PL206702B1 - Zastosowanie kompozycji żelowej do leczenia hipogonadyzmu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji żelowej, szczególnie do leczenia i/lub zapobiegania niedoczynności gonad, zwanej hipogonadyzmem.

Męskie hormony płciowe, androgeny, są odpowiedzialne za rozwój męskich cech płciowych. Ponadto są wymagane do rozmnażania. Głównym androgenem jest testosteron, który jest konieczny do rozwoju i działania wewnętrznych i zewnętrznych organów płciowych, który wywiera dodatkowo wpływ na wzrost mięśni, determinuje rozmieszczenie i gęstość owłosienia, wpływa pozytywnie na produkcję erytrocytów i dystrybucję erytropoetyny oraz funkcje poznawcze. Niedobór testosteronu (hipogonadyzm) może być sklasyfikowany w dwóch głównych postaciach, które określa się jako hipogonadyzm pierwotny i wtórny. Brak produkcji testosteronu lub spadek produkcji testosteronu w obrębie ciała, będący wynikiem niesprawności jąder, które są głównym miejscem syntezy testosteronu, określany jest jako hipogonadyzm pierwotny. Jest on głównym powodem schorzeń, natomiast niesprawność przysadkowa lub podwzgórzowa jest określana jako hipogonadyzm wtórny. Wskazaniem dla rozpoczęcia leczenia obydwu postaci hipogonadyzmu jest stwierdzenie, że stężenie testosteronu w surowicy spada poniżej 12 nmol/l w godzinach porannych, czemu towarzyszą przykładowo objawy niedoboru androgenów, takie jak na przykład, schorzenia wynikające z niedoboru testosteronu, takie jak osteoporoza, zanik mięśni, objawy zwiotczenia starczego, spadek libido i potencji, depresja i anemia. Leczenie polega zwykle na terapii uzupełniającej, która może być skutecznie kontrolowana bezpośrednio w oparciu pomiar stężenia testosteronu w osoczu krwi. Celem terapii uzupełniającej jest zwiększenie stężenia testosteronu w osoczu do prawidłowej wartości.

Chemicznie testosteron, czyli 17e-hydroksy-4-androsten-3-on, jest pochodną głównej struktury dla wszystkich androgenów, androstenu. Specyficzna aktywność testosteronu wiąże się z obecnością grupy ketonowej w pozycji 3, podwójnego wiązania w pozycji 4 i grupy hydroksylowej w pozycji 17 w głównej strukturze androstenu. Dla stosowania testostosteronu w leczeniu może być on wykorzystywany jako taki albo w postaci chemicznie zmodyfikowanej, przykładowo poprzez wprowadzenie grupy estrowej w pozycji 17. W szczególności, w zastosowaniach terapeutycznych istotny jest odpowiedni dobór typu preparatu do rodzaju podawania. W stanie techniki stosowane są implanty zawierające testosteron, preparaty testosteronowe do podawania doustnego, preparaty testosteronowe do podawania domięśniowego oraz testosteronowe kompozycje przezskórne. Przegląd informacji na temat terapii testosteronowej został opublikowany przez E.Nieschlag i H.M.Behre w „Andrologie, Grundlagen und Klinik der Reproduktiven Gesundheit des Mannes, strony 315 do 329, Springer Verlag, 1996.

Implanty testosteronowe składające się z czystego testosteronu, stosuje się w postaci cylindrycznych kapsułek o długości 12 mm i średnicy 4,5 mm. Jeden implant zawiera 200 mg. Przy zastosowaniu 3 do 6 implantów, uzyskiwane jest powoli spadające stężenie testosteronu w surowicy utrzymujące się przez 4 do 6 miesięcy. Do wprowadzenia implantów konieczne jest przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego, odrzucenie implantów obserwowane u 5% pacjentów oraz zakażenia rzadko towarzyszące zabiegowi są jedynymi niepożądanymi skutkami stosowania implantów testosteronowych. Implanty są dostępne jedynie w Zjednoczonym Królestwie i Australii.

Podawany doustnie wolny testosteron jest całkowicie metabolizowany w wątrobie, dzięki czemu nie dociera on do organów docelowych. Podczas leczenia doustnego stosuje się z tego powodu preparaty zawierające chemicznie zmodyfikowany testosteron, przykładowo testosteron w postaci estryfikowanej w pozycji 17β kwasu undekanowego lub testosteron metylowany w pozycji 17α.

