BRPI0610454B1 - Método para tratar ou prevenir diabetes tipo-2 - Google Patents

Abstract

método para tratar ou prevenir diabetes tipo-2. a presente invenção é relacionada genericamente a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo 2; e mais particularmente, é relacionada a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 e a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para aumentar o controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção está relacionada genericamente a um método para tratar, prevenir, ou reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo 2; e mais particularmente, está relacionada a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoélico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 e a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para aumentar o controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Diabetes do tipo-2 é um distúrbio de metabolismo de carboidrato que se pensa ser causado por uma combinação 15 de fatores hereditários e ambientais. Os indivíduos que apresentam diabetes do tipo-2 demonstram tipicamente secreção ou utilização inadequada de insulina, produção excessiva de urina, e quantidades excessivas de açúcar no sangue e urina. Os fatores de risco estabelecidos para o 20 desenvolvimento de diabetes do tipo-2 incluem obesidade, uma liberação desfavorável de gordura no corpo, tolerância prejudica â glicose, hiperinsulinemia e resistência à insulina. Resistência à insulina, pelo menos inicialmente e frequentemente durante todo o tempo de vida do paciente, é a base fundamentalmente da patofisiologia de diabetes do tipo-2 e a melhora da sensibilidade à insulina é uma das principais abordagens terapêuticas e provê uma avaliação valiosa desse estado de doença. Obesidade, especialmente obesidade visceral, e dislipidemia foram relatadas como estando associadas à maioria dos sujeitos diabéticos do tipo-2. São também os fatores de risco para desenvolver a doença. Um dos objetivos de tratamento em diabetes é prevenir complicações crônicas, que inclui controle agressivo de obesidade, dislipidemia e hipertensão.

Verificou-se que os homens que sofrem de diabetes do tipo-2 têm níveis mais baixos de testosterona do que homens saudáveis. Barret-Connot, E., e outros, Am. J. Epidemiol., 132 (5):895-901 (1990). Diabetes do tipo-2 frequentemente surge durante a meia idade, ao mesmo tempo em que os níveis de testosterona dos homens começam a diminuir com a idade (andropausa) . A disfunção erétil é uma complicação comum de diabetes do tipo-2 que frequentemente pode ser um sintoma inicial e pode causar depressão.

A testosterona, o principal andrógeno em circulação em homens, é sintetizado a partir de colesterol. As aproximadamente 500 milhões de células Leydig nos testículos secretam mais de 95% dos 6-7 mg de testosterona produzidos por dia. Dois hormônios produzidos pela glândula pituitária, hormônio luteinizante ("LH") e hormônio de estimulação de foliculo ("FSH"), são necessários para o desenvolvimento e manutenção da função testicular e regulam negativamente a produção de testosterona, Testosterona em circulação é metabolizada com vários esteróides 17-ceto através de duas vias diferentes. Testosterona pode ser metabolisada a diidrotestosterona ("DHT") pela enzima 5d-reductase ou com estradiol ("E2") por um complexo de enzima aromatase.

A testosterona circula no sangue 98% ligada à proteína. Em homens, aproximadamente 40% da ligação é com a globulina de ligação de hormônio sexual de alta afinidade ("SHBG"). Os 60% restantes são ligados fracamente à albumina. Desse modo, um número de medições para testosterona é disponível a partir de laboratórios clínicos. O termo testosterona "livre",como utilizado aqui, se refere à fração de testosterona no sangue que não é ligada à proteína. O termo "testosterona total" ou "testosterona", como. utilizado aqui, significa a testosteróna livre mais testosterona ligada à proteína. 0 termo "testosterona biodisponível" como utilizado aqui, se 5 refere à testosterona não ligada por SHBG e inclui testosterona fracamente ligada à albumina.

A seguinte tabela a partir do UCLA-Harbor Medicai Center resume as concentrações de hormônio na faixa normal de homens adultos:

Há variação considerável na meia-vida de testosterona reportada na literatura, variando de 10 a 100 minutos. Os pesquisadores concordam, entretanto, que testosterona em circulação tem uma variação diurna em homens jovens, normais. Os níveis máximos ocorrem aproximadamente às 6:00 às 8:00 da manhã com níveis diminuindo no decorrer do dia. Perfis característicos têm um nível máximo de testosterona de 720 ng/dL e um nível mínimo de 430 ng/dL. A significância fisiológica desse ciclo diurno, caso haja, entretanto, não é clara.

O Hipogonadismo masculino resulta de uma variedade de condições pato-fisiológicas nas quais a concentração de testosterona é diminuída abaixo da faixa normal. A condição hipogonádica é às vezes ligada a um número de alterações fisiológicas, como diminuição de interesse em sexo, impotência, massa corpórea magra reduzida, diminuição de densidade óssea, humor deprimido e níveis de energia diminuídos.

Os pesquisadores classificam genericamente hipogonadismo em um dos três tipos. 0 hipogonadismo primário inclui a falha testicular devido a anorquia congênita ou adquirida, Síndrome XYY, homens XX, Síndrome de Noonan, disgênese gonádica, tumores de célula Leydig, testículos pouco descidos, varicocele, Síndrome de Sertoli- Cell-only, criptorquidismo, torção bilateral, síndrome de testículo que some, orquiectomia, Síndrome de Klinefelter, quimioterapia, dano tóxico por álcool ou metais pesados, e doença geral (insuficiência renal, cirrose hepática, diabetes., miotonia dístrófica) . Os pacientes com hipogonadismo primário mostram. um mecanismo de realimentação intacto em que as baixas concentrações de testosterona de soro são associadas a concentrações elevadas de FSH e LH. Entretanto, devido a falhas testiculares ou outras, as concentrações elevadas de LH não são eficazes na estimulação de produção de testosterona.

O hipogonadismo secundário envolve uma gonadotropina idiopática ou deficiência de hormônio de liberação de LH. Esse tipo de hipogonadismo inclui Síndrome de Kallman, Síndrome de Prader-Labhart-Wílli, Síndrome de Laurence-Moon-Biedl, adenomas/insuficiência pituitária, Síndrome de Pasqualini, hemocromatose, hiperprolactinemia ou lesão hipotalâmica-pituitária de tumores, trauma, radiação ou obesidade. Como pacientes com hipogonadismo secundário não demonstram uma via de realimentação intacta, as concentrações mais baixas de testosterona não são associadas a níveis aumentados de LH ou FSH. Desse modo, esses homens têm baixos níveis sorológicos de testosterona, porém têm gonadotropinas na faixa de normal à baixa.

Em terceiro lugar, hípogonadismo pode estar relacionado à idade. Os homens experimentam um declínio lento, porém contínuo em testosterona soxológica média após aproximadamente a idade de 20 a 30 anos. Os pesquisadores estimam que o declínio é de aproximadamente 1-2% por ano. Estudos em seção transversal em homens verificaram que o valor médio de testosterona na idade de 80 anos é de aproximadamente 75% daquele na idade de 30 anos. Como a concentração sorológica de SHBG aumenta com a idade do homem, a queda em testosterona livre e biodisponível é ainda maior do que a queda em testosterona total. Os pesquisadores estimaram que aproximadamente 50% de homens saudáveis entre as idades de 50 e 7 0 têm níveis de testosterona biodisponível que estão abaixo do limite normal inferior. Além disso, à medida que os homens envelhecem, o ritmo circadiano de concentração de testosterona é frequentemente silencioso, amortecido, ou totalmente perdido. O principal problema com o envelhecimento parece estar compreendido na unidade pituitária-hipotalâmica. Por exemplo, os pesquisadores verificaram que com o envelhecimento, Os níveis de LH não aumentam apesar dos baixos níveis de testosterona. Independente da causa, essas deficiências não tratadas de testosterona em homens mais velhos podem levar a uma variedade de alterações fisiológicas, incluindo disfunção sexual, libido diminuída, perda de massa muscular, diminuição de densidade óssea, humor deprimido, e função cognitiva diminuída. 0 resultado liquido é hípogonadismo geriátrico, oü o que é comumente mencionado como "menopausa masculina." Hoje em dia, hipogonadismo é a deficiência de hormônio mais comum em homens, afetando 5 em cada 1000 homens. Atualmente, estima-se que somente cinco por cento 5 dos quatro a cinco milhões estimados de homens americanos de todas as idades com hipogonadismo recebem atualmente terapia de reposição de testosterona.

