PT1865990E

PT1865990E - Método de tratamento de diabetes de tipo 2

Info

Publication number: PT1865990E
Application number: PT06724633T
Authority: PT
Inventors: Seo Woun
Original assignee: Besins Int Lab; Unimed Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2011-02-07
Also published as: HRP20110038T1; SI1865990T1; EP1865990B1; CA2604077A1; BRPI0610454A2; EP1865990A1; EA200702189A1; NO20075695L; EA013568B1; AU2006233812A1; CN101155598A; BRPI0610454B1; UA90307C2; IL186356A; TNSN07372A1; JP2008534644A; WO2006108719A1; US20070088012A1; DK1865990T3; MA29397B1

Description

ΡΕ1865990 1

DESCRIÇÃO "MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DE TIPO 2"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está genericamente relacionada com uma composição transdérmica de gel hidroalcoólico para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2 num indivíduo dele necessitado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A diabetes de tipo 2 é uma doença do metabolismo dos hidratos de carbono que se pensa ser causada por uma combinação de factores hereditários e ambientais. Os indivíduos afectados com diabetes de tipo 2 demonstram tipicamente uma secreção ou utilização desadequada de insulina, produção excessiva de urina, e quantidades excessivas de açúcar no sangue e na urina. Os factores de risco identificados para o desenvolvimento de diabetes de tipo 2 incluem a obesidade, uma distribuição desfavorável da gordura corporal, tolerância à glucose diminuída, hiperinsulinemia e resistência à insulina. A resistência à insulina, pelo menos inicialmente, e frequentemente ao longo do tempo de vida do doente, fica fundamentalmente 2 ΡΕ1865990 subjacente à patofisiologia da diabetes de tipo 2 e melhorar a sensibilidade à insulina é uma das principais abordagens terapêuticas e proporciona uma valiosa avaliação deste estado patológico. Foi descrito que a obesidade, especialmente a obesidade visceral, e a dislipidemia estão associadas à maioria dos indivíduos diabéticos de tipo 2. São também os factores de risco para o desenvolvimento da doença. Um dos objectivos de tratamento na diabetes é evitar complicações crónicas, que inclui controlo agressivo de obesidade, dislipidemia e hipertensão.

Homens que sofrem de diabetes de tipo 2 têm demonstrado ter níveis de testosterona mais baixos do que homens saudáveis. Barrett-Connor, E., et al., Am. J. Epidemiol., 132(5):895-901 (1990). A diabetes de tipo 2 frequentemente surge durante a meia-idade, ao mesmo tempo que os níveis de testosterona nos homens começam a diminuir com a idade (andropausa). A disfunção eréctil é uma complicação comum da diabetes de tipo 2 que muitas vezes pode ser um sintoma precoce e podem causar depressão. A testosterona, o principal androgénio circulante nos homens, é sintetizada a partir do colesterol. Os aproximadamente 500 milhões de células de Leydig nos testículos segregam mais de 95% dos 6-7 mg de testosterona produzidos por dia. Duas hormonas produzidas pela glândula pituitária, a hormona luteinizante ("LH") e a hormona 3 ΡΕ1865990 estimuladora de folículos ("FSH"), são necessárias para o desenvolvimento e a manutenção da função testicular e regulam negativamente a produção de testosterona. A testosterona circulante é metabolizado a vários 17-ceto esteróides através de duas vias diferentes. A testosterona pode ser metabolizada a di-hidrotestosterona ("DHT") pela enzima 5a-redutase ou a estradiol ("E2") por um complexo enzimático de aromatase. A testosterona circula no sangue 98% ligada a proteina. Nos homens, aproximadamente 40% da ligação é à globulina de ligação a hormonas sexuais de elevada afinidade ("SHBG"). Os restantes 60% estão fracamente ligados a albumina. Assim, estão disponíveis em laboratórios clínicos diversas determinações de testosterona. O termo testosterona "livre" tal como aqui utilizado refere-se à fracção de testosterona no sangue que não está ligada a proteína. O termo "testosterona total" ou "testosterona" tal como aqui utilizado significa a testosterona livre mais a testosterona ligada a proteínas. O termo " testosterona biodisponível" tal como aqui utilizado refere à testosterona ligada a não SHBG e inclui a testosterona fracamente ligada a albumina. A tabela seguinte do UCLA-Harbor Medicai Center sumaria as concentrações de hormonas na gama normal dos homens adultos: 4 ΡΕ1865990

Tabela 1: Níveis de hormonas em homens normais

Hormona Gama normal Testosterona 298 a 1043 ng/dL Testosterona livre 3,5 a 17,9 ng/dL DHT 31 a 193 ng/dL Razão DHT/T 0,052 a 0,33 DHT + T 372 a 1349 ng/dL SHBG 10,8 a 46,6 nmol/dL FSH 1,0 a 6,9 mUl/mL LH 1,0 a 8,1 mUI/mL e2 17,1 a 46,1 pg/mL Há uma variação considerável da semi-vida da testosterona descrita na literatura, variando desde 10 a 100 minutos. Os investigadores concordam, no entanto, que a testosterona circulante tem uma variação diurna em homens jovens normais. Os níveis máximos ocorrem aproximadamente das 6:00 às 8:00 da manhã com níveis que diminuem ao longo do dia. Os perfis característicos têm um nível máximo de testosterona de 720 ng/dL e um nível mínimo de 430 ng/dL. O significado fisiológico deste ciclo diurno, se algum, no entanto, não é claro. O hipogonadismo masculino resulta de uma variedade de estados patofisiológicos, em que a concentração de testosterona está diminuída abaixo da gama normal. O estado hipogonádico está por vezes ligado a um certo número de 5 ΡΕ1865990 alterações fisiológicas, tais como interesse diminuído em sexo, impotência, massa corporal magra reduzida, densidade óssea diminuída, humor deprimido e níveis de energia diminuídos.