W przypadku domięśniowego podawania testosteronu naturalnego jego czas półtrwania jest bardzo krótki. W celu przedłużenia okresu aktywności przekształca się testosteron w ester stosując alifatyczny łańcuch boczny w pozycji 17. Często leczenie substytucyjne obejmuje domięśniowe podawanie enantatu testosteronu, którego czas półtrwania wynosi 4,5 doby. Standardową dawką jest 250 mg enantatu testosteronu. W wyniku takiego leczenia uzyskiwane jest bardzo szybko wysokie stężenie testosteronu w surowicy wynoszące do 50 nmol/l, które stopniowo opadając osiąga dolny limit właściwego stężenia po 12-tu dobach. Powtórzenie iniekcji, konieczne w terapii zastępczej, prowadzi do profilu zwanego zęby piły, obejmującego zależnie od częstości iniekcji, różne fazy obejmujące wartości przewyższające wartości fizjologiczne, wartości fizjologiczne i wartości niższe od fizjologicznych. Ponieważ terapia zastępcza jest konieczna dla zachowania biologicznej aktywności testosteronu, pacjent odczuwa zwykle takie znaczne różnice jako szkodliwe, ponieważ pomimo ogólnie pozytywnego efektu, nastrój i aktywność seksualna podlegają również podobnym wahaniom.

PL 206 702 B1

Rozwój testosteronowych preparatów przezskórnych wspomógł leczenie chorób związanych z niedoborem testosteronu jako dodatkowa, godna uwagi alternatywa. Podawanie przezskórne, zwłaszcza w obszarze wewnątrzwydzielniczym, wniosło wiele do podawania oestrogenu w leczeniu menopauzy. Stosowanie przezskórnego podawania w przypadku leczenia zastępczego hipogonadyzmu jest utrudnione, ponieważ leczenie mężczyzn wymaga podawania dawek na poziomie dobowej produkcji testosteronu, tj. 6 mg dziennie. Natomiast odpowiednie dawki oestradiolu u kobiet leżą w zakresie mikrogramowym.

Różne partie skóry wykazują różną zdolność resorpcji. W świetle faktu, że skóra moszny bierze udział w układzie termoregulacyjnym i jest doskonale ukrwiona w górnej warstwie nabłonka, posiada ona doskonałe właściwości resorpcyjne (w porównaniu ze skórą ramienia 40-krotnie większe). Doprowadziło to do rozwoju przezmosznowego sposobu podawania. System taki obejmuje plaster zawierający testosteron (testoderm®) posiadający 40 do 60 cm² membrany polimerowej, nasączonej 10 do 15 mg czystego testosteronu naturalnego. Jeśli taka membrana jest stosowana na mosznie, dostatecznie wysokie dawki testosteronu są przenoszone, co gwarantuje utrzymanie wartości fizjologicznej testosteronu w surowicy przez jeden dzień. Gdy membrana jest nakładana w godzinach porannych można nawet imitować fizjologiczny rytm dobowy poziomu testosteronu. Stosowanie plastrów wymaga jednak odpowiedniego przygotowania. Dla zagwarantowania przenoszenia skóra moszny musi być pozbawiona owłosienia łonowego za pomocą golarki lub nożyczek. Ponieważ plaster nie zawiera żadnej substancji przylepiającej, musi on być dla zapewnienia dostatecznego umocowania na mosznie, podgrzewany przed przyłożeniem, za pomocą suszarki do włosów. Przed usunięciem, plaster należy ponownie podgrzać w celu odlepienia od moszny. Dlatego też plaster zawierający testosteron jest uważany przez niektórych pacjentów za niewygodny w stosowaniu. Podrażnienie skóry i swędzenie są kolejnymi niekorzystnymi efektami ubocznymi tego typu terapii testosteronowej.

Ponadto, rozwinięto plastry testosteronowe do podawania przezskórnego stosowane w innych obszarach niż skóra moszny (przykładowo brzuch, przedramię, piersi lub plecy) (Androderm®). W celu uzyskania pożądanej ilości testosteronu przenikającego przez skórę w tych systemach stosuje się dodatkowo przyspieszacze resorpcji (wzmacniacze). Prowadzi to do zwiększenia odsetki przypadków podrażnienia skóry, które mogą przykładowo prowadzić do poważnych chorób skóry. Ponadto plastry takie mogą być łatwo zauważone i nie pozwalają na elastyczne dawkowanie.

Znany jest także sposób podawania przezskórnego testosteronu w postaci kompozycji żelowych. Znany jest francuski preparat przezskórny Andractim®, który zawiera 5a-dihydrotestosteron w stężeniu 2,5% w żelu wodnoalkoholowym. Podawanie tego żelu na dostatecznie dużą powierzchnię skóry (ramiona, ręce, piersi, brzuch lub nogi) pozwala na przenikanie dihydrotestosteronu do skóry i prowadzi do ponad fizjologicznych poziomów stężeń dihydrotestosteronu w surowicy.