Desse modo, há necessidade na técnica de um tratamento seguro e eficaz para tratar, prevenir ou reduzir 10 o: risco de desenvolver diabetes e para aumentar o controle glicêmico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção está genericamente relacionada a um método para tratar, prevenir ou reduzir o 15 risco de desenvolver diabetes do tipo-2, e mais particularmente está relacionada a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para tratar ou prevenir diabetes do tipo-2 e a um método para administrar uma composição transdérmica de 20 gel hidroalcoólico para aumentar o controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo. O presente pedido também se refere ao uso dessa composição transdérmica de gel hidroalcoólico na fabricação de um medicamento para ser administrado por via percutânea. para tratar, prevenir ou 25 reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo-2 e/ou para aumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Embora a presente invenção possa ser incorporada 30 em muitas formas diferentes, várias modalidades especificas são discutidas aqui com o entendimento de que a presente revelação deve ser considerada somente como uma exemplificação dos princípios da invenção, e não pretende limitar a invenção às modalidades ilustradas. Onde a invenção é ilustrada aqui com referência específica à testosterona, será entendido que qualquer outro esteróide na via sintética de testosterona pode, se desejado, ser 5 substituído total ou em parte por testosterona nos métodos, kits, combinações e composições aqui descritas.

A presente invenção refere-se a um método para administrar ama composição transdérmica de gel hidroalcoólico para tratar, prevenir ou reduzir o risco de 10 desenvolver diabetes do tipo-2. A presente invenção também se refere a um método para administrar uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para aumentar controle glicêmico em um sujeito, necessitando do mesmo. 0 presente pedido também se refere ao uso dessa composição 15 transdérmica de gel hidroalcoólico na fabricação de um medicamento para ser administrado por via percutânea para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo-2 e/ou para aumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método para administração percutânea de testosterona em um gel hidroalcoólico. A presente invenção também é dirigida ao uso desse gel hidroalcoólico na fabricação de um medicamento para ser administrado por via percutânea 25 para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetes do tipo-2 e/ou para aumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo. O gel compreende um ou mais álcoois inferiores, como etanol ou isopropanol; um agente intensificador de penetração; um espessante e água.

Adicion.almente, a presente invenção pode opcionalmente incluir sais, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragrâncias e propelentes.

A presente invenção também inclui kits, métodos, combinações e composições farmacêuticas para tratar, prevenir, reverter, parar ou diminuir a progressão de diabetes em um sujeito uma vez que o diabetes se torne 5 clinicamente evidente, ou tratar os sintomas associados a, ou relacionados a diabetes. 0 sujeito já pode ter um diagnóstico de diabetes no momento da administração ou estar em risco de desenvolver diabetes. A presente invenção inclui ainda kits, métodos, combinações e composições 10 farmacêuticas para aumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo.

O termo "derivado" se refere a um composto que é produzido a partir de outro composto de estrutura similar pela substituição de um átomo, molécula ou grupo por outro.

Por exemplo, um átomo de hidrogênio de um composto pode ser substituído por alquila, acila, amino, etc., para produzir um derivado daquele composto.

Como utilizado aqui, o termo "álcool inferior", individualmente ou em combinação, significa uma fração de 20 álcool de cadela linear ou cadeia ramificada contendo um a aproximadamente seis átomos de carbono. Em uma. modalidade, o álcool inferior contém um a aproximadamente 4 átomos de carbono, e em outra modalidade o álcool inferior contém dois a aproximadamente 3 átomos de carbono. Os exemplos de 25 tais frações de álcool incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, e terc- butanol.

Como utilizado aqui, o termo "alquila inferior", individualmente ou em combinação, significa um radical de 30 alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo um a aproximadamente seis átomos de carbono. Em uma modalidade, a alquila inferior contém um a aproximadamente quatro átomos de carbono. Os exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.

A frase "agente de intensificação de penetração" se refere a um agente que acelera a liberação da droga através da pele. Esses agentes também são mencionados como aceleradores, adjuvantes, e promotores de absorção, e são coletivamente mencionados aqui como "intensificadores". Essa classe de agentes inclui aqueles com diversos mecanismos de ação incluindo aqueles que têm a função de aperfeiçoar a solubilidade e difusibilidade da droga, e aqueles que aperfeiçoam a absorção percutânea pela alteração da capacidade do estrato córneo de reter umidade, amaciar a pele, aperfeiçoar a permeabilidade da pele, atuar como meios auxiliares de penetração ou abridores de foliculo piloso ou alterar o estado da pele como a camada limite. O agente de intensificação de penetração da presente invenção é um derivado funcional de um ácido graxo, que inclui modificações isostéricas de ácidos graxos ou derivados não acídicos do grupo funcional carboxllico de um ácido graxo ou modificações isostéricas do mesmo. Em uma modalidade, o derivado funcional de um ácido graxo é um ácido alcanóico insaturado no qual o grupo -COOH é substituído com um derivado funcional do mesmo, como álcoois, polióis, amidas e derivados substituídos dos mesmos. 0 termo "ácido graxo" significa um ácido graxo que tem quatro (4) a vinte e quatro (24) átomos de carbono.

A composição é utilizada em uma "quantidade farmacologicamente eficaz." Isso significa que a concentração da droga administrada é tal que na composição resulta em um nivel terapêutico de droga liberada durante o período em que a droga deve ser utilizada. Tal liberação depende de diversas variáveis incluindo o periodo de tempo para o qual a unidade de dosagem individual deve ser utilizada, a taxa de fluxo: da droga a partir da composição, por exemplo, testosterona, a partir do gel, área superficial do local de aplicação, etc. Para testosterona, por exemplo, a quantidade de testosterona necessária pode 5 ser experimentalmente determinada com base na taxa de fluxo de testosterona através do gel, e através da pele quando utilizada com e sem intensificadores.

O termo "prô-droga" se refere a uma droga ou composto no qual a ação farmacológica (agente curativo ativo) resulta a partir da conversão por processos metabólicos no corpo. Pró-drogas sào genericamente consideradas precursores de droga que, após administração a üm sujeito e absorção subsequente, são convertidas em uma ou mais espécies ativas através de algum processo, como um processo metabólico. Outros produtos a partir do processo de conversão sào facilmente eliminados pelo corpo. Pró- drogas têm genericamente um grupo químico presente na pró- droga que torna o mesmo menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade à droga. Após o grupo químico ter sido clivado a partir da pró-droga a droga mais ativa é gerada. Pró-drogas podem ser projetadas como derivados de droga reversíveis e utilizadas como modificadores para aumentar o transporte de droga para tecidos específicos do local. O projeto de pró-drogas até a presente data tem sido para aumentar a solubilidade eficaz de água do composto terapêutico para ter como alvo regiões onde a água é o solvente principal. Por exemplo, Fedorak, e outros, Am. J. Physiol., 269:6210-218 (1995)., descrevem dexametasona- beta -D-glucuronide. McLoed, e outros, 3.0 Gastroenterol., 106:405-413 (1994), descrevem dexametasona- succinato-dextranos. Hochhaus, e outros, Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992), descrevem dexametasona-21-sulfobenzoato sódio e dexametasona-21-isonicotinato. Adicionalmente, L.