Os investigadores geralmente classificam o hipo-gonadismo num de três tipos. O hipogonadismo primário inclui a falha testicular devida a anorquia congénita ou adquirida, síndroma XYY, homens XX, síndrome de Noonan, disgénese gonádica, tumores de células de Leydig, testículos pouco descidos, varicocele, síndrome só das células de Sertoli, criptorquidismo, torção bilateral, síndrome dos testículos de dia, orquiectomia, síndrome de Klinefelter, quimioterapia, lesões tóxicas por álcool ou metais pesados, e doença generalizada (insuficiência renal, cirrose do fígado, diabetes, miotonia distrófica). Os doentes com hipogonadismo primário mostram um mecanismo de retrorre-gulação intacto em que a baixas concentrações séricas de testosterona estão associadas a concentrações elevadas de FSH e LH. No entanto, devido a insuficiências dos testículos ou outras, as elevadas concentrações de LH não são eficazes na estimulação da produção de testosterona. O hipogonadismo secundário envolve uma deficiência de gonadotropina idiopática ou de hormona de libertação de LH. Este tipo de hipogonadismo inclui a síndrome de Kalhnan, a díndrome de Prader-Labhart-Willi, a síndrome de Laurence-Moon-Biedl, insuficiência pituitária/adenomas, síndrome de Pasqualini, hemocromatose, hiperprolactinemia, ou lesão pituitária-hipotalâmica de tumores, trauma, radia- 6 ΡΕ1865990 ção, ou obesidade. Uma vez que os doentes com hipogonadismo secundário não demonstram uma via de realimentação intacta, as concentrações de testosterona mais baixas não estão associadas ao aumento dos níveis de LH ou FSH. Assim, estes homens têm baixas níveis de testosterona sérica mas têm gonadotropinas na gama normal a baixa.

Em terceiro lugar, o hipogonadismo pode estar relacionado com a idade. Os homens experimentam um declínio lento mas contínuo da testosterona média no soro após aproximadamente a idade de 20 a 30 anos. Os investigadores estimam que o declínio é de cerca de 1-2% por ano. Estudos transversais em homens verificaram que o valor médio da testosterona aos 80 anos de idade é de aproximadamente 75% de que na idade de 30 anos. uma vez que a concentração sérica de SHBG aumenta às medida que os homens envelhecem, a queda da testosterona biodisponível e livre é ainda maior do que a queda da testosterona total. Os investigadores estimaram que aproximadamente 50% dos homens saudáveis entre as idades de 50 e 70 têm níveis de testosterona biodisponível que estão abaixo do limite normal mais baixo. Além disso, à medida que os homens envelhecem, o ritmo circadiano da concentração de testosterona é muitas vezes silenciado, amortecido, ou completamente perdido. O principal problema com o envelhecimento parece estar dentro da unidade hipotálamo-hipofisária. Por exemplo, os investigadores verificaram isso com o envelhecimento. Os níveis de LH não aumentaram apesar dos baixos níveis de testosterona. Independentemente da causa, estas deficiências de 7 ΡΕ1865990 testosterona não tratadas em homens mais velhos podem conduzir a uma variedade de alterações fisiológicas, incluindo disfunção sexual, libido diminuído, perda de massa muscular, densidade óssea diminuída, humor deprimido e diminuição da função cognitiva. O resultado global é hipogonadismo geriátrico ou o que é vulgarmente referido como "menopausa masculina". Hoje em dia, o hipogonadismo é a deficiência hormonal mais comum nos homens, que afecta 5 em cada 1000 homens. Presentemente, estima-se que só cinco por cento dos quatro a cinco milhões de homens americanos de todas as idades com hipogonadismo recebem actualmente terapêutica de substituição de testosterona.

Assim, há necessidade na técnica de um tratamento seguro e eficaz para tratar, prevenir ou reduzir o risco de desenvolvimento de diabetes e para aumentar o controlo glicémico.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção está genericamente relacionada com uma composição de gel hidroalcoólico transdérmica para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2 num indivíduo dele necessitado.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com uma composição de gel hidroalcoólico transdérmica para utilização no ΡΕ1865990 tratamento de diabetes de tipo 2 num indivíduo dele necessitado, em que a composição de gel hidroalcoólico transdér-mica compreende: a. 0,01% a 15% (p/p) de testosterona; b. 0,01% a 50% (p/p) de agente de aumento da penetração; c. 0,01% a 50% (p/p) de agente espessante; d. 30% a 98% (p/p) de álcool inferior, e e. água para perfazer: em que a concentração de testosterona sérica no indivíduo é de pelo menos 600 ng/dL a 1050 ng/dL após pelo menos 30 dias de administração diária da composição.

Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida à utilização de uma composição de gel hidroalcoólico no fabrico de um medicamento que pode ser administrado percutaneamente para tratamento de diabetes de tipo 2 e/ou para aumentar o controlo glicémico num indivíduo dele necessitado. O gel compreende um ou mais álcoois inferiores, tais como etanol ou isopropanol; um agente de aumento da penetração; um espessante; e água. Adicionalmente a presente invenção pode opcionalmente incluir sais, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragrâncias e propulsores. A presente invenção também inclui kits, métodos, combinações e composições farmacêuticas para tratamento, prevenção, reversão, paragem ou retardamento da progressão 9 ΡΕ1865990 da diabetes num indivíduo uma vez que se torne clinicamente evidente, ou o tratamento dos sintomas associados a, ou relacionados com a diabetes. O indivíduo pode já ter um diagnóstico de diabetes no momento da administração, ou estar em risco de desenvolver diabetes. A presente invenção inclui ainda kits, métodos, combinações e composições farmacêuticas para aumentar o controlo glicémico num indivíduo dele necessitado. O termo "derivado" refere-se a um composto que é produzido a partir de outro composto de estrutura semelhante pela substituição da substituição de um átomo, molécula ou grupo por um outro. Por exemplo, um átomo de hidrogénio de um composto pode ser substituído por alquilo, acilo, amino, etc., para produzir um derivado desse composto.

