PT1347764E - Composição de gel baseada em álcool para o tratamento de hipogonadismo através de aplicação trans-escrotal. - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE GEL BASEADA EM ÁLCOOL PARA O TRATAMENTO DE ΗIPOGONADISMO ATRAVÉS DE APLICAÇÃO TRANS-ESCROTAL" A presente invenção refere-se a uma composição de gel assim como à utilização de uma composição para o tratamento e/ou a profilaxia de hipcgonadismo.

As hormonas sexuais masculinas, os andrógenos, são responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais masculinas. Além do mais, elas são necessárias para a reprodução. O elemento principal dos andrógenos é a testosterona, a qual é imperativa para o desenvolvimento e a função dos órgãos sexuais masculinos externos e internos, a qual tem uma influência auxiliadora no que se refere ao crescimento do músculo, o qual determina a distribuição e a densidade do crescimento de cabelo, o qual tem uma influência positiva com respeito à produção de eritrócitos e com respeito à distribuição de eritropoietina e às funções cognitivas. Uma falta de testosterona (hipogonadismo) pode ser classificada em duas formas de princípio, as quais são designadas por hipogonadismo primário e secundário. A falta de produção de testosterona ou uma produção diminuída de testosterona dentro do corpo, originária de uma mal formação dos testículos, os quais são o local de síntese principal de testosterona, é designada por hipogonadismo primário. É a razão principal para as doenças, no entanto, num mau funcionamento do hipotálamo ou da hipófise a doença é nomeada hipogonadismo secundário. Uma indicação para a terapia de ambas as formas de hipogonadismo é a descoberta de que a concentração de 2 testosterona nosoro diminui abaixo de 12 nmol/L durante as horas de manhã, ocorrendo por exemplo em conexão com sintomas de falta de andrógeno, tal como por exemplo as doenças baseadas na falta de testosterona tal como a osteoporose, a atrofia dos músculos, os sintomas de embocadura de senescência, a diminuição da libido e de potência, depressão e anemia. 0 tratamento normalmente é uma terapia de substituição a qual pode eficientemente ser medida directamente baseada na concentração de testosterona no soro. 0 objectivo da substituição de testosteronas é o de aumentar a concentração de testosterona no soro para o valor normal.

Quimicamente a testosterona, 17-^-hidroxi-androst--4-eno-3--ona, é derivada da estrutura principal de todos os andrógenos, o androstano. A actividade biológica especifica da testosterona é baseada no grupo de ceto na posição 3, a ligação dupla na posição 4 e o grupo de hidroxilo na posição 17 da estrutura principal do androstano. Com a finalidade de utilizar a testosterona durante a terapia ela pode ser usada como tal ou em forma quimicamente modificada, tal como por exemplo através da introdução de um grupo de éster na posição 17. Em particular, para a terapia que utiliza uma preparação de testosterona é importante o tipo de aplicação. Os implantes que compreendem testosterona, preparações de testosterona para uso oral, preparações de testosterona para aplicação intramuscular e composições de testosterona transdérmicas são usados na técnica.

Uma pesquisa com respeito à questão da terapia que utiliza a testosterona foi publicada por E. Nieschlag e Η. M. Behre em Andrologie, Grundlagen und Klinik der Reproduktiven Gesundheit des Mannes, páginas 315 a 329, Editora Springer, 1996.

Os implantes de testosterona consistem de testosterona pura, 3 moldadas numa forma cilíndrica que tem um comprimento de 12 mm e um diâmetro de 4,5 mm. Um implante contém 200 mg. Se são aplicados 3 a 6 implantes, concentrações lentamente diminuídas de testosterona no soro dentro da variação normal são obtidas durante 4 a 6 meses. A actividade cirúrgica necessária para a implantação, a extrusão dos implantes que pode ser observado com 5% dos pacientes e as infecções e as hemorragias ocasionais representam as desvantagens graves dos implantes de testosterona. Os implantes estão comercialmente disponíveis só no Reino Unido e na Austrália. A testosterona livre oralmente administrada é metabolisada completamente no fígado, de modo que os órgãos de alvo não podem ser alcançados. Durante a terapia oral, por conseguinte as preparações que compreendem a testosterona quimicamente modificada são usadas, tal como a testosterona a ser convertida num éster na posição 17 β com ácido undecanóico ou a testosterona a ser desnaturada na posição 17a.