Larsen e H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (.198 7) ] descrevem a avaliação de N-acil sulfonamidas cpπto derivados de pró-droga em potencial. J. Larsen e outros, [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] descrevem a avaliação de N-metil sulfonamidas como derivadas de pró- droga em potencial. Pró-drogas também são descritos, por exemplo, em Sinkula e outras, J. Pharm. Sei., 64:181-210 (1975). Outros exemplos não limitadores de "pró-drogas" que podem ser utilizados nas combinações e métodos da presente 10 invenção incluem parecoxib (propanamida, N-[[4-(.5-metil-3- fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonila]-), e MAG-camptotecina.

Em uma modalidade, a presente invenção é dirigida a um método para administração percutânea de testosterona em um gel hidroalcoólico. O gel compreende um ou mais 15 álcoois inferiores, como etanol ou isopropanol; um agente de intensificação de penetração; um espessante (também conhecido como agente de gelificação) ,* e água. Em uma modalidade, o gel compreende ainda um agente de liberação de hidróxido, como, por exemplo, hidróxido de sódio.

Adicionalmente, a presente invenção pode incluir opcionalmente sais, emolientes, estabilizadores, antimicr.obia.nos, fragrâncias e propelentes. Uma classe de esteróides na via sintética de testosterona útil nos métodos e composições da presente 25 invenção inclui esteróides na via anabólica ou catabólica de testosterona. Em um aspecto amplo da invenção, os ingredientes ativos empregados na presente invenção podem incluir esteróides anabólicos como androisoxazol, androestenodiona, bolasterona, clostebol, etil estrenol, 30 formil dienolona, 4-hidróxi-19-nortestosterona, metenolona, metil trienolpna, nandrolona, oximesterona, quinbolona, estenbolona, trenbolona; esteróides androgênicos como boldenona, desidroepianodroesterona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrosternolona, 17 alfa-metil testosterona, 17 alfa-metil-testosterona-3-ciclopentil enol éter, noretandrolona, nαrmetandrona, oxandrolona, oximetolona, prasterona, estanoloπa, estanozolol, 5 diidrotestosterona, testosterona; e progestogênios como anagestona, acetato de clormadinona, acetato de delmadinona, demegestona, dimetiesterona, dihidrogesterona, etinilestrenol, etisterona, etinodiol, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona, gestodene, caproato de gestonorona, haloprogesterona, 17-hidróxi-16-metileno- progesterona, 17 alfa-hidróxi progesterone, 17 alfa-hidróxi progesterona caproato, medrogestona, medroxi progesterone, acetato de megestrol, melengesterol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestimate, norgestrel, norgestrienona, 19-norprogesterθna, norvinisterona, pentagestrona, prenenolona, progesterona, promegestona, quingestrona, e trengestona; e todos os sais, ésteres, amidas, enantiômeros, isômeros, tautômeros, pró- droga.s e derivados desses compostos. (Com base em parte na lista fornecida em The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (1996)),. Combinações dos esteróides acima mencionados podem ser utilizadas nos métodos, kits, combinações, e composições aqui descritas.

São incluídas nos métodos e composições farmacêuticas da presente invenção as formas isoméricas e tautômeros dos compostos descritos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos são preparados a partir de ácidos fórmico, acético, propiônico, succínico, 30 glicólico, glucôhico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesilico, esteárico, salicílico, p-hidrõxi benzóico, fenil acético, mandélico, embônico (pamóico), metano sulfônico, etano sulfônico, benzeno sulfônico, pantotênico, tolueno sulfônico, 2-hidróxi etano sulfônico, sulfanilico, ciclohexil aminosulfônico, algênico, b-hidróxi butirico, 5 galactárico e galaeturônico.

Exemplos não limitadores de agentes de aumento de penetração incluem ácidos graxos C8-C22 como ácido isoesteárico, ácido octanóico, e ácido oléico; álcoois graxos C8-C22 como álcool de oleila e álcool de laurila; ésteres de alquila inferior de ácidos graxos C8-C22 como oleato de etila, miristato de isopropila, estearato de butila, e laurato de metila; ésteres de dialquila inferior de diácidos C6-C22 como adipato de diisopropila; monoglicerideos de ácidos graxos C8-C22 como monolaurato de glicerol; éter de polietileno glicol de tetraidrofurfuril álcool; polietileno glicol, propileno glicol; 2-(2- etóxietóxi)etanol; éter de monometila de dietileno glicol; éteres de alquilarila de óxido de polietileno; éteres de monometila de óxido de polietileno; dimetil éteres de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetila; glicerol; acetato de etila; éster acetoacético; N-alquil pirrolidona; e terpenos.

Os agentes espessantes ou agentes de gelificação, utilizados aqui podem incluir polímeros aniônlcos como ácido poliacrilico (CARBOPOL® de B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division de Cleveland, Ohio), carbóxi polimetileno, carboximetilcelulose e similares, incluindo derivados de polimeros de Carbopol®, como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941,

Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 e Carbopol® EZ-3, e outros polimeros como emulsificantes poliméricos Pemuleπ®, e policarbófilos

Noveon®. Agentes espessantes adicionais, intensificadores e adjuvantes podem ser genericamente encontrados em Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.

Em uma modalidade, a formulação da presente invenção fornece aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 250 mg de testosterona, ou o equivalente do mesmo, a urn sujeico por unidade de dosagem. Em outra modalidade da presente invenção, a formulação fornece de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg de testosterona, ou o equivalente do mesmo, a um sujeito por unidade de dosagem. Ainda em outra modalidade da presente invenção, as formulações da presente invenção fornecem de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg de testosterona, ou o equivalente do mesmo, a um sujeito por unidade de dosagem. Em outra modalidade da presente invenção, as formulações da presente invenção fornecem de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg de testosterona, ou o equivalente do mesmo, a um sujeito por unidade de dosagem. Ainda em outra modalidade da presente invenção, as formulações da presente invenção fornecem aproximadamente 100 mg de testosterona, ou O equivalente do mesmo, a um sujeito por unidade de dosagem. Desse modo, por exemplo, um gel de testosterona, unguento, creme ou adesivo formulado para administração uma vez por dia pode conter aproximadamente 25 mg, ou aproximadamente 50 mg, ou aproximadamente 75 mg ou aproximadamente 100 mg de testosterona.

Em uma modalidade, a formulação é um gel, um üngtiento, um creme ou um adesivo e é compreendido de testosterona; um agente de intensificação de penetração, como miristato de isopropila; um agente espessante, como Carbopol; um álcool inferior como etanol ou isopropanol; e água. Em outra modalidade, a formulação é um gel, um unguento, um creme ou um adesivo e é compreendido das seguintes substâncias em percentagens aproximadas:

Em uma modal idade, em uma composição de 100 g, o gel, ungüento, creme ou adesivo pode conter aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 15 g de testosterona, 10 aproximadamente 0,01 g a aproximadamente 50 g de agente de intensificação de penetração, aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 50 g de agente de gelificação, e aproximadamente 30 g a aproximadaroente 98 g de álcool inferior. Em outra modalidade, em uma composição de 100 g, 15 o gel, ungüento, creme ou adesivo pode conter aproximadamente 0,1 g a 10 g de testosterona, aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g de agente de intensificação de penetração, aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g de agente de gelificação, 20 aproximadamente 45 g a aproximadamente 90 g de álcool inferior, e a água de equilíbrio.