Tal como aqui utilizado, o termo "álcool inferior" só ou em combinação, significa uma unidade álcool de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo um a cerca de seis átomos de carbono. Numa forma de realização, o álcool inferior contém de um a cerca de 4 átomos de carbono, e noutra forma de realização o álcool inferior que contém de dois a cerca de 3 átomos de carbono. Exemplos dessas unidades álcool incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol e terc-butanol. alquilo

Tal como aqui utilizado, o termo 10 ΡΕ1865990 inferior", só ou em combinação, significa um radical alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo um a cerca de seis átomos de carbono. Numa forma de realização, o alquilo inferior contém de um a cerca de quatro átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. A frase "agente de aumento da penetração" refere-se a um agente que acelera a administração do fármaco através da pele. Estes agentes também são referidos como aceleradores, adjuvantes e promotores da absorção, e são aqui referidos colectivamente como "potenciadores." Esta classe de agentes inclui os que têm mecanismos de acçâo diferentes incluindo os que têm a função de melhorar a solubilidade e difusibilidade do fármaco, e aqueles que melhoram a absorção percutânea por alteração da capacidade do estrato córneo reter humidade, amaciando a pele, melhorando a permeabilidade da pele, actuando como auxiliares de penetração ou abridores dos foliculos pilosos ou alterando o estado da pele tal como a camada limite. O agente de aumento da penetração da presente invenção é um derivado funcional de um ácido gordo, que inclui modificações isostéricas de ácidos gordos ou derivados não ácidos do grupo funcional carboxilico de um ácido gordo ou das suas modificações isostéricas. Numa forma de realização, o derivado funcional de um ácido gordo é um ácido alcanóico insaturado em que o grupo -COOH está substituído com um seu derivado funcional, tal como álcoois, polióis, amidas e os 11 ΡΕ1865990 seus derivados substituídos. O termo "ácido gordo" significa um ácido gordo que tem quatro (4) a vinte e quatro (24) átomos de carbono. A composição é utilizada num "quantidade farmaco-logicamente eficaz". Isto significa que a concentração do fármaco administrado é tal que na composição resulta num nível terapêutico de fármaco administrado ao longo do tempo em que o fármaco de destina a ser utilizado. Essa administração está dependente de diversas variáveis incluindo o período de tempo durante o qual a unidade de dosagem individual se destina a ser utilizada, a velocidade do fluxo do fármaco a partir da composição, por exemplo, a testosterona a partir do gel, área superficial do sítio de aplicação, etc. Para a testosterona, por exemplo, a quantidade de testosterona necessária pode ser determinada experimentalmente com base na velocidade do fluxo de testosterona através do gel, e através da pele quando utilizada com ou sem potenciadores. O termo "pró-fármaco" refere-se a um fármaco ou composto em que a acção farmacológica (agente curativo activo) resulta da conversão por processos metabólicos no organismo. Os pró-fármacos são geralmente considerados precursores de fármacos que, após administração a um indivíduo e subsequente absorção, são convertidos numa espécie activa ou mais activa, através de algum processo, tal como um processo metabólico. Outros produtos do processo de conversão são facilmente eliminados pelo 12 ΡΕ1865990 organismo. Os pró-fármacos têm geralmente um grupo químico presente no pró-fármaco que o torna menos activo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Uma vez clivado o grupo químico do pró-fármaco, é gerado o fármaco mais activo. Os pró-fármacos podem ser concebidos como derivados reversíveis dos fármacos e utilizados como modificadores para melhorar o transporte do fármaco para tecidos específicos do sítio. A concepção de pró-fármacos até à data tem sido para aumentar a solubilidade em água efectiva do composto terapêutico para o direccionamento para regiões em que a água é o principal solvente. Por exemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210—218 (1995), descrevem dexametasona-beta-D-glucu-ronido. McLoed et al., Gastroenterol., 106:405-413 (1994), descrevem dexametasona-succinato-dextranos. Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992), descrevem dexame-tasona-21-sulfobenzoato de sódio e dexametasona-21-isoni-cotinato. Adicionalmente, J. Larsen e H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] descrevem a avaliação de N-acilsulfonamidas como derivados de pró-fármacos potenciais. J. Larsen et al., [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] descrevem a avaliação das N-metilsulfonamidas como derivados de pró-fármacos potenciais. Também estão descritos pró-fármacos, por exemplo, em Sinkula et al., J. Pharm. Sei., 64:181-210 (1975). Outros exemplos não limitativos de "pró-fármacos" que podem ser utilizados nas associações e métodos da presente invenção incluem parecoxib (propana-mida, N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonil]-) e MAG-camptotecina. 13 ΡΕ1865990

Numa forma de realização, a presente invenção é dirigida a um método para a administração percutânea de testosterona num gel hidroalcoólico. O gel compreende um ou mais álcoois inferiores, tais como etanol ou isopropanol; um agente de aumento da penetração; um espessante; e água. Numa forma de realização, o gel compreende ainda um agente de libertação de hidróxido, tal como, e.g., hidróxido de sódio. Adicionalmente, a presente invenção pode opcionalmente incluir sais, emolientes, estabilizadores, agentes antimicrobianos, fragrâncias e propulsores.

Exemplos não limitativos de agentes de aumento da penetração incluem ácidos gordos em C8-C22 tais como ácido isoesteárico, ácido octanóico e ácido oleico; álcoois gordos em C8-C22 tais como álcool oleilico e álcool laurilico; esteres alquilicos inferiores de ácidos gordos em C%-c22, tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, e laurato de metilo; ésteres di(alquilicos inferiores) de diácidos em C6-C22 r tais como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos gordos em C8-C22 tais como monolaurato de glicerilo; éter de polietilenoglicol do álcool tetra-hidrofurfurílico; polietilenoglicol, propilenoglicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; éter monoetilico de dietilenoglicol; éteres alquilarilicos de óxido de polietileno; éteres monometilicos de óxido de polietileno; éteres dimetílicos de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; e terpenos. 14 ΡΕ1865990

Os agentes espessantes (também conhecidos como agentes gelificantes) aqui utilizados podem incluir polímeros aniónicos tais como ácido poliacrílico (CARBOPOL® por B. F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division, de Cleveland, Ohio) ; carboxipolimetileno, carbo-ximetilcelulose e outros semelhantes, incluindo derivados de polímeros Carbopol®, tais como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 e Carbopol® EZ-3, e outros polímeros tais como emulsionantes poliméricos Pemulen®, e os policarbofilos Noveon®. Agentes espessantes, promotores e adjuvantes adicionais podem ser geralmente encontrados em Remington ’s the Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary.