Inny układ do leczenia przezskórnego oparty na żelu wodno-alkoholowym zawierającym 1% wag. testosteronu uzyskał ostatnio aprobatę FDA. Produkt ten jest dystrybuowany przez firmę o nazwie Unimed Pharmaceuticals, Inc. pod nazwą Androgel®. Wspomniany produkt jest stosowany na ręce, ramiona i/lub stronę przednią tułowia. Jednakże, stosowanie żelu na większej powierzchni skóry nie wydaje się być praktyczne, ponieważ w wyniku kontaktu skóry lub kontaktu z ubraniami, może nastąpić niepożądane przeniesienie testosteronu na partnera, co może prowadzić do niepożądanych efektów. Takie leczenie wymaga usunięcia żelu przed kontaktem seksualnym lub społecznym z osobami innej płci. Celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie powyżej opisanych problemów lub przynajmniej zredukowanie tych problemów i dostarczenie leku, który mógłby być stosowany do leczenia i/lub profilaktyki hipogonadyzmu oraz objawów, które mu towarzyszą.

Cel ten, zgodnie z niniejszym wynalazkiem został rozwiązany za pomocą zastosowania kompozycji żelowej na bazie alkoholi, zawierającej przynajmniej jeden steryd androgenny i przynajmniej jeden diol C3 do C4 jako czynnik zwiększający resorpcję.

Na Figurze 1 zaprezentowano średnie stężenie w surowicy 0 do 6 godzin po przezmosznowym podaniu 1 g żelu testosteronowego.

Nieoczekiwanie, stwierdzono, że zastosowanie kompozycji według wynalazku umożliwia ulepszoną penetrację sterydu androgennego przez skórę do układu krążenia. W szczególności stwierdzono, że w przeciwieństwie do testosteronowych kompozycji, takich jak żele znane ze stanu techniki, opisywana kompozycja żelowa może być zmyta po 10 minutach od nałożenia, bez hamowania procesu penetracji. Przeciwnie, zaobserwowano nasilenie procesu penetracji. Wykryto, że ze względu na czynnik mechaniczny związany z myciem, uzyskano dla kompozycji żelowej dodatkowe przyspieszenie penetracji. W związku z tym, można dowieść, że po zastosowaniu kompozycji żelowej i następują4

PL 206 702 B1 cym po 10 minutach przemyciu, wykrywany jest znaczący wzrost stężenia testosteronu we krwi, co prowadzi do normalizacji poziomów hipogonadialnych. Ponieważ wspomniana kompozycja żelowa może być zmyta po około 10 minutach od nałożenia żelu, zapewnia to zabezpieczenie przed ewentualnym zanieczyszczeniem osób innej płci lub dzieci, które mogłoby mieć miejsce w trakcie kontaktów seksualnych lub społecznych. Ponadto, nie zagraża to powodzeniu leczenia osoby stosującej żel.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zastosowanie kompozycji żelowej umożliwia w krótkim czasie poprawę resorpcji czynników aktywnych. Efekt ten nie jest zagrożony gdy niniejsza kompozycja żelowa jest zmywana krótko po nałożeniu. Przeciwnie, efekt ten ulega wzmocnieniu. W krótkim czasie dostateczna ilość czynnika aktywnego przenika do układu krążenia pozwalając na uzyskanie wzrostu stężenia hormonu, jednocześnie zapewniając uchronienie osób innej płci i dzieci przed zabrudzeniem.

Związkami stosowanymi zgodnie z wynalazkiem i określonymi jako steryd androgenny są naturalne lub syntetyczne sterydy androgenne, które pozwalają zniwelować objawy niedoboru testosteronu u mężczyzn. Korzystnie, sterydy androgenne wedł ug wynalazku są wybrane z grupy obejmują cej testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, estry metylotestosteronu, androstendion, androsteron, dehydroepiandrosteron, fluoksymesteron, metandrostenolon, 17-alfa-metylonortestosteron, noretandrolon, dihydrotestosteron, oksymetolon, stanozolol, etylestrenol, oksandrolon, testosteron bolasteronu i metylu. W tej grupie korzystne są testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, dihydrotestosteron lub ich mieszaniny. Estry testosteronu mogą być propionianami, fenylooctanami, enantanami, undekanonianami, cypionianami lub bucyklanami. Szczególnie korzystny jest testosteron.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji żelowej na bazie alkoholowej zawierającej od 0,1 do 4% wagowych przynajmniej jednego sterydu androgennego, od 0,1 do 20,0% wagowych przynajmniej jednego diolu C3-C4 poprawiającego resorpcję, od 30 do 90% wagowych przynajmniej jednego alkoholu C2-C7 i ich mieszanin, od 0,01 do 1% wagowych przynajmniej jednego stabilizatora pH, od 0,1 do 6% wagowych przynajmniej jednego polimeru na bazie kwasu poli(met)akrylowego, jak również opcjonalnych zaróbek wybranych spośród konserwantów, przeciwutleniaczy, stabilizatorów, poprawiaczy rozpuszczalności, witamin, barwników i substancji zapachowych do otrzymywania żelu do leczenia i/lub zapobiegania hipogonadyzmowi przeznaczonego do podawania przezmosznowego.

