトールが属するが、ヒュッテンラウホ（Huettenrauch）およびフリッケ
（Fricke）[Huettenrauch et.al., Pharmazie 40, H. 6, 1985] によれば、前記
構造形成剤は、水の規則度を高めるために、この水を疎水化する程度に水の構造
に十分な影響を及ぼしうることは、公知である。これは、皮内に侵入する水が前
記物質によって親油性の上皮層内、特に“細胞内空間”内に保持されうるという
結果を生じる。この“デポー製剤”は、湿分の保持および同時に処置された皮膚
のぴんとした張りを生じる。

【００２５】 この皮内への水の増強された蓄積は、高解像度のＮＭＲ画像を用いて検出され
うる。ホルモンおよび適当な構造形成剤からなるマトリックスを含有する、本発
明による調製剤の塗布後に、図１による撮影画像を得ることができる。左上の指
の面（Ｌ）と右下の指の面（Ｒ）との比較により、図１は、本発明による調製剤
によって水が上皮層内に増強されて蓄積され、それによってホルモンデポー製剤
が生成されていることを示す。表示されている指の円頂部の明るい領域（Ｒ）は
、構造形成剤を含有するクリーム剤で処置された皮膚面積内のプロトンスピン密
度の信号の強さが明らかに高められていることを示す。暗い領域（Ｌ）は、構造
形成剤なしの比較調製剤を示し、この場合には、水の蓄積が起こらず、ホルモン
も蓄積されない。比較調製剤（Ｌ）の場合には、血路内でのホルモン濃度を測定
することによって、増強されたホルモンは皮膚に浸透し、ひいては全身移行する
ことを示すことができた。構造形成剤を有する調製剤の場合（Ｒ）には、ホルモ
ン濃度は、検出限界未満にあり、即ちこの場合には、ホルモンは、皮膚デポー製
剤内に留まる。

【００２６】 即ち、前記課題は、本発明によれば、ホルモン、有利にエストロゲン、例えば
エストリオールまたはエストラジオールを水の構造に対する構造形成剤と共にマ
トリックス中に導入することによって解決される。これは、半固体の分散液の形
、噴霧されるプレミックス（Vormischung)の形またはこれら双方の形の混合形で
行なうことができる。 本発明を次に実施例によって詳説する。

【００２７】 実施例１ エストリオールを有する本発明による調製剤の製造 ａ）マトリックスの製造 噴霧乾燥により、次の組成のマトリックスを製造する： エストリオール ２質量部 ラクトース ８質量部 噴霧生成物中で、エストリオールは、出発物質と比較して部分的に非晶質化さ
れており、８μｍ未満（５０％）の粒度を有する。

【００２８】 ｂ）本発明による調製剤の製造 マトリックス １．５００ｇ 塩化デクアリニウム ０．０２５ｇ ドクセートナトリウム ０．２００ｇ プロピレングリコール ２．０００ｇ ジメチコン（Dimeticon ）３５０ ２．０００ｇ 自己乳化性グリセロールモノステアレート ５．０００ｇ 中位の鎖長のトリグリセリド ５．０００ｇ ソフチサン（Softisan）６０１ ３５．０００ｇ ニコチンアミド ６．１００ｇ 水 ４３．１７５ｇ

【００２９】 実施例２ エストラジオールを有する本発明による調製剤の製造 ａ）マトリックスの製造 噴霧乾燥により、次の組成のマトリックスを製造する： エストラジオール ３質量部 マンニトール ７質量部 噴霧生成物中で、エストラジオールは、出発物質と比較して部分的に非晶質化
されており、８μｍ未満（５０％）の粒度を有する。

【００３０】 ｂ）本発明による調製剤の製造 マトリックス １．２５ｇ ポリアクリル酸 ０．５０ｇ トリエタノールアミン ０．５０ｇ エタノール９６％ １０．００ｇ 水 １００．００ｇになるまで

【００３１】 実施例３ エストリオールを有する本発明による調製剤の製造 ａ）マトリックスの製造 噴霧乾燥により、次の組成のマトリックスを製造する： エストリオール １質量部 ビニルピロリドン−酢酸ビニル− １質量部 コポリマー６０／４０ ラクトース ８質量部

【００３２】 噴霧生成物中で、エストリオールは、出発物質と比較して非晶質化されており
、８μｍ未満（５０％）の粒度を有する。 ｂ）本発明による調製剤の製造 マトリックス ５．００ｇ ウォールワックスアルコール軟膏（Wollwachsalkoholsalbe ） １００．００ｇになるまで