Numa forma de realização, a formulação da presente invenção administra cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg de testosterona, ou o seu equivalente, a um indivíduo por unidade de dosagem. Noutra forma de realização da presente invenção, a formulação administra de cerca de 5 mg a cerca de 150 mg de testosterona, ou o seu equivalente, a um indivíduo por unidade de dosagem. Ainda noutra forma de realização da presente invenção, as formulações da presente invenção administram de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg de testosterona, ou o seu equivalente, a um indivíduo por unidade de dosagem. Noutra forma de realização da presente invenção, as formulações da presente invenção administram 15 ΡΕ1865990 cerca de 50 mg a cerca de 100 mg de testosterona, ou o seu equivalente, a um indivíduo por unidade de dosagem. Em ainda outra forma de realização da presente invenção, as formulações da presente invenção administram cerca de 100 mg de testosterona, ou o seu equivalente, a um indivíduo por unidade de dosagem. Assim, por exemplo, um gel, pomada, creme ou penso de testosterona formulados para administração uma vez por dia pode conter cerca de 25 mg, ou cerca de 50 mg ou cerca de 75 mg, ou cerca de 100 mg de testosterona . A formulação é um gel e é constituída por testosterona; um agente de aumento de penetração, tal como miristato de isopropilo; um agente espessante tal como Carbopol; um álcool inferior, tal como etanol ou isopro-panol; e água. A formulação é um gel e é constituída pelos seguintes substâncias nas percentagens aproximadas:

Tabela 2: Composição da formulação de testosterona SUBSTÂNCIA QUANTIDADE (p/p) Testosterona 0,01-15% Agente de aumento da penetração 0,01-50% Agente gelificante 0,02-50% Álcool inferior 30-985 Água purificada (qs) até 100%

Numa forma de realização, numa composição de 100 g, o gel, pomada, creme ou penso pode conter cerca de 0,01 16 ΡΕ1865990 g a cerca de 15 g de testosterona, cerca de 0.01 g a cerca de 50 g agente de aumento da penetração, cerca de 0,1 g a cerca de 50 g de agente gelificante, e cerca de 30 g a cerca de 98 g do álcool inferior. Noutra forma de realização, numa composição de 100 g, o gel, pomada, creme, ou penso pode conter cerca de 0,1 g a 10 g de testosterona, cerca de 0,1 g a cerca de 5 g de agente de aumento da penetração, cerca de 0,1 g a cerca de 5 g de agente gelificante, cerca de 45 g a cerca de 90 g de álcool inferior e o balanço de água.

Numa forma de realização, a composição é um gel que compreende ainda hidróxido de sódio ou trietanolamina ou hidróxido de potássio, ou uma sua combinação, numa quantidade suficiente, como é conhecido na técnica, para ajudar o agente gelificante na formação de um gel. Numa forma de realização, é utilizada uma solução de hidróxido de sódio, tal como, e.g., solução de hidróxido de sódio 1 N, solução de hidróxido de sódio 0,2 N, solução de hidróxido de sódio 0,5 N, solução de hidróxido de sódio 1 N, solução de hidróxido de sódio 1,5 N, solução de hidróxido de sódio 2,0 N, ou qualquer outra solução adequada para proporcionar uma quantidade suficiente de hidróxido de sódio à composição. Numa forma de realização, a composição compreende cerca de 1% a cerca de 10% de hidróxido de sódio 0,1 N.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica inclui cerca de 0,5% a cerca de 10% de testos- 17 ΡΕ1865990 terona; cerca de 30% a cerca de 98% de álcool, por exemplo, etanol ou isopropanol; cerca de 0,1% a cerca de 5% de miristato de isopropilo; e cerca de 0,1% a cerca de 5% de um agente gelificante e o balanço de água. As percentagens dos componentes são em peso em relação ao peso da composição. Numa forma de realização, a composição compreende cerca de 1% a cerca de 10% de hidróxido de sódio 0,1 N. A composição farmacêutica inclui testosterona num gel hidroalcoólico. A testosterona pode estar presente numa concentração i de cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, 0, 7 9- «J O f cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, o, 79- / 0 r cerca de 0,8% , cerca de 0,9% , cerca de 1%, 1, 1 2-1 o , cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, 1, R2-J 0 f cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, 1, 9%, cerca de 2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, 2, 79- O 0 f cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, 2, 1 2- / 0 f cerca de 2,8% , cerca de 2,9% , cerca de 3%, 3, 1 2-1 o r cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, 3, 5%, cerca de 3, 6%, cerca de 3,7%, cerca de 3, 8%, 3, 9%, cerca de 4%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, 4, 7 2- •J O f cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, 4, 1 2-/ 0 r cerca de 4,8% , cerca de 4,9% , cerca de 5%, 5, 1 2-1 o , cerca de 5,2%, cerca de 5,3%, cerca de 5,4%, 5, R9-J O f cerca de 5, 6%, cerca de 5,7%, cerca de 5, 8%, 5, 02-” o t cerca de 6%, cerca de 6,1%, cerca de 6,2%, 6, 7 2-O o f cerca de 6,4%, cerca de 6,5%, cerca de 6, 6%, 6, 1 2-/ 0 f cerca de 6,8% , cerca de 6,9% , cerca de 7%, 7, 1 2-1 o , cerca de 7,2%, cerca de 7,3%, cerca de 7,4%, cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de cerca de de 18 ΡΕ1865990 7,5 %, cerca de 7, 6%, cerca de 7,7%, cerca de 7,8%, cerca de 7,9%, cerca de 8%, cerca de 8,1%, cerca de 8,2%, cerca de 8,3%, cerca de 8,4%, cerca de 8,5%, cerca de 8, 6%, cerca de 8,7%, cerca de 8,8%, cerca de 8,9% , cerca de 9%, cerca de 9,1%, cerca de 9,2%, cerca de 9,3%, cerca de 9,4%, cerca de 9,5%, cerca de 9,6%, cerca de 9,7%, cerca de 9,8%, cerca de 9,9%, cerca de 10%, cerca de 10, 1%, cerca i de 10,2%, cerca de 10,3%, cerca de 10,4%, cerca de 10,5%, cerca de 10,6%, cerca de 10,7%, cerca de 10,8%, cerca de 10,9%, cerca de 11%, cerca de 11,1%, cerca de 11,2%, cerca de 11,3%, cerca de 11,4%, cerca de 11,5%, cerca de 11,6%, cerca de 11,7%, cerca de 11,8%, cerca de 11,9%, cerca de 12%, cerca de 12,1%, cerca de 12,2%, cerca de 12,3%, cerca de 12,4%, cerca de 12, J 0 f cerca de 12,6%, cerca de 12, 72- ' 0 r cerca de 12,8%, cerca de 12,9% , cerca de 13%, cerca de 13,1%, cerca de 13,2% , cerca de 13,3%, cerca de 13, 4%, cerca de 13,5%, cerca de 13,6%, cerca de 13,7%, cerca de 13,8%, cerca de 13,9%, cerca de 14%, cerca de 14,1%, cerca de 14,2%, cerca de 14, 7? 9-J> 0 f cerca de 14,4%, cerca de 14, R2~ J 0 f cerca de 14,6%, cerca de 14,7%, cerca de 14,8%, cerca de 14,9%, ou cerca de 15% em peso em relação ao peso da composição. O potenciador nesta forma de realização inclui miristato de isopropilo, que pode estar presente numa concentração de cerca de 0,5%, cerca de 0,65%, cerca de 0,75%, cerca de 0,85%, cerca de 0,95%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5% em peso em relação ao peso da composição. A composição farmacêutica também inclui um álcool em C1-C4 presente numa concentração de cerca de 70%, cerca de 71%, cerca de 71,4%, cerca de 19 ΡΕ1865990 71,8%, cerca de 72%, cerca de 72,3%, cerca de 72,5%, cerca de 72,7%, cerca de 73%, cerca de 73,5%, cerca de 74%, cerca de 74,5%, cerca de 75% ou cerca de 75% em peso em relação ao peso da composição. Além disso, a composição farmacêutica inclui ácido poliacrilico e/ou carboximetilcelulose como o agente gelificante. Numa forma de realização, o agente gelificante é o ácido poliacrilico presente numa concentração de cerca de 1% em peso em relação ao peso da composição.