Se a testosterona natural for administrada intra muscularmente, o valor de meio tempo é muito curto. Com a finalidade de aumentar a duração da actividade a testosterona foi convertida num éster usando cadeias laterais alifáticas na posição 17. A terapia de substituição mais comum compreende a administração intra muscular de testosterona de enantato, a qual mostra um valor de meio tempo terminal de 4,5 dias. A dosagem normal é de 250 mg de testosterona de enantato. Com esta terapia as concentrações elevadas de testosterona no soro de até 50 nmol/L são alcançadas muito rapidamente, as quais gradualmente diminuem e normalmente passam o limite mais baixo da variação normal depois do 12° dia. Uma repetição de injecções, necessária para a terapia de substituição, dá origem a um perfil assim chamado de "dente de serra" que 4 compreende, dependendo do intervalo das injecções, fases diferentes que têm valores supra fisiológicos, valores fisiológicos e valores infra fisiológicos. Enquanto que esta forma de substituição é suficiente para manter a actividade biológica da testosterona, o paciente normalmente considera estas diferenças fortes como prejudiciais, uma vez que todo o seu bem estar, a disposição e a actividade sexual seguem este perfil de "dente de serra". 0 desenvolvimento de preparações de testosterona transdérmicas tem enriquecido a terapia com respeito a doenças associadas com a falta de testosterona com uma alternativa interessante adicional. A aplicação transdérmica , particularmente na área endocrinológica, alcançou alguma importância com respeito à administração de estrogénio no que se refere ao tratamento da menopausa. 0 desenvolvimento de sistemas transdérmicos com respeito à terapia de substituição de hipogonadismo, no entanto, encontrou problemas, uma vez que o tratamento de pacientes masculinos exige a aplicação de dosagens dentro da variação da produção diária de testosterona, isto é, 6 mg por dia enquanto que o valor correspondente para a administração de estradiol em pacientes femininos no entanto está dentro da região das mícrogramas.

Partes diferentes da pele mostram capacidades divergentes para a reabsorção. Em vista do facto de que a pele escrotal serve como meio de regular a temperatura de modo a que esta pele seja pesadamente fornecida com sangue mesmo nas camadas superiores do epitélio, esta pele tem uma capacidade de reabsorção a qual é muito elevada (comparada com a pele do braço inferior por um factor de 40) . Isto levou ao desenvolvimento de um sistema de aplicação de transescrotal. Este sistema compreende um emplastro com testosterona (Testoderm®) que compreende membranas com 40 a 60 cm2 5 que consistem de polímero, carregado com 10 a 15 mg de testosterona natural pura. Se esta membrana for aplicada sobre o escroto, doses suficientemente elevadas de testosterona são transferidas para garantir um valor de testosterona fisiológico no soro para um dia. Se as membranas são aplicadas durante as horas de manhã, mesmo o ritmo diário fisiológico da testosterona pode ser imitado. A aplicação de um emplastro no entanto exige uma preparação apropriada. Para garantir o contacto íntimo com a pele o escroto deve estar livre de cabelo por se barbear ou por se usar uma tesoura. Uma vez que o emplastro não contém qualquer adesivo, o emplastro deve ser, para conseguir uma fixação suficiente no escroto, aquecido usando um secador de cabelo. Depois da remoção, o emplastro deve ser aquecido outra vez para o libertar do escroto. O emplastro que compreende testosterona no escroto no entanto é considerado por muitos pacientes como sendo desconfortável, A irritação da pele e a comichão são as maiores desvantagens deste tipo de terapia de testosterona.

Além do mais, os emplastros de testosterona transdérmicos foram desenvolvidos os quais são aplicados até em pele não escrotal (por exemplo no estômago, antebraço, peito ou costas) (Androderm®). Para transferir a quantidade necessária de testosterona através da pele estes sistemas compreendem um acelerador de reabsorção (facilitador). Isto dá origem a uma percentagem elevada de irritações da pele, as quais podem por exemplo dar origem a doenças de pele graves. Estes emplastros além do mais podem ser facilmente detectadcs e não capacitam uma dosagem flexível.