Em uma modalidade, a composição é um gel, ungüento, creme ou adesivo que compreende ainda hidróxido de sódio ou trietanolamina ou hidróxido de potássio, uma 25 combinação dos mesmos, em uma quantidade suficiente, como é sabido na técnica, para auxiliar o agente de gelificação na formação de um gel. Em uma modalidade, uma solução de hidróxido de sódio é utilizada, como, por exemplo, solução de hidróxido de sódio 0.1 N, solução de hidróxido de sódio 0.2 N, solução de hidróxido de sódio 0,5 N, solução de 5 hidróxido de sódio 1.0 N, solução de hidróxido de sódio 1.5 N, solução de hidróxido de sódio 2.0 N, ou qualquer outra solução apropriada para fornecer uma quantidade suficiente do hidróxido de sódio à composição. Em uma modalidade, a composição compreende aproximadamente 1% a aproximadamente 10 10% de hidróxido de sódio 0.1 N.

Em outra modalidade, a composição farmacêutica inclui aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% de testosterona; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% de álcool, por exemplo, etanol ou isopropanol; aproximadamente 15 0,1% a aproximadamente 5% de miristato de isopropila; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% de um agente de gelificação; e a água de equilíbrio. As percentagens de componentes são em peso por peso da composição. Em uma modalidade, a composição compreende aproximadamente 1% a 20 10% de hidróxido de sódio 0.1 N.

Ainda em outra modalidade, a composição farmacêutica inclui testosterona em um gel hidroalcoólico. A testosterona pode estar presente em uma concentração de aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 25 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,1%, aproximadamente 1,2%, aproximadamente 1,3%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,5%, 30 aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,9%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,1%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,3%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,7%, aproximadamente 2,8%, aproximadamente 2,9%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,1%, aproximadamente 3,2%, aproximadamente 3,3%, aproximadamente 3,4%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 3,6%, aproximadamente 3,7%, aproximadamente 3,8%, aproximadamente 3,9%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4,1%, aproximadamente 4,2%, aproximadamente 4,3%, aproximadamente 4,4%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 4,6%, aproximadamente 4,7%, aproximadamente 4,8%, aproximadamente 4,9%, aproximadamente 5%, aproximadamente 5,1%, aproximadamente 5,2%, aproximadamente 5,3%, aproximadamente 5,4%, aproximadamente 5,5%, aproximadamente 5,6%, aproximadamente 5,7%, aproximadamente 5,8%, aproximadamente 5,9%, aproximadamente 6%., aproximadamente 6,1%, aproximadamente 6,2%, aproximadamente 6,3%, aproximadamente 6,4%, aproximadamente 6,5%, aproximadamente 6,6%, aproximadamente 6,7%, aproximadamente 6,8%, aproximadamente 6,9%, aproximadamente 7%, aproximadamente 7,1%, aproximadamente 7,2%, aproximadamente 7,3%, aproximadamente 7,4%, aproximadamente 7,5%, aproximadamente 7,6%, aproximadamente 7,7%, aproximadamente 7,8%, aproximadamente 7,9%, aproximadamente 8%, aproximadamente 8,1%, aproximadamente 8,2%, aproximadamente 8,3%, aproximadamente 8,4%, aproximadamente 8,5%, aproximadamente 8,6%, aproximadamente 8,7%, aproximadamente 8,8%, aproximadamente 8,9%, aproximadamente 9%, aproximadamente 9,1%, aproximadamente 9,2%, aproximadamente 9,3%, aproximadamente 9,4%, aproximadamente 9,5%, aproximadamente 9,6%, aproximadamente 9,7%, aproximadamente 9,8%, aproximadamente 9,9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 10,1%, aproximadamente 10,2%, aproximadamente 10,3%, aproximadamente 10,4%, aproximadamente 10,5%, aproximadamente 10,6%, aproximadamente 10,7%, aproximadamente 10,8%, aproximadamente 10,9%, aproximadamente 11%, aproximadamente 11,1%, aproximadamente 11,2%, aproximadamente 11,3%, aproximadamente 11,4%, aproximadamente 11,5%, aproximadamente 11,6%, aproximadamente 11,7%, ap r ox ima dame n t e 11,8%, aproximadamente 11,9%, aproximadamente 12%, aproximadamente 12,1%, aproximadamente 12,2%, aproximadamente 12,3%, aproximadamente 12,4%, aproximadamente 12,5%, aproximadamente 12,6%, aproximadamente 12,7%, aproximadamente 12,8%, aproximadamente 12,9%, aproximadamente 13%, aproximadamente 13,1%, aproximadamente 13,2%, aproximadamente 13,3%, aproximadamente 13,4%, aproximadamente 13,5%, aproximadamente 13,6%, aproximadamente 13,7%, aproximadamente 13,8%, aproximadamente 13,9%, aproximadamente 14%, aproximadamente 14,1%, aproximadamente 14,2%, aproximadamente 14,3%, aproximadamente 14,4%, aproximadamente 14,5%, aproximadamente 14,6%, aproximadamente 14,7%, aproximadamente 14,8%, aproximadamente 14,9%, ou aproximadamente 15% em peso por peso da composição. O intensificador nessa modalidade inclui miristato de isopropila, que pode estar presente em uma concentração de aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,65%, aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,85%, aproximadamente 0,95%, aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, ou aproximadamente 5% em peso para, peso da composição. A composição farmacêutica também inclui um álcool C1-C4 presente em uma concentração de aproximadamente 70%, aproximadamente 71%, aproximadamente 71,4%, aproximadamente 71,8%, aproximadamente 72%, aproximadamente 72,3%, aproximadamente 72,5%, aproximadamente 72,7%, aproximadamente 73%, aproximadamente 73,5%, aproximadamente 74%, aproximadamente 74,5%, aproximadamente 75%, ou aproximadamente 75% em peso para peso da composição. Além disso, a composição farmacêutica inclui ácido poliacrilico e/ou carboximetilcelulose como o agente de gelificação. Em uma modalidade, o agente de gelificação é ácido poliacrilico presente em uma concentração de aproximadamente 1% em peso para peso da composição.,

Um tal gel de testosterona foi recentemente tornado disponível nos Estados Unidos sob a marca registrada AndroGel® pela Unimed Pharmaceuticals, Tnc. , Marietta, Georgia, a cessionária desse pedido. Em uma modalidade, o gel é compreendido das seguintes substâncias em quantidades aproximadas:

Uüía pêssoa yersada n-a t.écnica FecQnh'e'cerá que os constituintes dessa formulação podem ser variados em quantidades e ainda assim continuarem compreendidos no espirito e escopo da presente invenção. Por exemplo, a Composição pode conter aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 g de testosterona, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 g de ÇARBOPOL, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 g de miristato de isopropila, e aproximadamente 30,0 a aproximadamente 98,0 g de etanol.

Ainda em outra modalidade, a composição compreende testosterona em uma quantidade maior do que 0,011, um agente de intensificação de penetração em uma quantidade maior do que aproximadamente 0,1%, um agente 5 espessante em uma quantidade maior do que aproximadamente 0,1%, e um álcool inferior em uma quantidade maior do que aproximadamente 30% p/p da composição.