Korzystnie, wynalazek związany jest z zastosowaniem, charakteryzującym się tym, że steryd androgenny wybrany jest z grupy zawierającej testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, dihydrotestosteron i ich mieszaniny.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji korzystnie w ilości od 0.2 do 20 g.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że kompozycję stosuje się w iloś ci od 1.0 do 7 g.

Korzystnie, zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że diolem C3-C4 jest glikol propylenowy.

Zastosowanie według wynalazku korzystnie charakteryzuje się tym, że alkohol wybrany jest z grupy obejmującej alkohole C2-C7 oraz ich mieszaniny.

Ponadto, zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że alkoholem jest etanol lub propanol.

Korzystnie, wynalazek dotyczy zastosowania, charakteryzującego się tym, że przynajmniej jednym stabilizatorem pH jest trometamol.

Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie w stosowanej kompozycji żelowej zawartość sterydu wynosi 0,01 do 10% wagowych, korzystnie 0,1 do 4% wagowych, korzystniej 2 do 7% wagowych, a najkorzystniej 2 do 3% wagowych, w przeliczeniu na masę kompozycji żelowej.

Stosowanym C3 lub C4 diolem jest zazwyczaj glikol propylenowy, glikol butylenowy, obejmując 1,3-dihydroksybutan, 2,3-dihydroksybutan i 1,4-dihydroksybutan oraz mieszaniny tych dioli. Korzystnie stosuje się glikol propylenowy, osobno lub w połączeniu z przynajmniej jednym glikolem butylenowym.

Zastosowana zgodnie z wynalazkiem kompozycja żelowa zawiera przynajmniej jeden C3 lub C4 diol w ilości od 0,1 do 20% wagowych, korzystnie od 0,5 do 10% wagowych, korzystniej od 1 do 10% wagowych, a najkorzystniej od 3 do 8% wagowych, w przeliczeniu na masę kompozycji żelowej.

Wspomniana kompozycja żelowa jest opracowana na bazie alkoholowej. Przykładowe alkohole to alkohole od C2 do C7, korzystnie alkohole C2 do C4, korzystnie etanol i propanol.

Zastosowanie według wynalazku dotyczy kompozycji żelowej, która jest formulacją opracowaną w taki sposób, by alkohol stanowił przynajmniej większą jej część. Zgodnie z tym, wspomniana kompozycja żelowa zawiera alkohol w ilości od 30 do 90% wagowych, korzystnie od 40 do 70% wagowych, najkorzystniej od 50 do 60% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji żelowej.

PL 206 702 B1

Korzystnie, stosuje się kompozycję żelową zawierającą dodatkowo stabilizator pH w celu dostarczenia homogennej kompozycji żelu. W tym kontekście mogą być zastosowane zwykłe stabilizatory pH. Zasadniczo są to słabe kwasy, słabe zasady, bufory słabych kwasów i/lub słabych zasad.

Szczególnie przydatne są bufory słabych zasad lub słabych kwasów. Szczególnie korzystny jako bufor jest bufor Tris (a,a,a-Tris(hydroksymetylo)-metyloamina, trometamol) lub jego sole.

Stabilizator pH występuje zwykle w ilości gwarantującej stabilność wspomnianej kompozycji żelowej. Zazwyczaj ilość ta wynosi od 0 do 2% wagowych, korzystnie od 0,01 do 1% wagowych, najkorzystniej od 0,05 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji żelowej.

W zastosowaniu według wynalazku dodatkowym składnikiem opisywanej kompozycji żelowej może być polimer na bazie kwasu poli(met)akrylowego, korzystnie stosowany w celu polepszenia lepkości lub struktury kompozycji żelowej. Korzystnie, polimery są wybrane z grupy karbomerów, posiadających szkielet kwasu akrylowego i zawierających niniejsze ilości polialkenylopolieteru jako czynniki sieciujące, i dodatkowo ewentualnie zwykłe polimery, takie jak C10 do C30 alkiloakrylany. Zwyczajowe karbomery są powszechnie znane i obejmują np. carbopol 980, carbopol 941, carbopol 940, carbopol 934, carbopol ultrez U 10, jak również carbopol ETD-2020, które mogą być stosowane pojedynczo lub w mieszaninie.