Além do mais, as aplicações transdérmicas de testosterona em composições de gel são conhecidas. Em França a preparação transdérmica Andractim® é conhecida, a qual compreende 5a-di- 6 hidrotestosterona com uma concentração de 2,5 % dentro de um gel hidro alcoólico. Se este gel for aplicado sobre áreas suficientemente grandes da pele (braços, ombros, peito, estômago ou coxas), a di-hidrotestosterona penetra na pele e é possível detectar a concentração de di-hidrotestosterona supra-fisiológica no soro.

Um sistema de terapia dérmico adicional com base num gel hidro alcoólico que compreende 1 % em peso de testosterona recebeu recentemente a aprovação da FDA, e este sistema é distribuído pela companhia chamada Unimed Pharmaceuticals, Inc sob a marca registada de Androgel®. Este produto é aplicado aos braços, ombros e/ou ao lado da frente do corpo principal. No entanto, a aplicação de um gel sobre uma área grande da pele parece não ser prático uma vez que, por meio de contacto com a pele ou de contacto com as roupas, uma transferência indesejável de testosterona a um parceiro pode ocorrer, a qual pode dar origem a uma virologia indesejada. Esta terapia por conseguinte exige a remoção do gel aplicado antes de contacto sexual ou social com pessoas do outro sexo. 0 documento US 5 776 923, descreve um fármaco que contém de 7 a 20 % de DHEA para o tratamento do hipogonadismo por exemplo na forma de uma loção ou na forma de um gel. 0 documento DE 198 03 193 A descreve um gel que contém 2,5 I de testosterona. 0 tratamento do hipogonadismo e a aplicação no escroto não são revelados. O documento WO 99/240 descreve géis com um conteúdo de testosterona de 2 %. Esta antecipação não se refere ao tratamento do hipogonadismo e não revela nenhuma aplicação trans-escrotal. O documento US 5 968 919 descreve composições tópicas para serem, utilizadas as quais podem conter testosterona. J. C. Findlay et al. descrevem no "Journal of Clinicai Endocrinology and Metabolism", 7

Volume 68, N° 2, página 369 o tratamento de hipogonadismo com uma membrana impregnada de testosterona. S. Lin et al. descrevem em "Pharmaceutical Development and Technology", 4 (3), 405-414 (1999) o tratamento de hipogonadismo com sistemas de administração transdérmica. O dicionário Vidal, 1982, descreve uma solução que contém testosterona para o tratamento de hipogonadismo. Esta solução é aplicada no tórax/abdómen. O documento WO 97/41865 descreve um fármaco para a aplicação tópica escrotal para o tratamento da disfunção eréctil. O documento US 4 867 982 descreve um dispositivo que contém testosterona para a aplicação no escroto para o tratamento de hipogonadismo. Por conseguinte, por exemplo, uma aplicação deve ser substituída por géis. 0 documento WO 97/43989 descreve composições e dispositivos para a terapia hormonal transdérmica. O documento WO 02/11768 descreve uma composição farmacêutica adequada para a administração transdérmica de componentes activos. O documento WO 03/047548 descreve uma composição ou solução de gel, que contém di-hidrotestosterona e pelo menos um intensificador de permeação. É por conseguinte o objectivo da presente invenção resolver os problemas acima citados ou pelo menos aliviar esses problemas e fornecer um medicamento o qual possa ser usado para o tratamento e/ou a profilaxia de hipogonadismo assim como os sintomas com ele associados.

Este objectivo é resolvido de acordo com a presente invenção por meio de uma composição de gel à base de álcoois, que compreende pelo mencs um esteróide androgénico e pelo menos um diol C3 a C4 como agente de aumento da absorção, tal como definido na reivindicação 1. As formas de execução preferidas estão descritas nas reivindicações 2 a 8. A FIG. 1 mostra a concentração média de testosterona no soro, 0 a 6 horas depois da aplicação escrotal de 1 g de um gel de testosterona.