O gel é esfregado ou colocado sobre uma área da pele do sujeito e deixado secar. Ilustrativaraente, o gel é 10 esfregado sobre uma área da pele, por exemplo, na parte superior externa da coxa e/ou quadril uma vez por dia. Após aplicação o sujeito Lava suas mãos. A aplicação do gel resulta em um nível aumentado de testosterona tendo um perfil farmacocinético desejável e sendo eficaz para tratar 15 ou evitar prevenir diabetes, ou os sintomas associados a, ou relacionados à diabetes, ou para aumentar o controle glicêmico no sujeito. A composição é desse modo útil para tratar diversas condições ou doenças ósseas tanto em homens como em mulheres.

Em uma modalidade, a presente invenção emprega um pacote tendo um revestimento de polietileno compatível com os componentes de um gel de testosterona, como descrito abaixo. O pacote pode conter uma dose unitária ou dose múltipla.

Em outra modalidade, os métodos e composições empregam uma composição que é dispensada de um recipiente de multi-doses rígido (por exemplo, com uma bomba manual) tendo um pacote de folha maior, por exemplo, da composição dentro do recipiente. Tais pacotes maiores podem também 30 compreender um revestimento de polietileno como acima. Em uma modalidade, o recipiente de multi-doses compreende uma bomba sem ar que compreende uma bolsa de polietileno dentro de um recipiente com uma bomba manual inserida. Em uma modalidade, a bolsa de poliétileno compreende 44 g ou 88 g de produto. Em uma modalidade, a bomba é escorvada antes do uso, como, por exemplo, por pressionar totalmente a bomba três vezes e descartar o gel. Em uma modalidade, a bomba contém produto suficiente para permitir escorva e um número definido de doses precisas. Em uma modalidade, cada depressão completa da bomba libera 1,25 g de gel de testosterona. Nessa modalidade, uma dose de 3,75 g de gel exigiria 3 depressões da bomba . Uma dose de 5 g de gel exigiria 4 depressões da bomba. Uma dose de 7,5g de gel exigiria 6 depressões da bomba. Uma dose de 10 g de gel exigiria 8 depressões, e assim por diante . Evidentemente, cada depressão da bomba pode liberar qualquer quantidade de gel de testosterona apropriada para a liberação da dose desej ada.

Foi mostrado e é discutido na patente US no. 6.503.894, Pedidos de patente publicados US 2002/0183296, 2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072, 2004/0002482, 2004/0092494, e pedidos de patente US números de série 09/703.753, 10/787.071, 10/825.540, 10/828.678, 10/829.618, 10/867.435, 10/924.421, e 10/925.421, aqui incorporados a título de referência na íntegra, que aplicação transdérmica de testosterona utilizando AndroGel® em homens com hipogonadismo resulta em níveis aperfeiçoados de testosterona, humor, libido e desempenho sexual. Como revelado aqui, foi verificado agora que AndroGel® também pode ser utilizado para o tratamento ou prevenção de diabetes, ou para o aumento em controle glicêmico em um sujeito.

Os métodos e composições da presente invenção fornecem opções de tratamento intensificado pára tratar, prevenir, reverter, parar ou diminuir o avanço de diabetes em um sujeito, por exemplo, um homem, em comparação com aqueles atualmente disponíveis. Os métodos e composições da presente invenção fornecem opções de tratamento intensificado para aumentar o controle glicemico em um sujeito, por exemplo, um homem, em comparação com aqueles atualmente disponíveis.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica, da presente invenção é administrada uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, ou tantas vezes quanto necessário para obter o efeito terapêutico desejado. Em outra modalidade, a composição da presente invenção, é administrada uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em dias alternados. Em outra modalidade a composição da presente invenção é administrada uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em uma base de forma semanal, bi-semanal, ou mensal.

Além de ser útil para tratamento humano, a presente invenção também é útil para tratamento veterinário de mamíferos, répteis, pássaros, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e similares. Em uma modalidade, o mamífero inclui um primata, por exemplo, um ser humano, um macaco, ou uma lêmure, um cavalo, um cão, um porco ou um gato. Em outra modalidade, o roedor inclui um rato, um camundongo, um esquilo ou um porquinho da índia.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetes em um sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeito indicado por ter, ou estar em risco de desenvolver diabetes. O método compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição em uma área da pele do sujeito para liberação de testosterona no soro do sangue do sujeito. A composição compreende: aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% (p/pj de testosterona; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% íp/p) de agente de intensificação de penetração; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% (p/p) de agente de gelificação; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água de 5 equilíbrio.

A composição é capaz de liberar o esteróide após aplicar a composição na pele em uma taxa e duração: que fornece em uma modalidade da presente invenção pelo menos aproximadamente 10 μg por dia do esteróide ao soro do 10 sangue do sujeito.

Em outra modalidade da presente invenção, a composição é capaz de liberar a testosterona após aplicar a composição na pele de um sujeito em uma taxa e duração que alcança uma concent ração de soro em circulação, de 15 testosterona, maior do que aproximadamente 400 ng por dl de soro durante um periodo de tempo que se inicia aproximadamente 2 horas apôs administração e termina aproximadamente 24 horas após administração.

Em outra modalidade da presente invenção, a 20 composição é capaz de liberar a testosterona após aplicar a composição na pele de um sujeito em uma taxa e duração que alcança uma concentração de soro em circulação, da testosterona, entre aproximadamente 400 ng de testosterona por dl de soro até aproximadamente 1050 ng de testosterona 25 por dl de soro.

Em outra modalidade da presente invenção, para cada aproximadamente 0, 1 grama por dia de aplicação da composição da presente invenção na pele de um sujeito, resulta um aumento de pelo menos aproximadamente 5 ng/dl em 30 concentração de testosterona em soro no sujeito.

Em outra modalidade da presente invenção, a composição da presente invenção é fornecida a um sujeito para administração diária em aproximadamente uma dose de 0,1 g a aproximadamente 10 g. A composição da presente invenção pode ser fornecida em qualquer dose apropriada, como, por exemplo, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 10 g, por exemplo, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,44 g, aproximadamente 0,88 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,32 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,75 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,25 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,75 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,75 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,25 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,75 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,25 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,75 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,25 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,75 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,25 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,75 g, aproximadamente 8: g, aproximadamente 8,25 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,75 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,25 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,75 g, aproximadamente 10 g ou qualquer outra dose apropriada.

Em uma modalidade da invenção, uma dose de 3,75 g da composição da presente invenção contém 37,5 mg de testosterona, uma dose de 5 g da composição da presente invenção: contém 50 mg de testosterona, uma dose de 7,5 g da composição da presente invenção contém 7 5 mg, e uma dose de 10 g da composição da presente invenção contém 100 mg de testosterona.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, o sujeito necessitando de tratamento tem um nivel de testosterona total em soro ant.es da primeira aplicação (pré-tratamento) da composição, da presente invenção menor do que aproximadamente 300 ng/dl.

Em outra modalidade da presente invenção, após pelo menos aproximadamente 30 dias de administração diária 5. da composição da presente invenção, a concentração de testosterona em soro em um sujeito. é pelo menos aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1050. ng/dl, como, por exemplo:, aproximadamente. 400 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl a 10 aproximadamente 1050 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, ou aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, após administração diária da composição da presente 15 invenção, a concentração total de testosterona em um sujeito é maior do que aproximadamente 300 ng/dl. Em uma modalidade, a concentração total de andrógeno em soro no sujeito é maior do que aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl ou 20 aproximadamente 700 ng/dl. Em uma modalidade, a concentração total de testosterona é medida após 2 dias de administração diária, como, por exemplo, após 10 dias, 20 dias, ou 30 dias.