【００３３】 実施例４ 実施例１に記載の本発明による調製剤の適用後のエストリオールの薬物動態。

【００３４】 図２は実施例１に記載の本発明による調製剤の適用後のエストリオールの薬物
動態を示す。

【００３５】 図２に示された血中濃度は、全身移行性遊離エストリオールが実施例１に記載
の本発明による調製剤の適用後に１０ｐｇ／ｍｌまでにすぎず治療濃度よりも下
域にあることを明らかに示す。従って、浸透は極めて少ないことが顕著になる。

【００３６】 実施例５ 実施例１に記載の本発明による調製剤の適用後の切り取られたウシの乳房の皮
膚内のエストリオール含量のin vitroでの測定。

【００３７】 切り取られたウシの乳房の皮膚（厚さ：約１．０ｍｍ、面積：１．７７ｃｍ²
）上に、エストリオール１％を含有する、実施例１に記載の医薬品調製剤または
化粧品調製剤を塗布した。経皮浸透量を４８時間で浸透したエストリオールの全
質量により測定し、侵入量を処置した皮膚面積内のエストリオールの含量により
測定した。結果は、図３に表わされている。

【００３８】 図３は、侵入および浸透したエストリオール質量を示す図である。

【００３９】 皮内に侵入したエストリオールの質量は、４８時間後に、皮膚を通じて浸透し
たエストリオールの質量よりも５０倍高い。

【図面の簡単な説明】

【図１】 皮内への水の増強された蓄積を検出しうる、高解像度のＮＭＲ画像
を示す略図である。

【図２】 実施例１に記載の本発明による調製剤からのエストリオールの薬物
動態を示す線図である。

【図３】 エストリオールの浸透した質量および侵入した質量を示すグラフ図
である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年４月１９日（２００１．４．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 17/16 Ａ６１Ｐ 17/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フリッケ ザビーネ ドイツ国 イエナ Ｄ−07749 アン・デ ア・リーゼ １ｂ (72)発明者 フェルケル クリストフ ドイツ国 イエナ Ｄ−07743 ビブリオ テークスヴェーク ３ (72)発明者 エルガー ヴァルター ドイツ国 ベルリン Ｄ−14195 ショル レーマーアレー 12ｂ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA16 AA22 BB31 CC30 DD37 DD38 DD42 DD46 DD50 DD60 DD67 EE09 EE13 EE23 EE27 EE31 FF03 FF32 4C083 AC102 AC122 AC131 AC291 AC302 AC422 AC542 AC692 AC852 AD041 AD071 AD092 AD112 AD152 AD201 AD261 AD491 AD492 DD22 DD31 DD39 DD41 EE03 EE12 4C086 AA01 DA09 MA03 MA05 MA22 MA23 MA27 MA28 MA63 NA10 ZA89 ZC11 ZC52

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１つのエストロゲン（Estrogen）を構造形成剤との組合せで１つの
   共通のマトリックス中に含有する、エストロゲン（Estrogenen）を局部的に皮内
   投与するための医薬品組成物または化粧品組成物。
2. 【請求項２】 エストロゲンが合成エストロゲンもしくは生体エストロゲンまたは投与後ただ
   ちに記載化合物の中の１つを分離する化合物であることを特徴とする、請求項１
   記載の組成物。
3. 【請求項３】 エストロゲンがエストリオールまたはエストラジオールであることを特徴とす
   る、請求項２記載の組成物。
4. 【請求項４】 構造形成剤がサッカロース、ラクトース、マンニトール、マンニトース、コハ
   ク酸または前記物質の混合物から選択されていることを特徴とする、請求項１か
   ら３までのいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 マトリックスが構造形成剤中のエストロゲンの分子分散性分布部であり、この
   場合この構造形成剤は、サッカロース、ラクトース、マンニトール、マンニトー
   ス、コハク酸または前記物質の混合物から選択されていることを特徴とする、請
   求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。
6. 【請求項６】 分子分散性分布部が付加的にポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
   、セルロース誘導体またはこれらの混合物から選択された助剤を含有することを
   特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 マトリックスが皮内への使用に適した基剤、即ちクリーム剤、軟膏、乳濁液、
   懸濁液、ゲル剤または別の半固体系中に溶解されているか、懸濁されているか、
   または乳化されていることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に
   記載の組成物。
8. 【請求項８】 皮膚の老化を治療しかつ皮膚のしわを減少させる、クリーム剤、軟膏、乳濁液
   、懸濁液、ゲル剤または別の半固体系を製造するための請求項１から７までのい
   ずれか１項に記載の組成物の使用。