Zawartość polimeru wynosi zwykle od 0 do 10% wagowych, korzystnie od 0,1 do 6% wagowych, najkorzystniej od 0,5 do 4% wagowych w przeliczeniu na wagę stosowanej kompozycji.

Przygotowywanie wspomnianej kompozycji żelowej przebiega zazwyczaj poprzez mieszanie przynajmniej jednego sterydu androgennego i przynajmniej jednego diolu C3 do C4 ewentualnie wraz z dodatkowymi składnikami i/lub nośnikami w celu nadania odpowiedniej postaci formulacji. Dodatkowe składniki i nośniki należą do grupy nośników, konserwantów i innych składników dodatkowych.

Wspomniana kompozycja żelowa może być stosowana w celu leczenia i/lub profilaktyki hipogonadyzmu w określonych partiach ciała, np. brzuch, ramiona, włączając przedramię i górny odcinek ramienia, nogi, włączając udo i łydkę, piersi, plecy i mosznę. Schorzenia skojarzone z niedoborem testosteronu w związku z hipogonadyzmem obejmują np. osteoporozę, zanik mięśni, objawy uwiądu starczego, spadek libido i potencji, depresję i anemię.

Wspomniana kompozycja żelowa może zawierać także inne nośniki, zaróbki i inne składniki. Korzystnie, powyższe związki pochodzą z grupy obejmującej przeciwutleniacze, konserwanty, stabilizatory, wzmacniacze rozpuszczalności, witaminy, barwniki i składniki zapachowe.

Stosowana zgodnie z wynalazkiem kompozycja żelowa obok jednego lub więcej sterydów androgennych, może zawierać ponadto zwyczajowe nośniki, takie jak tłuszcze zwierzęce lub roślinne, woski, parafiny, skrobie, tragant, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, etanol, propanol, kwas poliakrylowy, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku lub mieszaninę tych nośników.

Korzystnie, wspomniana kompozycja żelowa zawiera obok diolu C3 do C4, przynajmniej jeden dodatkowy ulepszacz resorpcji (wzmacniacz). Przykładami odpowiednich wzmacniaczy są kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, ester sorbatu i ich sole, estry gliceryny i kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych kwasów β-hydroksylowych i mieszaniny tych związków. Korzystnie, zawartość wzmacniaczy wynosi od 0,01 do 30% wagowych w przeliczeniu na wagę kompozycji. Niektóre rozpuszczalniki mogą nawet działać jako wzmacniacze. Jako przykłady można wymienić alkohole C2 do C7, etoksydiglikol, DMSO, SMF, DMA, 1-n-dodecylocykloazacykloheptan-2-on, NMP i N-(2-hydroksyetylo)pirolidon.

Inne dodatki, takie jak zagęszczacze, gumy i czynniki zwiększające rozpuszczalność sterydów androgennych, mogą korzystnie być obecne w opisywanej kompozycji żelowej. Szczególnie korzystne są związki zwiększające rozpuszczalność sterydów androgennych w środowisku hydrofilowym, korzystnie cyklodekstryny, takie jak α, β- i/lub γ-cyklodekstryny.

Zgodnie z wynalazkiem, ilość stosowanej kompozycji żelowej, którą nanosi się na odpowiednią partię ciała wynosi korzystnie od 0,2 do 20,0 gramów, korzystniej od 1,0 do 10,0 gramów, najkorzystniej od 1,0 do 7,0 gramów.

Ilość sterydu na dawkę, która powinna być podawana wynosi od 40 do 400 mg, korzystnie od 50 do 300 mg, korzystniej od 100 do 250 mg.

Podawanie kompozycji żelowej następuje korzystnie z wykorzystaniem odpowiedniej tuby, miękkich kapsułek żelatynowych, albo aparatów dawkujących w postaci aerozolu lub innej.

Zaskakująco, odkryto, że zastosowanie w zgodzie z niniejszym wynalazkiem, obejmujące zastosowanie kompozycji podawanej przezmosznowo, nawet przy użyciu mniejszych ilości, wystarcza do uzyskania stałego stężenia testosteronu we krwi. Rezultat ten nie wynika jedynie ze zdolności do

PL 206 702 B1 resorpcji skóry na mosznie. Inaczej, niż w przypadku zwykłych systemów terapii przezskórnej, masaż moszny, towarzyszący nieodzownie stosowaniu kompozycji, powoduje zwiększenie skuteczności podawania. Zaskakująco, efekt ten, który można określić jako synergistyczny, obejmuje nawet zastosowanie egzogennego testosteronu.