Em outra modalidade dos métodos, kits, 25 combinações e composições da presente invenção, a composição da presente invenção é administrada uma vez por dia, duas vezes, ou três vezes por dia em um sujeito por pelo menos aproximadamente 7 dias. Em uma modalidade, a composição é administrada uma vez por dia.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um método para aumentar o controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeito indicado por necessitar ou estar em risco de necessitar de controle glicêmico. 0 método compreende administrar uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição em uma área da pele do sujeito para liberação de testosterona ao soro do sangue do sujeito. A composição compreende: aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% (p/p) de testosterona; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% (p/p) de agente intensificador de penetração; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% (p/p) de agente de gelificação; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água de equilíbrio.

A presente invenção também provê um método de tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetes em um sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeito indicado por ter, ou em risco de desenvolver diabetes, pela administração ao sujeito de uma quantidade de uma composição compreendendo: aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente de intensificação de penetração; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente espessante; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água de equilíbrio.

A presente invenção também provê um método para aumentar controle glicêmico em um sujeito necessitando do mesmo, isto é, um sujeito indicado necessitando do mesmo, pela administração ao sujeito de uma quantidade de uma composição compreendendo: aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente intensificador de penetração; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente espessante; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior; e a água de equilíbrio.

A presente invenção também provê um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver diabetes em um sujeito compreendendo: administrar a um sujeito necessitando do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de miristato de isopropila; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente espessante; aproximadamente 30% a aproximadamente 9.8% (p/p) de álcool inferior. Em uma modalidade, o agente espessante é ácido poliacrilico, como Carbopol® e a composição compreende ainda um agente de liberação de hidróxido, como, por exemplo, hidróxido de sódio.

A presente invenção também provê um método para aumentar o controle glicêmico em um sujeito compreendendo: administrar a um sujeito necessitando do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% (p/p) de testosterona; aproximadamente 0,11 a aproximadamente 5% (p/p) de miristato de isopropila; aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% (p/p) de agente espessante; aproximadamente 30% a aproximadamente 98% (p/p) de álcool inferior e a água de equilíbrio. Em uma modalidade, o agente espessante é ácido poliacrilico, como Carbopol® e a composição. compreende ainda um agente de liberação de hidróxido, como, por exemplo, hidróxido de sódio.

O alcance de taxas de liberação de alvo demonstradas por gel de testosterona pode ser estimado a partir da farmacocinética em gel de testosterona em homens. Os valores de concentração média de soro (Cavg) em homens após aplicação de quantidades variáveis de gel no corpo superior são fornecidos na Tabela abaixo. Tabela 4: Concentrações médias de testosterona de soro e taxa de liberação diária após administração de gel de testosterona 1% em homens

Taxa de clearance metabólica de testosterona diária = 600 L/dia

Com base nos resultados obtidos em homens, uma dose de gel de testosterona de 0,5 grama fornece aproximadamente 300 μg de testosterona por dia.

A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados de modo algum como limitadores. Os conteúdos de todas as • referências citadas nesse pedido são pela presente expressamente incorporados a titulo de referência. A prática da presente invenção empregará, a menos que de outro modo indicado, técnicas convencionais de farmacologia e farmacêutica, que estão compreendidos nos conhecimentos da técnica. EXEMPLOS Exemplo 1: Prevalência de Hípogonadismo em Homens com Hipertensão Esse exemplo demonstra a prevalência de hípogonadismo em homens com pelo menos 45 anos de anos que se apresentam em consultórios de tratamento primário, independente do. motivo da visita. Para examinar se a ocorrência de hipogonadismo estava associada a componentes reconhecidos da síndrome metabólica nesse grupo de pacientes, incluindo hipertensão, hiperlipidemia, e massa corpórea aumentada.

MÉTODOS

Projeto de estudo: 0 estudo foi um levantamento secional cruzado para determinar a prevalência de hipogonadismo em pacientes com pelo menos 4 5 anos de idade que foram vistos antes do meio-dia em consultórios de tratamento primário durante um periodo de 2 semanas. Os médicos de uma amostra aleatória de 2650 praticantes de tratamento primário em todos os Estados Unidos foram contatados. 130 praticantes se qualificaram para participação. Os homens que foram vistos em um consultório médico participante entre 8:00 e meio-dia durante um período de 2 semanas, independente do motivo, de sua visita, foram convidados a participar do estudo.

Os critérios de inclusão incluíram: 45 anos ou mais, capacidade de fornecer uma amostra de sangue, desejo 20 de responder a um conjunto resumido de perguntas relacionadas a histórico médico, histórico social, medicações concomitantes, e sinais e sintomas relacionados a hipogonadismo, e a capacidade de ler, falar, e entender Inglês. Os critérios de exclusão incluíram a incapacidade 25 ou não desejo de assinar o formulário com consentimento.

Avaliações: todos os pacientes elegíveis tiveram uma única retirada de sangue de manhã (entre 8:00 e meio- dia) para testar as concentrações de testosterona total (TT), testosterona livre (FT), testosterona biodisponível 30 (BAT), e glpbúlina de ligação de hormônio sexual (SHBG), Todos os testes de sangue foram analisados por Esoterix Labs, Austin, TX.

Características demográficas, histórico médico, histórico social, e medicações concomitantes foram coletados para capturar as seguintes informações: sintomas associados a hípogonadismo, declínio de sensação geral de 5 bem-estar, diminuição de resistência muscuiar/sensação de fraqueza, exaustão fisica/falta de vitalidade, diminuição de desejo sexual/libido, diminuição de capacidade/freqüência de desempenho sexual, humor deprimido e condições comórbida s.

Análise Estatística: as principais análises foram focadas em estatística descritiva e estimação de prevalência para hípogonadismo, definido como TT <300. ng/dL. Estimativas de prevalência (com 95% de intervalo de confiança [Cl] de hípogonadismo foram também obtidas para 15 subgrupos de pacientes derivados de variáveis demográficas e outras condições subjacentes (fatores de risco)). Uma segunda análise exploratória foi conduzida para avaliar o impacto de variáveis demográficas e identificar fatores de risco em potencial que eram associados a hípogonadismo.

Razões de probabilidades (odds ratios) e 95% CIs correspondentes foram determinados para cada fator na análise. O teste de Hosmer-Lemeshow de boa aptidão foi realizado no modelo de análise de regressão em etapas finais para verificar a adequação do modelo para os dados.

RESULTADOS

Dos 2650 praticantes de tratamento primário contatados para participar em todos os Estados unidos, 95 praticantes registraram pacientes (medicina familiar 51%, medicina interna 42%). Dos 2498 homens que foram 30 solicitados a participar, 2165 foram registrados no estudo (87% de taxa de aceitação).

A maioria dos homens (61,6%). estava visitando seus médicos para tratamento de rotina. Duzentos e quarenta e nove homens (12%) se apresentaram para visitas relacionadas à área cardiovascular.