Surpreendentemente foi verificado que a composição de gel de acordo com a presente invenção capacita um processo de penetração melhorada do esteróide androgénico através da pele no ciclo do sangue. Ao contrário, um aumento do processo de penetração pode ser detectado. Foi verificado por conseguinte que o factor mecânico de lavagem fora da composição de gel aparentemente fornece uma actividade adicional de aceleração da penetração. Nesta conexão, podia ser provado que, depois da aplicação da composição de gel de acordo com a presente invenção e da lavagem subsequente depois de 10 minutos, um aumento notável da concentração de testosterona no sangue podia ser detectada, a qual leva a uma normalização dos valores hipogonadaís. Uma vez que a composição de gel de acordo com a presente invenção fornece a possibilidade de retirar o gel cerca de 10 minutos depois da aplicação através de lavagem do gel, pode ser assegurado que uma contaminação de pessoas do outro sexo ou de crianças durante c contacto sexual e social pode ser prevenida. Além do mais, o êxito da terapia para a pessoa que tem que usar a composição de gel de acordo com a presente invenção não é posto em perigo. A composição de gel de acordo com a presente invenção por 9 conseguinte capacita uma absorção melhorada do ingrediente activo num prazo de tempo curto. Este fenómeno não é diminuído se a composição de gei de acordo com a presente invenção for lavada depois de um período de tempo relativamente curto, ao contrário, este fenómeno é aumentado. Dentro de um período de tempo curto uma quantidade suficiente de ingrediente activo entra no fluxo do sangue de modo a que um aumento eficiente da concentração de hormonas possa ser conseguido, enquanto que ao mesmo tempo uma contaminação de pessoas do outro sexo e crianças é prevenida.

Os compostos usados de acordo com a presente invenção e chamados esteróide androgénico compreendem esteróides androgénicos sintéticos e naturais, os quais dão origem a uma redução dos sintomas de falta de testosterona nos homens.D um modo preferido os esteróides androgénicos de acordo com a presente invenção são seleccíonados a partir do grupo que consiste de testosterona, ésteres de testosterona, testosterona de metilo, ésteres de testosterona de metilo, diona de androtestona, andrenosterona, desidroepiandrosterona, fluoximesterona, metandrostenolona, 17a-metilnortestosterona, noretandrolona, dí-hidrotestosterona, oximetolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona e testosterona de metilo. Entre este grupo, a os ésteres de testosterona, a testosterona de metilo, a di-hidrotestosterona ou as suas misturas são preferidas. Os ésteres de testosterona podem ser proprionatos, acetatos de fenilo, enantatos, undecanoatos, cipionatos ou buciclatos. Em particular a testosterona é preferida. 0 conteúdo de esteróide da composição de gel de acordo com a presente invenção é de um modo preferido de 0,1 a 4 % em peso e de um modo mais preferido de 2 a 3 % em pese, baseado no peso da composição de gel. 0 diol C3 a C4 normalmente é 0 propilenc de glicol, um butileno de 10 gi icol, incluindo 1,3-di-hidroxibutano, 2,3-di-hidroxíbutano e 1,4-di-hidroxibutano assim como as misturas destes dióis. De um modo preferido é usado o propileno de glicol, só ou em conjunto com pelo menos um butileno de glicol. A composição de gel de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um diol C3 a C4 numa quantidade de 0,1 a 20 % em peso, de um modo preferido de 0,5 a 10 % em peso, de um modo ma is preferido de 1 a 10 % em peso e de um modo o mais preferido de 3 a 8 % em peso, baseado no peso da composição de gel. A composição de gel de acordo com a presente invenção é formulada numa base de álcool. Os exemplos dos álcoois compreendem álcoois C2 a C7, de um modo preferido álcoois C2 a C4, em particular etanol e propanol.