Um desses géis de testosterona só recentemente foi disponibilizado nos Estados Unidos com a marca AndroGel® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, o requerente deste pedido de patente. Numa forma de realização, o gel é constituído pelas seguintes substâncias em quantidades aproximadas:

Tabela 3: Composição do AndroGel® SUBSTÂNCIA QUANTIDADE (p/p) POR 100 g DE GEL Testosterona 1,0 g Carbopol 980 0,90 g Miristato de isopropilo 0,50 g NaOH 0,1 N 4,72 g Etanol (96% p/p) 71,4 q* Água purificada (qs) até 100 g *Correspondente a 67 g de etanol

Um especialista na matéria entenderá que os 20 ΡΕ1865990 constituintes desta formulação podem ser variados quanto às quantidades e ainda assim continuarem a estar dentro do espirito e âmbito da presente invenção. Por exemplo, a composição pode conter cerca de 0,1 a cerca de 10,0 q de testosterona, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g de CARBOPOL, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 g miristato de isopropilo, e cerca de 30,0 a cerca de 98,0 g de etanol.

Ainda noutra forma de realização, a composição compreende testosterona numa quantidade superior a 0,01%, um agente de aumento da penetração numa quantidade superior a cerca de 0,1%, um agente espessante numa quantidade superior a cerca de 0,1%, e um álcool inferior numa quantidade superior a cerca de 30% p/p da composição. O gel é esfregado ou aplicado numa área de pele do indivíduo e deixada secar. A título ilustrativo, o gel é esfregado numa área de pele, por exemplo, na parte superior do lado da fora da coxa e/ou da anca uma vez por dia. Após a aplicação o indivíduo lava as suas mãos. A aplicação do gel resulta num nível aumentado de testosterona tendo um perfil farmacocinético desejável e é eficaz para tratar ou prevenir a diabetes, ou os sintomas associados a, ou relacionadas com a diabetes, ou para aumentar o controlo da glicémia no indivíduo. A composição é assim útil para o tratamento de várias patologias ou doenças tanto em homens como em mulheres.

Numa forma de realização, a presente invenção 21 ΡΕ1865990 utiliza um pacote com um revestimento de polietileno compatível com os componentes de um gel de testosterona, tal como descrito adiante. O pacote pode conter uma dose unitária ou uma dose múltipla.

Noutra forma de realização, os métodos e composições utilizam uma composição que é distribuída a partir de um recipiente multi-doses rígido (por exemplo, com uma bomba manual) , que tem um pacote de folha de alumínio de maiores dimensões, por exemplo, da composição no interior do recipiente. Esses pacotes maiores podem compreender também um revestimento de polietileno como acima. Numa forma de realização, o recipiente multi-doses compreende uma bomba sem ar que compreende uma bolsa de polietileno no interior de um recipiente com uma bomba manual inserida. Numa forma de realização, a bolsa de polietileno compreende 44 g ou 88 g de produto. Numa forma de realização, a bomba é ferrada antes da utilização, tal como, e.g., premindo completamente a bomba três vezes e descartando o gel. Numa forma de realização, a bomba contém uma quantidade suficiente de produto para permitir a iniciação e um determinado número de doses exactas. Numa forma de realização, cada depressão total da bomba administra 1,25 g de gel de testosterona. Nesta forma de realização, uma dose de 3,75 g de gel necessitaria de 3 depressões da bomba. Uma dose de 5 g de gel necessitaria de 4 depressões da bomba. Uma dose de 7,5 g de gel iria requerer 6 depressões da bomba. Uma dose de 10 g de gel iria requerer 8 depressões, e assim por diante. Evidentemente, cada depressão da bomba pode liber- 22 ΡΕ1865990 tar qualquer quantidade de qel de testosterona adequada para administração da dose desejada.