Dos 2162 pacientes registrados no estudo cora níveis avaliáveis de testosterona, 836 (38,7%) eram hipogonádicos (TT <300 ng/dL) ou estavam em tratamento por hipogonadismo. 80 pacientes em terapia de testosterona corrente foram considerados hipogonádicos, independente do valor de TT. Em 2082 pacientes não recebendo testosterona, 756 (36,3%) eram hipogonádicos (95% Cl, 34,2% - 38,4%). A 10 concentração média de TT em todos os pacientes foi de 364,8 ng/dL. A prevalência bruta de hipogonadismo (com base em TT) para todos os pacientes era de 38,7%. Compatível com a comparação de TT entre os grupos, quando valores de BAT, ET e SHBG foram estratificados por status hipogonádico, 15 diferenças significativas foram observadas entre os grupos (P<0,001). Tabela 3. Níveis de testosterona estratificados por status hipogonádi

À prevalência de hípogonadismo em pacientes com hípogonadismo não tratados (n = 2085) foi de 36,3% (95% Cl, 34,2% - 38,4%),

Condições, n (%) Pacientes com hípogonadismo. (n = 836) Pacientes com eugonadismo ín = 13.26) Valor P * Hipertensão 547 (65,4) 678 (51,1) <0,001 Hiperlipidemia 506 (60,5) 670 (50, 5) <0,001 Diabetes 258 (30,9) 237 (17,9) <0,001 Obesidade 270 (32,3) 225 (17,0) <0,001 Distúrbio/doença da próstata 165 (19,7) 226 (17, 0) 0,121 Dor crônica 155 (18,5) 211 (16,0) NS Distúrbio do sono/insônia 129 (15,4) 185 (14,0) NS Asma/COPD 102 (12,2) 118 (8,9) NS Dores de cabeça (nas últimas 2 semanas) 70 (8,4) 125 (9,4) NS Artrite reumatóide 28 (3,3) 29 (2,2) NS Osteoporose 15 (1,8) 15 (1,1) NS Não reportado 0 (0,0) 4 (0,3) NS Tabela 4. Histórico médico de pacientes registrados com testosterona total avaliável

Üma proporção significativamente mais elevada de pacientes com hípogonadismo do que com eugonadismo reportaram um histórico de componentes reconhecidos da sindrome metabólica: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes, e obesidade (P<0,001 para todas as condições),.

A diminuição em capacidade/freqüência de desempenho sexual foi o sintoma mais comum de hipogonadismo entre esses homens, relatado por 55,8% (P-0,014 versus o grupo com eugonadismo). Uma proporção significativamente maior de homens com hipogonadismo versus homens com eugonadismo com um histórico de diabetes, hipertensão, ou hiperlipidemia relatou diminuição da capacidade/freqüência de desempenho sexual (P < 0,014). A diminuição em desejo sexual/libido e sensações de exaustão fisica/falta de vitalidade foram significativamente aumentadas em homens com hipogonadismo versus com éugonadismo com um histórico de hiperlipidemia ou diabetes (P < 0,023). Um declínio em sensação geral de bem-estar era significativamente mais comum em homens com hipogonadismo com hiperlipidemia do que em homens com éugonadismo (P=0,011).

A prevalência de hipertensão em pacientes com. hipogonadismo não tratado foi de 42,4%, e as probabilidades de ter hipogonadismo foram 1,84 vezes mais alta em homens com um histórico de hipertensão do que em homens normotensos.

A razão de probabilidades obtida a partir da análise de regressão escalonada (utilizada para examinar a correlação entre os fatores de risco) confirmou a associação de idade, BMI aumentado, diabetes, e hipertensão com hipogonadismo.

A prevalência de hipogonadismo em pacientes registrados com diabetes é mostrada na Tabela 6.

A prevalência de hípogonadismo em pacientes registrados com hiperlipidemia é mostrada na tabela 9.

CONCLUSÃO

Nesse estudo., baseado em TT <300 ng/dL, a prevalência de hipogonadismo entre os homens com idade de 4 5 anos ou mais foi estimada como sendo 38,7%. A 5 prevalência de hipertensão em pacientes com hipogonadismo não tratados foi de 42,4%, e homens hipertensos eram 18,4 vezes mais prováveis de ter hipogonadismo. 0 sintoma mais comum de hipogonadismo entre esses homens era diminuição dá capacidade/freqüência de desempenho sexual, relatado em 55,8% de homens com hipogonadismo. A prevalência de hipogonadismo no estudo HIM aumentou com o avanço da idade, o que é compatível com verificações de outros estudos. 0 risco relativo de hipogonadismo era maior com cada aumento de 10 anos em idade. Esse exemplo demonstra que uma proporção significativamente mais elevada de pacientes com hipogonadismo do que com eugonadismo relatou um histórico de hipertensão e outros componentes reconhecidos da sindrome metabólica: hiperlipidemia, diabetes, e massa corporal aumentada. Exemplo 2: Efeito da Administração de Gel de

Testosterona a 1% sobre o Controle Glicêmico em Homens com Hipogonadismo com Diabetes do Tipo 2 Esse exemplo demonstra que a administração percutânea de gel de testosterona resulta em um aumento no 25 controle glicêmico (alteração média em hemoglobina glicosilada (AlC) a partir da linha de base até a semana 26) de homens com diabetes do tipo 2 com hipogonadismo que tiveram controle moderado (AlC, 7,0% a 9,0%) em um regime de dosagem estável (842 semanas) de agentes hipóglicêmicos 30 orais.

Homens com hipogonadismo de 30 até 80 anos com um diagnóstico de diabetes do tipo 2, que tiveram controle glicêmico moderado (AlC, 7,0% a 9,0%) em um regime de dosagem estável de agentes hipoglicêmicos orais serão registrados em um estudo de ajuste de dose de grupo paralelo, coro controle de placebo, randomizado, duplo-cego, de multi-centros. Os sujeitos que consentem em participar no estudo devem apresentar concentração de testosterona total de soro de <300 ng/dL na visita de pré-triagem e cer um indice de massa corporal (BMI) de 25-4 0 kg/m2. Uma vez cumpridas essas exigências e preenchidos os critérios de inclusào/exclusão restantes, os sujeitos entrarão no Período de triagem de 8 semanas. Sujeitos com hipogonadismo em um regime de dosagem estável de agentes hipoglicêmicos orais, permanecendo moderadamente controlados (A1C, 7,0% a 9,0%) e que apresentaram concentração de testosterona total de soro <300 ng/dL na visita pré-triágem serão selecionados para randomização. Um total de 180 sujeitos elegíveis serão randomizados na linha de base em uma razão de 1:1 para receber um tratamento de 26 semanas de gel de testosterona a 1% ou tratamento com gel de grupo placebo (matching placebo).

A dose inicial para as 2 primeiras semanas após randomização será de 7,5 g de medicação em estudo (1% de gel de testosterona ou placebo) cada dia. Essa dose de partida foi selecionada para alcançar rapidamente a faixa alvo de concentração de testosterona total de soro de 600 ng/dL a 1000 ng/dL durante o período de titulação de dose. Essa faixa alvo representa níveis de testosterona total de alto-médio a alto-normal. No final de duas semanas, as concentrações de testosterona de soro serão determinadas. Os sujeitos que não alcançarem a faixa alvo de concentração de testosterona total de soro de manhã (600 ng/dL a 1000 ng/dL) terão sua dose ajustada em 2,5 g a cada duas semanas até a semana 6 com uma dose máxima de 15,0 g, ou a faixa de testosterona de soro alvo ser atingida, o que ocorrer primeiro. Os sujeitos permanecerão nessa dose pelo resto do estudo.