De acordo com isto, a composição de gel de acordo com a presente invenção compreende álcool numa quantidade de 30 a 90 % em peso, de um modo preferido de 40 a 70 % em e de um modo ainda mais preferido de 50 a 60 % em peso, baseado no peso da composição de gel. É preferido que a composição de gel de acordo com a presente invenção além do mais compreenda um estabilizador de pH para capacitar uma composição homogénea do gel. A este respeito, os estabilizadores de pH normais podem ser usados. Usuais são os ácidos fracos, bases fracas, tampões acídicos fracos e/ou tampões básicos fracos. Em particular convenientes são os tampões acídicos fracos ou básicos fracos. Particularmente conveniente como tampão é o tampão Tris (α,α,α-Tris(Hidroximetil)-metilamina, Trometamol) , ou os seus sais. 11 O estabilizador de pH está normalmente presente numa quantidade para garantir a estabilidade da composição de gel de acordo com apresente invenção, isto é numa quantidade de 0,01 a 1 I em peso, de um modo preferido de 0,05 a 0,5 % em peso, baseado no peso da composição de gel.

Como componente adicional, a composição de gel de acordo com a presente invenção, além do mais pode compreender um polímero como base de ácido poli(met)acrílico, de um modo preferido para melhorar a viscosidade ou a estrutura da composição de gel de acordo com a presente invenção. Os polímeros preferidos são seleccionados a partir do grupo de carbómeros, os quais têm uma espinha de ácido acrílico e compreendem quantidades menores de polialcenilpoliéter como agentes de ligação transversal, e em adição comonómeros adicionais opcionais tais como alquilacrilatos Ci0 a C30. Os carbómeros usuais são comumente conhecidos e compreendem, por exemplo, carbopol 980, carbopol 941, carbopol 940, carbopol 934, carbopol ultrez U 10 assim como carbopol ETD-2020, os quais podem ser usados singularmente ou em mistura. O conteúdo de polímero normalmente é de 0,1 a 6 % em peso, de um modo preferido de 0,5 a 4 % em peso baseado no peso da composição. A preparação da composição de gel de acordo com a presente invenção normalmente é executada por se misturar pelo menos um esteróide androgéníco e pelo menos um diol C3 a C4 opcionalmente em conjunto com os componentes adicionais e/ou com os portadores para trazer a formulação a uma forma desejada. Os componentes e os portadores adicionais originam de um grupo de portadores, conservantes e outros aditivos usuais. A composição de gel de acordo com a presente invenção pode ser 12 aplicada sobre partes especificas do corpo, por exemplo, o estômago, braços, incluindo o antebraço e o braço superior, pernas, incluindo a parte de baixo e superior da perna, peito, costas e escroto, para se conseguir o tratamento e/ou a profilaxia de hipogonadismo. As doenças associadas com a falta de testosterona em conexão do hipogonadismo compreendem, por exemplo, a osteoporose, a atrofia do músculo, sintomas de embocadura de senescência, perda da libido e de potência, depressão e anemia. A composição de gel de acordo com a presente invenção pode compreender portadores usuais, excipientes assim como ingredientes activos adicionais. Os excipientes preferidos originam do grupo de anti-oxidantes, conservantes, estabilizadores, intensificadores de solução, vitaminas, agentes de coloração e agentes de melhoramento do odor. A composição de gel de acordo com a presente invenção pode, em adição a um ou mais esteróides androgénicos, compreender portadores usuais, tais como gorduras de animal ou de origem vegetal, ceras, parafinas, amidos, tragante, derivados de celulose, polietileno glicóis, etanol, propanol, ácido poliacrilico, silicones, bentonite, ácido silicico, talco e óxido de zinco ou as misturas destes portadores.

Os aditivos adicionais, tais como espessantes, gomas e agentes que aumentam a solubilidade de esteróides androgénicos, de um modo preferido podem estar presentes na composição de gel de acordo com a presente invenção. Preferidos são os compostos particulares os quais aumentam a solubilidade de esteróides androgénicos em composições hidrofílicas, particularmente as cíclodextrinas, tais como α, β e/ou γ-ciclodextrina. 13 A quantidade da composição de gel de acordo com a presente invenção que é aplicada à parte especifica do corpo, de um modo preferido é de 0,2 a 20,0 gramas, em particular de 1,0 a 10,0 gramas, e de um modo o mais preferido de 1,0 a 7,0 gramas. A quantidade de esteróide por dose a ser aplicada é por conseguinte de 40 a 400 mg, de um modo preferido de 50 a 300 mg, de um modo mais preferido de 70 a 250 mg e ainda de um modo o mais preferido de 100 a 250 mg. A aplicação da composição de gel de acordo com a presente invenção de um modo preferido ocorre por se usar um tubo, uma cápsula de gelatina macia ou um aparelho de dosagem com ou sem aerossol.