Foi demonstrado e está discutido na patente U.S. N° 6503894, pedidos de patente U.S. publicados 2002/ 0183296, 2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/ 0232072, 2004/0002482, 2004/0092494, e pedidos de patente U.S. com os N°s de série 09/703753, 10/787071, 10/825540, 10/828678, 10/829618, 10/867435, 10/924421 e 10/925421, aqui dados como integralmente incorporados por citação, que a aplicação transdérmica de testosterona utilizando Andro-Gel® para homens com hipogonadismo resulta em níveis de testosterona, humor, libido e desempenho sexual melhorados. Tal como aqui descrito, verificou-se agora que o AndroGel® também pode ser utilizado para o tratamento ou prevenção de diabetes, ou para o aumento do controlo glicémico num indivíduo.

Os métodos e composições da presente invenção proporcionam um aumento das opções de tratamento de diabetes num indivíduo, por exemplo, um homem, em comparação com as disponíveis correntemente. Os métodos e composições da presente invenção proporcionam um aumento das opções de tratamento para aumentar o controlo glicémico num indivíduo, por exemplo, um homem, em comparação com as disponíveis correntemente.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada uma, duas ou três vezes por dia, ou tantas vezes quantas as necessárias para 23 ΡΕ1865990 se obter o efeito terapêutico desejado. Noutra forma de realização a composição da presente invenção é administrada uma, duas ou três vezes por dia em dias alternados. Noutra forma de realização a composição da presente invenção é administrada uma, duas ou três vezes por dia numa base semanal, bimensal ou mensal.

Para além de ser útil para o tratamento humano, a presente invenção também é útil para tratamento veterinário de mamíferos, répteis, pássaros, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores e outros semelhantes. Numa forma de realização, o mamífero inclui um primata, por exemplo, um ser humano, um macaco, ou um lémur, um cavalo, um cão, um porco ou um gato. Noutra forma de realização, o roedor inclui um rato, um murganho, um esquilo ou um cobaio.

Numa forma de realização da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento de diabetes num indivíduo dele necessitado, isto é, de um indivíduo indicado por ter ou estar em risco de desenvolver diabetes. 0 método compreende a administração de uma quantidade farmacologicamente eficaz de uma composição numa área de pele do indivíduo para a administração de testosterona ao soro sanguíneo do indivíduo. A composição compreende: cerca de 0,01% a cerca de 15% (p/p) de testosterona; cerca de 0,01% a cerca de 50% (p/p) de agente de aumento da penetração; cerca de 0,01% a cerca de 50% (p/p) de agente gelificante; cerca de 30% a cerca de 98% (p/p) de um álcool inferior; e o balanço de água. 24 ΡΕ1865990 A composição é capaz de libertar o esteróide após aplicação da composição na pele a uma taxa e duração que administra, numa forma de realização da presente invenção, pelo menos cerca de 10 pg por dia do esteróide no soro sanguíneo do indivíduo.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é capaz de libertar a testosterona após aplicação da composição na pele de um indivíduo a uma taxa e duração que obtém uma concentração de testosterona em circulação no soro superior a cerca de 400 ng por dL de soro durante um período de tempo que começa cerca de 2 horas após a administração e termina cerca de 24 horas após a administração.

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição é capaz de libertar a testosterona após aplicação da composição na pele de um indivíduo a uma taxa e duração que obtém uma concentração de testosterona em circulação no soro entre cerca de 400 ng de testosterona por dL de soro a cerca de 1050 ng de testosterona por dL de soro.

Noutra forma de realização da presente invenção, para cada cerca de 0,1 grama por dia de composição da presente invenção aplicada na pele de um indivíduo, resulta um aumento de pelo menos cerca de 5 ng/dL da concentração de testosterona no soro do indivíduo. 25 ΡΕ1865990

Noutra forma de realização da presente invenção, a composição da presente invenção é proporcionada a um indivíduo para administração diária numa dose de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g. A composição da presente invenção pode ser proporcionada em qualquer dose adequada, tal como, e.g de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g, por exemplo, cerca de 0,1 g, cerca de 0,44 g, cerca de 0,88 g, cerca de 1 g, cerca de 1,32 g, cerca de 1,5 g, cerca de 1,75 g, cerca de 2 g, cerca de 2,25 g, cerca de 2,5 g, cerca de 2,75 g, cerca de 3 g, cerca de 3,5 g, cerca de 3,75 g, cerca de 4 g, cerca de 4,25 g, cerca de 4,5 g, cerca de 4,75 g, cerca de 5 g, cerca de 5,25 g, cerca de 5,5 g, cerca de 5,75 g, cerca de 6 g, cerca de 6,25 g, cerca de 6,5 g, cerca de 6.75 g, cerca de 7 g, cerca de 7,25 g, cerca de 7,5 g, cerca de 7,75 g, cerca de 8 g, cerca de 8,25 g, cerca de 8,5 g, cerca de 8,75 g, cerca de 9 g, cerca de 9,25 g, cerca de 9,5 g, cerca de 9,75 g, cerca de 10 g, ou qualquer outra dose adequada.

Numa forma de realização da invenção, uma dose de 3.75 g da composição da presente invenção contém 37,5 mg de testosterona, uma dose de 5 g da composição da presente invenção contém 50 mg de testosterona, uma dose de 7,5 g da composição da presente invenção contém 75 mg, e uma dose de 10 g da composição da presente invenção contém 100 mg de testosterona.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, o indivíduo necessitado de tratamento tem um 26 ΡΕ1865990 nível total de testosterona no soro antes da primeira aplicação (pré-tratamento) da composição da presente invenção inferior a cerca de 300 ng/dL.

Na presente invenção, em que após pelo menos cerca de 30 dias de administração diária da composição da presente invenção, a concentração de testosterona no soro de um indivíduo é pelo menos 600 ng/dL a 1050 ng/dL, ou 700 ng/dL a 1050 ng/dL.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, em que após a administração diária da composição da presente invenção, a concentração total de testosterona num indivíduo é superior a 300 ng/dL. Numa forma de realização, a concentração total de androgénio sérico no indivíduo é superior a 600 ng/dL ou cerca de 700 ng/dL. Numa forma de realização, a concentração total de testosterona é medida 24 horas após a administração. Numa forma de realização, a concentração total de testosterona é medida após 2 dias de administração diária, tal como, por exemplo, após 10 dias, 20 dias ou 30 dias.