R qualquer momento durante o estudo, se a concentração de testosterona total de soro for >1000 ng/dL, a dose será diminuída em 2,5 g a cada duas semanas até que a concentração de testosterona total de soro esteja compreendida na faixa alvo de 600 ng/dL a 1000: ng/dL, ou uma dose mínima de 5,0 g/dia, o que ocorrer mais cedo. Em sujeitos com níveis dê testosterona de soro total >1000 ng/dL ao receber a dose rotulada mínima de 5,0 g/dia por pelo menos 2 semanas, a dose deve ser reduzida para 2,5 g/dia. Os sujeitos devem ser descontinuados se o nível de testosterona de soro total for ainda >1000 ng/dL após 2 semanas em uma dose de 2,5 g/dia.

Testosterona total, testosterona livre, testosterona biodisponível, SHBG, hormônio luteinizante (LH) e estradiol serão coletados e analisados. A1C, glicose de sangue em jejum, insulina de sangue em jejum, C- peptídeo, Apo(a), leptina, frutosamina, e um perfil de lipídeo, incluindo colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol não HDL, e triglicerideos também serão medidos. 0 peso corpóreo dos sujeitos, índice de massa corporal (BMI), circunferência da cintura, razão de cintura até quadril e espessura dupla de pele serão analisados. Uma varredura de tomografia computadorizada (CT) será utilizada para determinar a gordura visceral do corpo. Uma varredura de absorciomerria de raio-X de energia dual (DEXA) será utilizada para determinar a massa corporal magra. A Escala de Classificação de Depressão Hamilton 17- GRID é um instrumento de triagem de 17 itens projetado para medir a gravidade de doença em adultos já diagnosticados como tendo depressão e será administrada a pacientes durante todo o estudo. O índice Internacional de Função

Erétil (IIEF) é um questionário auto-administrado multidimensional validado que consiste em 15 perguntas e é utilizado para avaliar disfunção erétil e os resultados do tratamento em experimentos clínicos, e também será 5 administrado a pacientes em visitas durante o estudo.

Incidentes de hipoglicemia serão registrados. Hematologia, quimica do sangue, antigeno especifico de próstata (PSA) , exame físico, exame retal digital, escala internacional de sintomas de próstata, e leitura de eletrocardiograma serão 10 também coletados.

A população com intenção de tratamento (ITT) consiste em todos os sujeitos randomizados que administraram pelo menos uma aplicação de dose de medicação em. estudo, e têm pelo menos uma medição de eficácia pôs- 15 linha de base. A população por protocolo consiste em todos os sujeitos ITT que não violaram o protocolo em qualquer modo substancial.

O parâmetro de eficácia principal é definido como sendo a alteração média a partir da Linha de base até a 20 semana 2 6 para AlC. Parâmetros de eficácia adicionais incluem a alteração média da Linha de base em AlC na semana 6, semana 1Q, semana 14, semana 18 e semana 22. A proporção de sujeitos identificados como respondentes rambém será calculada. Um respondente é identificado por qualquer dos 25 seguintes quatro critérios: diminuição da linha de base em AlC de 0,7%, diminuição de linha de base em AlC de 0,5%, valor AlC absoluto de 7,0%, ou diminuição média de linha de base em glicose sanguinea média em jejum de 30 mg/dL em visitas consecutivas. A alteração média da Linha de base em 30 todos os parâmetros medidos será calculada. A alteração média da Linha de base na Avaliação de Modelo de homeostase de Resistência à insulina (HOMA IR) como definido como resistência à insulina = insulina de soro em jejum (μU/mL) x glicose de plasma em jejum (mmol/L):/22,5 também será avaliada. Finalmente, a alteração média da Linha de base nos níveis de dose de cada classe de agentes hipoglicêmicos orais antecedentes por grupo de tratamento será analisada.

Todos os testes estatísticos serão unicaudais e serão executados no nível de significância de 0,050, a menos que de outro modo especificado. Todos os testes estatísticos serão executados tanto na população ITT como na população por protocolo. Estatísticas descritivas, 10 incluindo. média, desvio padrão, mediana, faixa, distribuições de freqüência e intervalos de confiança de um lado de 95% serão apresentados como apropriado.

Toda literatura citada e referências de patente é pela presente incorporada a título de referência. Embora a 15 invenção tenha sido descrita com relação a modalidades e exemplos específicos, deve ser reconhecido que outras modalidades que utilizam o conceito da presente invenção são possíveis sem se afastar do escopo da invenção. A presente invenção é definida pelos elementos reivindicados, 20 e todas e quaisquer modificações, variações ou equivalentes que estão compreendidos no verdadeiro espírito e escopo dos princípios subjacentes.

Claims (16)

1. Uso de uma composição farmacêutica de gel hidroalcoólico caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento liberável via percutânea para tratar diabetes do tipo 2 em um sujeito masculino necessitando do mesmo, em que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico compreende: a. de 0,01% a 15% (p/p) de testosterona; b. de 0,01% a 50% (p/p) de agente intensificador de penetração; c. de 0,01% a 50% (p/p) de agente espessante; d. de 30% a 98%(p/p) de álcool inferior; e e. a água de equilíbrio.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico compreende: a. de 0,1% a 10% (p/p) de testosterona; b. de 0,1% a 5% (p/p) de agente intensificador de penetração; c. de 0,1% a 5% (p/p) de agente espessante; d. de 30% a 98%(p/p) de álcool inferior; e e. a água de equilíbrio purificada.

3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 1% (p/p) de testosterona.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o agente intensificador de penetração é selecionado a partir do grupo que consiste em um ácido graxo C8-C22, um álcool graxo C8-C22, um éster de alquila inferior de um ácido graxo C8-C22, um éster de dialquila inferior de um diácido C6-C22, um monoglicerídeo de um ácido graxo C8-C22, um éter de polietilenoglicol de álcool de tetrahidrofurfurila , um polietilenoglicol, um propilenoglicol, um 2-(2- etoxietoxi)etanol, um éter monometila de dietilenoglicol, um éter de alquilarila de óxido de polietileno, um éter monometila de óxido de polietileno, um éter de dimetila de óxido de polietileno, um sulfóxido de dimetila, um glicerol, um acetato de etila, um éster acetoacético, uma N-alquilpirrolidona, um terpeno, miristato de isopropila e combinações destes.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o agente intensificador de penetração é miristato de isopropila.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente espessante é ácido poliacrílico.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico compreende de 45% a 90% de etanol ou isopropanol.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico compreende: a. 1% (p/p) de testosterona; b. 0,9% (p/p) de ácido poliacrílico; c. 0,5% (p/p) de miristato de isopropila; d. 67% (p/p) de etanol; e e. a água de equilíbrio purificada.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sujeito possui uma concentração total de testosterona em soro de pré-tratamento menor do que 300 ng/dL.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é capaz de liberar o esteroide após aplicar a composição na pele a uma taxa e duração que libera pelo menos 10 μg por dia do esteroide ao soro sanguíneo do sujeito.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é capaz de liberar testosterona após ser aplicada à pele a uma taxa e duração que atinge concentração sorológica em circulação de testosterona total maior do que 400 ng de testosterona por dl de soro durante um intervalo de tempo que se inicia 2 horas após administração e termina 24 horas após administração.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a concentração de testosterona no soro é mantida entre 400 ng de testosterona por dl de soro e 1050 ng de testosterona por dl de soro.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de uma composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é administrada a uma área da pele do sujeito, que libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do esteroide na via sintética de testosterona ao soro sanguíneo do sujeito.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é fornecida ao sujeito para administração diária em uma dose de 0,1 g a 10 g.

15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a quantidade da composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é uma dose de 5 a 10 g liberando de 50 a 100 mg de testosterona para a pele.

16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica de gel hidroalcoólico é administrada uma, duas ou três vezes diariamente por pelo menos 7 dias.