Surpreendentemente foi verificado que, durante a utilização de acordo com a presente invenção, que compreende a aplicação da composição sobre o escroto, mesmo a aplicação de quantidades bastante menores é suficiente para alcançar uma concentração permanente de testosterona no sangue, imitando a concentração natural de testosterona no soro. Este efeito não pode só ser explicado completamente baseado na capacidade de absorção da pele do escroto. Ao contrário dos sistemas de terapia transdérmicos normais, a massagem, do escroto, que ocorre inevitavelmente quando se usa a composição, consegue este melhoramento. Surpreendentemente este efeito, o qual pode ser descrito como um efeito sínergístico, estende-se mesmo a aplicações de testosterona exogénicas. A concentração de esteróides androgénicos nas composições usadas de acordo com a presente invenção, necessárias para se alcançar uma concentração normal de testosterona no soro, é por conseguinte, 14 comparada com os sistemas de aplicação transdérmicos normais, muito baixa. Em vista dos problemas associados com a aplicação trans-escrotal de emplastros de testosterona, a aplicação de um gel sobre a pele muito sensível do escroto deve dar origem a irritações imensas da pele. Surpreendentemente foi verificado que as desvantagens associadas com a técnica anterior não ocorrem quando se usa a composição de acordo com a presente invenção.

Em vista dos problemas associados com a aplicação trans-escrotal de emplastros de testosterona, a aplicação de um gel sobre a pele muito sensível do escroto deve dar origem a irritações imensas da pele. Surpreendentemente foi verificado que as desvantagens associadas com a técnica anterior não ocorrem quando se usa a composição de acordo com a presente invenção. A utilização de acordo com a presente invenção, que compreende a aplicação da composição sobre o escroto, previne, ao contrário da aplicação transdérmica sobre a parte superior do braço, na parte superior das pernas, no estômago, e no peito, a transferência indesejada de esteróides androgénicos para um parceiro durante o contacto intenso, por exemplo durante as relações sexuais, e além do mais, esta transferência indesejada pode ser completamente excluída durante os contactos sociais normais com crianças ou mulheres.

Os compostos nomeados esteróides androgénicos, usados de acordo com a presente invenção, compreendem esteróides androgénicos sintéticos e naturais, os quais podem dar origem a uma redução dos sintomas da falta de testosterona nos homens, de um modo preferido os esteróides androgénicos a serem usados de acorde com a presente invenção são seleccionados a partir do grupo que consiste de 15 testosterona, ésteres de testosterona, testostercna de metilo, ésteres de testosterona de metilo, androstendiona, andrenosterona, de-hidroepiandrosterona, fluoximesterona, metandrostenolona, 17a-metílnortestosterona, noretandrolona, di-hidrotestcsterona, oximetolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona, e mesterolona. Deste grupo são preferidos a testosterona, os ésteres de testosterona, a testosterona de metilo, a di-hidrotestosterona, e as suas misturas.

Os ésteres de testosterona pode ser propionatos, acetatos de fenilo, enantatos, undecanoatos, cipionatos ou duciclatos. A testosterona é especialmente preferida. A preparação da composição usada de acordo com a presente invenção ocorre normalmente por se misturar pelo menos um esteróide androgénico, opcionalmente em conjunto com portadores e/ou excipientes com a finalidade de os tornar numa forma de dosagem conveniente. Os excipientes e os portadores são seleccionados a partir do grupo de portadores, conservantes e outros excipientes usuais.