Stężenie steroidów androgennych w kompozycjach zastosowanych w zgodzie z niniejszym wynalazkiem, wymagane do osiągnięcia normalnego stężenia testosteronu w surowicy, jest zatem, w porównaniu z zazwyczaj stosowanymi systemami podawania przezskórnego, bardzo niskie.

W obliczu problemów zwią zanych z zastosowaniem przezmosznowym plastrów testosteronowych, przypuszczano, że podanie żelu na bardzo wrażliwą skórę moszny spowoduje wzrost poziomu ostrych podrażnień skóry. Zaskakująco, odkryto, że minusy związane z poprzednio stosowanymi podawaniami nie występują podczas stosowania wspomnianej kompozycji.

Zastosowanie według niniejszego wynalazku, obejmujące zastosowanie kompozycji przezmosznowo, zapobiega, przeciwnie niż w przypadku podawania przezskórnego na przedramieniu, udzie, brzuchu i piersi, niepożądanemu przeniesieniu androgennych steroidów na partnera podczas intensywnego kontaktu, np., stosunku seksualnego. Ponadto, eliminuje to takie niepożądane przeniesienie podczas zwykłych kontaktów społecznych z dziećmi lub kobietami.

Związki zwane steroidami androgennymi, stosowane w zgodzie z niniejszym wynalazkiem, obejmują naturalne i syntetyczne steroidy androgenne, które mogą zmniejszyć objawy niedoboru testosteronu u mężczyzn. Korzystnie, androgenne steroidy, stosowane według wynalazku, wybrane są z grupy obejmującej testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, estry metylotestosteronu, androstendion, andrenosteron, dehydroepiandrosteron, fluoksymesteron, metandrostenolon, 17-a-metylonortestosteron, noretandrolon, dihydrotestosteron, oksymetolon, stanozolol, etylostrenol, oksandrolon, bolasteron i masterolon. Z grupy tej korzystne są: testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, dihydrotestosteron i ich mieszaniny. Estrami testosteronu mogą być propioniany, fenylooctany, enantany, undekaniany, cypioniany lub dicyklany. Szczególnie korzystnym związkiem jest testosteron.

Otrzymanie kompozycji stosowanej zgodnie z wynalazkiem obejmuje zazwyczaj wymieszanie przynajmniej jednego steroidu androgennego, dowolnie razem z zaróbkami i/lub nośnikami, w celu uzyskania odpowiedniej postaci dawki. Zaróbki i nośniki wybrane są z grupy nośników, konserwantów i innych zazwyczaj używanych zaróbek.

Kompozycje stosowane zgodnie z wynalazkiem, podawane są w szczególności przezmosznowo w celu leczenia i/lub zapobiegania niedoczynności gonad. Choroby związane z niedoborem testosteronu w połączeniu z niedoczynnością gonad obejmują, np., osteoporozę, zanik mięśni, uwiąd starczy, utratę libido i potencji, depresję i anemię.

Korzystne są formulacje do stosowania miejscowego. Jako stosowane postaci, można wymienić roztwory, zawiesiny, emulsje, pasty, maści, żele, kremy, lotony i oleje. Korzystnie, stosuje się kompozycję w postaci żelu.

Taka kompozycja może ponadto zawierać zazwyczaj stosowane nośniki, zaróbki i dowolne inne aktywne składniki. Korzystne zaróbki wybrane są z grupy konserwantów, antyutleniaczy, środków stabilizujących, czynników wzmacniających roztwór, witamin, środków barwiących i zapachowych.

Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, oprócz przynajmniej jednego lub więcej hormonów steroidowych, stosowane nośniki, np., tłuszcze pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, woski, parafiny, skrobie, tragakanty, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, etanol, propanol, kwas poliakrylowy, silikony, bentonit, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku lub mieszaniny tych nośników.

Roztwory i emulsje mogą zawierać, oprócz przynajmniej jednego lub więcej hormonów steroidowych, zwyczajowo stosowane nośniki, takie jak rozpuszczalniki, czynniki zwiększające rozpuszczalność i emulgatory, np., woda, etanol, izopropanol, węglan etylu, octan etylu, alkohole benzylowe, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butyloglikol, oleje, szczególnie olej z nasion bawełny, olej z orzeszków ziemnych, olej kukurydziany, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy, glicerynowe estry kwasów tłuszczowych, glikole polietylenowe, sorbitany estrów kwasów tłuszczowych lub mieszaniny tych związków.

Zawiesiny mogą obejmować oprócz przynajmniej jednego lub więcej hormonów steroidowych, stosowane nośniki, takie jak ciekłe rozcieńczalniki, np., wodę, etanol lub glikol propylenowy, środki zawieszające, np., etoksylowane izostearyloalkohole, estry polioksyetylenowe sorbitanu i estry polioksyetylenowe sorbitanu, celulozę mikrokrystaliczną, żel glinowy, betonit, agar-agar i tragakanty lub mieszaniny tych składników.