Noutra forma de realização dos métodos, kits, combinações e composições da presente invenção, a composição da presente invenção é administrada uma, duas ou três vezes por dia a um indivíduo durante pelo menos cerca de 7 dias. Numa forma de realização, a composição é administrada uma vez por dia. 27 ΡΕ1865990 A presente invenção proporciona um método de tratamento de diabetes num indivíduo dele necessitado, isto é, a um indivíduo indicado por ter diabetes, por administração ao indivíduo de uma quantidade de uma que compreende: cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p) de testosterona; cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) de agente de aumento da penetração; cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) de agente espessante; cerca de 30% a cerca de 98% (p/p) de um álcool inferior; e o balanço de água. A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de diabetes num indivíduo compreendendo: administração a um indivíduo dele necessitado de uma quantidade farmacêutica eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo: cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/p) de testosterona; cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) de miristato de isopropilo; cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) de agente espessante; e cerca de 30% a cerca de 98% (p/p) de um álcool inferior. Numa forma de realização, o agente espessante é o ácido poliacrílico, tal como Carbopol® e a composição compreende ainda um agente de libertação de hidróxido, tal como, e.g., hidróxido de sódio. A obtenção de velocidades de libertação alvo pelo gel de testosterona pode ser calculada a partir da farmacocinética do gel de testosterona em homens. Os valores médios da concentração sérica (Cmédia) em homens após a aplicação de quantidades variáveis de gel na parte superior do coro estão apresentados na Tabela a seguir. 28 ΡΕ1865990

Tabela 4: Concentrações médias de testosterona sérica e taxa de administração diária após administração de gel de testosterona a 1% em homens

Dose (yL) (grama) Cmédia média (ng/dL) Taxa de administração diária (yg/dia)a 5, 0 5,55 (±225) 3330 7,5 601 (±309) 3606 10 713 (±209) 4278 a Taxa de eliminação metabólica de testosterona diária = 600 L/dia

Com base nos resultados obtidos em homens, uma dose de gel de testosterona de 0,5 gramas administra aproximadamente 300 yg de testosterona por dia. A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes, que não devem ser considerados como limitativos por qualquer forma. A prática da presente invenção utilizará, salvo indicação em contrário, técnicas convencionais de farmacologia e farmácia, que estão dentro das competências na técnica.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Prevalência de hipogonadismo em homens com hipertensão

Este exemplo demonstra a prevalência de hipogonadismo em homens com idade de pelo menos 45 anos que se 29 ΡΕ1865990 apresentam em consultórios de cuidados primários, independentemente da razão da visita. Examinar se a ocorrência de hipogonadismo estava associada a componentes reconhecidas da síndrome metabólica neste grupo de doentes, incluindo hipertensão, hiperlipidemia e massa corporal aumentada.

MÉTODOS

Concepção do estudo: o estudo foi um levantamento de corte transversal para determinar a prevalência de hipogonadismo em doentes com idade de pelo menos 45 anos que foram observados antes do meio-dia em consultórios de cuidados primários durante um período de 2 semanas. Foram contactados médicos a partir de uma amostra aleatória de 2650 clínicas de cuidados primários por todos os Estados Unidos. 130 consultórios qualificaram-se para participação. Homens que foram observados na clínica de um médico participante entre as 8 horas da manhã e o meio-dia durante um período de 2 semanas, independentemente da razão da sua visita, foram convidados a participar no estudo.

Os critérios de inclusão incluíram: 45 anos de idade ou mais velhos, capacidade para dar uma amostra de sangue, boa vontade para responder a uma breve conjunto de questões relacionadas com o historial médico, historial social, medicações concomitantes, e sinais e sintomas relacionados com hipogonadismo, e a capacidade de ler, falar e compreender inglês. Os critérios de exclusão incluíram a incapacidade ou a recusa de assinar o formulário de consentimento informado. 30 ΡΕ1865990

Avaliações: todos os doentes elegíveis tinham uma única colheita de sangue pela manhã (entre as 8 horas da manhã e o meio-dia) para testar para concentrações de testosterona total (TT), testosterona livre (FT), testosterona biodisponível (BAT) e globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG). Todas as análises ao sangue foram feitas por Eesoterix Labs, Austin, TX.

As características demográficas, historial médico, historial social, e medicações concomitantes foram recolhidas para obter a seguinte informação: sintomas associados a hipogonadismo, declínio da sensação geral de bem-estar, decréscimo de força muscular/sensação de fraqueza, esgotamento físico/sem vitalidade, diminuição do desejo sexual/líbido, diminuição da capacidade/frequência de desempenhar sexualmente, humor deprimido, e estados de co-morbidade.

Análise estatística: As análises primárias focaram-se na estatística descritiva e estimativa de prevalência de hipogonadismo, definido como TT < 300 ng/dL. As estimativas da prevalência (com intervalo de confiança de 95% [IC]) de hipogonadismo foram também obtidos para subgrupos de doentes derivados de variáveis demográficas e outras patologias subjacentes (factores de risco). Foi realizada uma segunda análise exploratória para avaliar o impacto de variáveis demográficas e identificar potenciais factores de risco que estavam associados ao hipogonadismo. As taxas de probabilidade e os correspondentes valores de 31 ΡΕ1865990 IC 95% foram determinados para cada factor da análise. O teste de adequação do ajuste de Hosmer-lemeshow foi realizado no modelo de análise de regressão passo a passo final para verificar a adequação do modelo aos dados.

RESULTADOS

Dos 2650 consultórios de prestação de cuidados primários contactados para participar através dos Estados Unidos, 95 consultórios inscreveram doentes (Medicina familiar 51%, Medicina Interna 42%). Dos 2498 homens que foram solicitados a participar, 2165 deles participaram no estudo (87% de taxa de aceitação).