As composições são usadas de acordo com a presente invenção, em particular no escroto para a profilaxia e/ou o tratamento de hipogonadismo. As doenças associadas com a falta de testosterona em conexão com o hipogonadismo compreendem por exemplo, a osteoporose, a atrofia dos músculos, sintomas de embocadura de senescência, perda de libido e de potência, depressão e anemia. A composição pode compreender adicionalmente portadores usuais, excipientes e ingredientes activos, adicionais opcionais. Os excipientes preferidos são seleccionados a partir do grupo de 16 conservantes, anti-oxidantes, estabilizadores, agentes de aumento de solução, vitaminas, agentes de coloração e agentes de melhoramento do odor.

Os unguentos, pastas, cremes e géis podem compreender, em adição a pelo menos um ou mais esteróides androgénicos, os portadores usuais, por exemplo, gorduras de origem animal ou vegetal, ceras, parafinas, amidos, tragante, derivados de celulose, polietileno glicóis, etanol, propanol, ácido poliacrilico, silicones, bentonite, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou as misturas destes portadores.

Os aditivos adicionais, tais como espessantes, gomas e agentes os quais melhoram a solubilidade de esteróides androgénicos, de um modo preferido podem estar contidos na composição de gel de acordo com a presente invenção. Especialmente preferidos são os compostos que aumentam a solubilidade de esteróides androgénicos em composições hidrofílicas, particularmente as ciclodextrinas, tais como α, β, e/ou γ-ciclodextrina. 0 conteúdo de esteróide da composição usada de acordo com a presente invenção é de um modo preferido de 0,1 a 4 % em peso, e de um modo o mais preferido de 2 a 3 % em peso baseado no peso da composição. A quantidade de composição usada de acordo com a presente invenção no escroto é de 0,2 a 20,0 gramas, de um modo mais preferido de 1,0 a 10,0 gramas e de um modo ainda mais preferido de 1,0 a 7,0 gramas. A aplicação da composição usada de acordo com a presente invenção sobre o escroto de um modo preferido ocorre por se usar um tubo, 17 uma cápsula de gelatina macia ou um aparelho de dosagem com ou sem aerossol.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Todos os compostos ou componentes os quais podem ser usados nas formulações são ambos conhecidos e podem ser adquiridos ou podem ser sintetizados por se utilizarem métodos conhecidos.

Exemplo 1

Na Tabela 1 as formulações para géis (G-I, G-II, e G-III) são representadas em partes em peso, as quais podem ser usadas de acordo com a presente invenção.

Tabela 1 G-I G-II G-III Testosterona 2,5 2,5 1,0 A-Bisabolol 1,0 — Lecitina 1,5 — Etanol (96 %) 51,5 56,0 56,0 Propileno glicol 5, 0 5,0 5, 0 Carbopol 980 1,0 1/0 1,0 Trometamol 0,14 0,14 0,14 Água 37,36 35,3 6 36, 86

Para a avaliação da absorção percutânea de testosterona durante a aplicação ao escroto a seguinte avaliação foi levada a cabo: A seis pessoas de teste foram aplicadas 1 grama de gel (G—II) às 8:00 usando luvas de borracha na região do escroto. As pessoas de teste foram instruídas para não lavar o escroto antes de um espaço de tempo de seis horas depois da aplicação e evitar o contacto da 18 pele das áreas tratadas com outras pessoas. No período entre as 7:30 e as 8:00 da manhã, antes da aplicação do gel, foram tomadas amostras de sangue de cada pessoa de teste para determinar o valor de partida para a hormona. Subsequente à aplicação depois de uma hora, três horas e seis horas (9:00 da manhã, 11:00 da manhã e 2:00 da tarde) foram tomadas amostras de sangue para determinar os valores de soro para a testosterona.

Os resultados da análise de hormona são retratados na FIG. 1. O valor de partida médio da testosterona foi de 14,0 nmol/L. A média de testosterona depois de uma, três e seis horas foi de 29,5, 22,7, e 20,0 nmol/L respectivamente. As linhas verticais na FIG. 1 mostra o desvio padrão dos valores determinados devido ao aumento e diminuição diferentes da concentração de testosterona nas pessoas individuais de teste. A aplicação trans-escrotal torna possível reduzir consideravelmente a quantidade de gel e a dose de testosterona respectivamente no que se refere à técnica anterior, enquanto simultaneamente se evitam os problemas associados com a técnica anterior, descrito acima, mas ainda alcançando a normalização necessária da concentração para tratar o hipogonadismo.