PL 206 702 B1

Oleje mogą zawierać, oprócz przynajmniej jednego lub więcej hormonów steroidowych, stosowane nośniki, takie jak oleje syntetyczne, np., kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, oleje silikonowe, oleje naturalne, takie jak oleje roślinne i olejowe ekstrakty roślinne, oleje parafinowe, oleje lanolinowe lub mieszaniny tych składników.

Korzystnie, kompozycja stosowana zgodnie z wynalazkiem zawiera czynnik zwiększający resorpcję (enhancer). Przykłady odpowiednich enhancerów obejmują kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, alkohole kwasowe, estry sorbatu i jego soli, glicerynowe estry kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych α-hydroksy kwasów i ich mieszaniny. Enhancery (wzmacniacze) stosowane są korzystnie w ilości 0.01 do 30% wagowych kompozycji. Jako enhancery mogą być zastosowane nawet specyficzne rozpuszczalniki. W związku z tym, można wymienić alkohole C2 do C7, diole C3 lub C4, etoksydiglikol, DMSO, SMF, DMA, 1-dodecylocykloazacykloheptan-2-on, NMP i N-(2-hydroksyetylo)-pirolidon.

Inne dodatki, takie jak zagęszczacze, gumy i czynniki zwiększające rozpuszczalność sterydów androgennych, mogą być korzystnie zawarte w kompozycji żelowej według wynalazku. Szczególnie korzystne są związki zwiększające rozpuszczalność sterydów androgennych w kompozycjach hydrofilowych, szczególnie cyklodekstryny, takie jak α-, β- i/lub γ-cyklodekstryna.

Zastosowana zgodnie z wynalazkiem wartość steroidu w kompozycji wynosi korzystnie od 0.01 do 10% wag., korzystniej 0.1 do 4% wag., jeszcze bardziej korzystnie 2 do 7% wag. i najkorzystniej 2 do 3% wag. kompozycji.

Ilość kompozycji zastosowana przezmosznowo zgodnie z wynalazkiem wynosi 0.2 do 20.0 gramów, korzystniej 1.0 do 10.0 gramów i najkorzystniej 1.0 do 7.0 gramów.

Zastosowanie kompozycji według wynalazku przezmosznowo korzystnie realizowane jest przez użycie tubki, miękkiej kapsułki żelatynowej lub aparatu dawkującego z lub bez aerozolu.

Wynalazek zilustrowano poniższymi przykładami. Wszystkie związki lub składniki, które mogą być zastosowane w formulacjach są znane i mogą być uzyskane lub zsyntetyzowane za pomocą znanych metod.

P r z y k ł a d 1

W Tabeli 1 przedstawiono formulacje żeli (G-I, G-II i G-III), jak również roztworów (L-I,L-II i L-III) w częściach wagowych kompozycji, które mogą znaleźć zastosowanie według niniejszego wynalazku.

T a b e l a 1

	G-I	G-II	G-III	L-I	L-II	L-III
Testosteron	2.5	2.5	1.0	2.5	2.5	1.0
α-bisabolol	1.0	-	-	1.0	-	-
Lecytyna	1.5	-	-	1.5	-	-
Etanol (96%)	51.5	56.0	56.0	51.5	56.0	56.0
Glikol propylenowy	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
Carbopol 980	1.0	1.0	1.0	-	-	-
Trometanol	0.14	0.14	0.14	-	-	-
Woda	37.36	35.36	36.86	38.5	36.5	38.0

W celu oceny resorpcji przezskórnej testosteronu podczas stosowania przezmosznowego, wykonano następującą ocenę:

Sześciu testowanym osobom podano w regionie moszny, przy użyciu gumowych rękawiczek, 1 gram żelu (G-II). Poddawane badaniu osoby zostały poinformowane o tym, by nie myć moszny przed upływem sześciu godzin od nałożenia kompozycji. Zostało im zalecone również unikanie kontaktu z innymi osobami skóry potraktowanego obszaru. W okresie między 7.30 a 8.00, przed zastosowaniem żelu, od każdej z badanych osób pobierano próbki krwi, w celu określenia wyjściowej wartości hormonu. Godzinę, trzy i sześć godzin po pobraniu (9.00, 11.00 i 14.00) pobierano próby krwi co pozwoliło na określenie poziomu testosteronu w surowicy.