Exemplo 2

Para propósitos comparativos, uma avaliação adicional foi levada a cabo com seis pessoas de teste adicionais às quais foram aplicadas 5 gramas de gel sobre o peito, o estômago ou a parte superior do braço (comparado com um grama de gel sobre o escroto) . Os valores médios de testosterona no soro como determinado não mostraram qualquer desvio dcs valores como retractado na FIG. 1. 19

Exemplo 3 0 Gel G-II, como preparado no Exemplo 1, que tem uma concentração de testosterona de 2,5 % em peso, foi usado num estudo piloto no que se refere às propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Este estudo teve por objectivo avaliar a influência do gel de testosterona com respeito à concentração, que foi medido ao fim de 24 horas, durante um período de dez dias de aplicação. Além do mais, a possibilidade de se lavar o gel depois de 10 minutos e a quantidade de testosterona transferida para o sangue depois do contacto com a pele, foram avaliados. A catorze pessoas de teste masculinas foram aplicadas diariamente 5 gramas do gel de testosterona sobre a parte superior do corpo. Destas pessoas de teste, 7 lavaram o gel depois de 10 minutos de aplicação. O parâmetro de alvo para a determinação da absorção de testosterona foram as concentrações de soro em mais de 24 horas e de 10 dias. O critério como empregue foram as áreas sob a curva de concentração-tempo (AUCo-24} e a concentração máxima de soro (Cmax) assim como a duração da concentração aumentada de soro (t) devido à aplicação do gel. O gel de testosterona como usado capacita uma substituição adequada de testosterona. Um aumento suprafisiológico de estradiol e DHT não foi observado. A acumulação da concentração de testosterona no soro foi verificada desde o primeiro ao décimo dia (5Cmax dia 1: 10,0 nmol/L ± 8,8 MW ± Sdev; dia 5: 17,9 nmol/L ± 10,0; dia 10: 20,9 nmol/L ± 13,6). A lavagem da pele depois de 10 minutos não levou a 20 uma absorção diminuída do gel de testosterona.

Por conseguinte, a lavagem da pele 10 minutos depois da aplicação não influencia o perfil farmacocinético e por isso diminui mais eficientemente a possibilidade de transferência de testosterona a terceiras pessoas.

Lisboa, 5 de Junho de 2007

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição de gel com base de álcool, que compreende de 0,1 a 4 % em peso de pelo menos um esteróide androgénico, de 0,1 a 20 % em peso de pelo menos um diol C3-C4 como um intensificador da absorção, de 30 a 90 % em peso de pelo menos um álcool C2-C7 e as suas misturas, de 0,01 a 1 % em peso de pelo menos um estabilizador de pH, de 0,1 a 6 % em peso de pelo menos um polímero com base de ácido poli(met) acrílico, assim como excípíentes opcionais, seleccionados de entre os conservantes, anti-oxidantes, estabilizadores, intensificadores de solução, vitaminas, agentes de coloração e agentes de melhoramento do odor, para a preparação de um gel para o tratamento e/ou a profilaxia de hipogonadismo por aplicação trans-escrotal.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do esteróide androgénico ser seleccionado a partir do grupo que consiste de testosterona, ésteres de testosterona, testosterona de metilo, di-hidrotestosterona, e das suas mistura.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto da composição ser utilizada numa quantidade de 0,2 a 20 g.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada pelo facto da composição ser utilizada numa quantidade de 1,0 a 7 g. 2

5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto do diol C3-C4 ser 0 propileno glicol.

6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto do álcool ser seleccionado a partir do grupo que consiste de álcoois C2-C4 assim como as suas misturas

• 7 . Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto do álcool ser o etanol ou o propanol.

8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de pelo menos um estabilizador do pH ser o trometamol. Lisboa, 5 de Junho de 2007