Wyniki analizy hormonalnej przedstawiono na Figurze 1. Średnia, wyjściowa wartość testosteronu wynosiła 14.0 nmol/l. Średnia wartość testosteronu po jednej, trzech i sześciu godzinach wynosiła odpowiednio 29.5, 22.7 i 20.0 nmol/l. Za pomocą pionowych odcinków na Figurze 1 przedstawiono odchylenie standardowe określonych wartości, obrazujące różny wzrost i spadek stężenia testostero8

PL 206 702 B1 nu u poszczególnych badanych osób. Podawanie przezmosznowe umożliwia zredukowanie znacznej ilości żelu i dawek testosteronu w stosunku do wartości dotychczas znanych, przy jednoczesnym uniknięciu wcześniej występujących, opisanych powyżej, problemów, a przy tym pozwala na uzyskanie normalizacji stężenia, koniecznej w leczeniu niedoczynności gonad.

P r z y k ł a d 2

W celu porównawczym, przeprowadzono dalszą ocenę wobec sześ ciu kolejnych testowanych osób, które stosowały 5 gram żelu nakładanego na pierś, brzuch lub przedramię (porównaj z 1 gramem stosowanym przezmosznowo). Jak stwierdzono, średnie wartości testosteronu w surowicy nie wykazywały żadnego odchylenia od wartości przedstawionych na Figurze 1.

P r z y k ł a d 3

W badaniach pilotaż owych, prowadzonych nad w łaściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, zastosowano żel G-II, otrzymany jak w Przykładzie 1, zawierający testosteron o stężeniu 2.5% wag. Celem badania była ocena wpływu żelu testosteronowego, w zależności od stężenia, dokonana po 24 godzinach i po okresie 10 dni od nałożenia. Ponadto, oceniano możliwość zmycia żelu po 10 minutach i ilość testosteronu przeniesionego do krwi po kontakcie skórnym.

Czternastu testowanych mężczyzn stosowało 5 gram żelu testosteronowego dziennie na korpusie. Spośród tej grupy, 7 osób zmywało żel po 10 minutach od zastosowania.

Docelowym parametrem dla określenia stopnia resorpcji testosteronu było stężenie w surowicy mierzone przez 24 godz. przez 10 dni. Jako kryterium zastosowano przestrzeń pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-24) oraz najwyższe stężenie w surowicy (Cmax), jak również czas utrzymania podwyższonego stężenia w surowicy (t), uzyskanego dzięki zastosowaniu żelu.

Zastosowanie żelu testosteronowego umożliwia odpowiednie zastąpienie testosteronu. Nie odnotowano wzrostu ponad poziom fizjologiczny estradiolu i DHT. Stwierdzono podwyższone stężenie testosteronu w surowicy od 1 do 10 dnia ^Cmax 1 dzień: 10.0 nmol/l ± 8.8 MW ±Sdev; 5 dzień:

17.9 nmol/l ± 10.0; 10 dzień: 20.9 nmol/l ± 13.6). Przemycie skóry po 10 minutach nie prowadzi do obniżenia resorpcji żelu testosteronowego.

Zgodnie z powyższym, przemywanie skóry 10 minut po zastosowaniu nie wpływa na profil farmakokinetyczny, a zatem, skutecznie zmniejsza możliwość przeniesienia testosteronu na osoby trzecie.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie kompozycji żelowej na bazie alkoholowej zawierającej od 0,1 do 4% wagowych przynajmniej jednego sterydu androgennego, od 0,1 do 20,0% wagowych przynajmniej jednego diolu C3-C4 poprawiającego resorpcję, od 30 do 90% wagowych przynajmniej jednego alkoholu C2-C7 i ich mieszanin, od 0,01 do 1% wagowych przynajmniej jednego stabilizatora pH, od 0,1 do 6% wagowych przynajmniej jednego polimeru na bazie kwasu poli(met)akrylowego, jak również opcjonalnych zaróbek wybranych spośród konserwantów, przeciwutleniaczy, stabilizatorów, poprawiaczy rozpuszczalności, witamin, barwników i substancji zapachowych do otrzymywania żelu do leczenia i/lub zapobiegania hipogonadyzmowi przeznaczonego do podawania przezmosznowego.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że steryd androgenny wybrany jest z grupy zawierającej testosteron, estry testosteronu, metylotestosteron, dihydrotestosteron i ich mieszaniny.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kompozycje stosuje się w ilości od 0.2 do 20 g.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, 2 albo 3, znamienne tym, że kompozycje stosuje się w ilości od 1.0 do 7 g.
5. 5. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że diolem C3-C4 jest glikol propylenowy.
6. 6. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że alkohol wybrany jest z grupy obejmującej alkohole C2-C7 oraz ich mieszaniny.
7. 7. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że alkoholem jest etanol lub propanol.
8. 8. Zastosowanie według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienne tym, że przynajmniej jednym stabilizatorem pH jest trometamol.