Tabela 1. Dados demográficos dos doentes inscritos

Característica Doentes com hipogonadismo (n=836) Doentes ccm eugonadismo (n=1326) Total de doentes* (N=2165) Raça, n (%) Branca 700 (83,7) 1077 (81,2) 1780 (82,2) Negra 114 (13,6) 180 (13,6) 294 (13,6) Hispânica 15 (1,8) 42 (3,2) 57 (2,6) Asiática 2 (0,2) 11 (0,8) 13 (0,6) Outras 5 (0,6) 16 (1,2) 21 (1,0) Idade média (±DP), y 61,6 (10,57) 59,9 (10,11) 60,5 (10,33) IMC* média (±DP),kg/m2 31,5 (6,06) 28,5 (5,04) 29,7 (5,64) IMC - índice de massa corporal; DP = desvio padrão. *Valores da testosterona total avaliáveis não disponíveis para 3 doentes. 32 ΡΕ1865990

Tabela 2. Razão da visita ao consultório médico para os doentes inscritos Verificação geral 1293 (61,6) Cardiovascular 249 (12,0) Respiratória 163 (8,0) Esquelética 137 (6,5) Outra 251 (12,1) *Número total de doentes inscritos era 2165; contudo, o motivo da visita não foi registado para 67 doentes. A maioria dos homens (61,6%) foram visitar os seus médicos para cuidados de rotina. Duzentos e quarenta e nove homens (12%) apresentaram-se para visitas relacionadas com a área cardiovascular.

De 2162 doentes que participaram no estudo com os niveis de testosterona avaliáveis, 836 (38,7%) eram hipogonadais (TT <300 ng/dL) ou a ser tratados para o hipogonadismo). 80 doentes correntemente em terapêutica com testosterona foram considerados hipogonadais, independentemente do valor de TT. Em 2082 doentes que não recebiam testosterona, 756 (36,3%) eram hipogonadais (Cl de 95%, 34,2%-38,4%) . A concentração de TT média em todos os doentes era de 364,8 ng/dL. A prevalência em bruto de hipogonadismo (com base em TT) para todos os doentes era 33 ΡΕ1865990 38,7%. Consistente com a comparação de TT entre os grupos, quando os valores de BAT, FT e SHBG foram estratificados por estado de hipogonadismo, observou-se diferenças significativas entre grupos (P<0,001).

Tabela 3. Níveis de testosterona estratificados por estado hipogonádico Cem Cem Teste de laboratório hipogonadismo eugonadismo Valor de P (média ± MEP) (TT < 300) (TT > 300) 245,6 ± 4,12 439,9 ± 3,52 TT (ng/dL) n = 836 n = 1326 0,001 Testosterona biodispo- 86,1 ± 2,4 108,8 ± 1,3 0,001 nivel (ng/dL) n = 821 n = 1317 Testosterona livre 47,9 ± 1,03 63,9 ± 0,53 0,001 (ng/dL) n = 821 n = 1325 43,7 ± 0,74 68,3 ± 0,87 SHBG (nmol/L) n = 836 n = 1326 0,001 MEP = média do erro padrão; SHBG = = globulina de ligação a hormonas sexuais de elevada afinidade; TT = testosterona total A prevalência de hipogonadismo em doentes com hipogonadismo não tratados (n = 2085) era de 36,3% (95% IC, 34,2%-38,4%). 34 ΡΕ1865990

Tabela 4. Historial médico de doentes inscritos com testosteronatotal avaliávelDoentes com Doentes com

Valor de Patologia, n (%) hipogonadismo eugonadismo P*

(n = 836) (n = 1326) Hipertensão 547 (65,4) 678 (51,1) <0,001 Hiperlipidemia 506 (60,5) 670 (50,5) <0,001 Diabetes 258 (30,9) 237 (17,9) <0,001 Obesidade 270 (32,3) 225 (17,0) <0,001 Doença/patologia da próstata 165 (19,7) 226 (17,0) 0,121 Dor crónica 155 (18,5) 211 (16,0) NS Insónia/perturbação do sono 129 (15,4) 185 (14,0) NS Asma/COPD 102 (12,2) 118 (8,9) NS Cefaleias (dentro das 2 70 (8,4) 125 (9,4) NS últimas semanas) Artrite reumatóide 28 (3,3) 29 (2,2) NS Osteoporose 15 (1,8) 15 (1,1) NS Não descrito 0 (0,0) 4 (0,3) NS COPD = doença pulmonar obstrutiva crónica

Uma proporção significativamente mais elevada de doentes com hipogonadismo do que doentes com eugonadismo descreveu um historial de componentes reconhecidas da sindrome metabólica: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes e obesidade (P < 0,001 para todas as patologias).

Tabela 5. Sintomas de hipogonadismo em doentes inscritos com * Valores de P obtidos a partir do teste de qui-quadrado em doentes com hipogonadismo contra doentes com eugonadismo._ 35 ΡΕ1865990 hipertensão Sinais e sintomas, n (%) Doentes com hipogonadismo (n = 547) Doentes com eugonadismo (n = 678) Valor de P* Diminuição da capacidade/ 305 (55,8) 330 (48,7) 0,014 frequência de desempenho sexual Diminuição do desejo sexual/ 248 (45,3) 286 (42,2) 0,268 libido Exaustão física/ falta de 166 (30,3) 189 (27, 9) 0,343 vitalidade Diminuição da força muscular 149 (27,2) 171 (25,2) 0,424 (sensação de fraqueza) Diminuição da sensação de 138 (25,2) 152 (22,4) 0,250 bem estar geral Humor depressivo 100 (18,3) 118 (17,4) 0,690 * Valores de P obtidos a partir do teste de qui-quadrado em doentes com hipogonadismo em relação a doentes com eugonadismo.

A diminuição da capacidade/frequência de desempenho sexual foi o sintoma mais comum de hipogonadismo entre estes homens, referido por 55,8% (P = 0,014 em comparação com o grupo de doentes com eugonadismo). Uma proporção significativamente maior de homens com hipogonadismo em comparação com homens com eugonadismo com um historial de diabetes, hipertensão ou hiperlipidemia descreveu uma diminuição da capacidade/frequência de desempenho sexual (P 36 ΡΕ1865990 ^0,014). Diminuição do desejo sexual/ libido e sentimentos de exaustão fisica/falta de vitalidade estavam significativamente aumentados em homens com hipogonadismo em comparação com homens com eugonadismo com um historial de hiperlipidemia ou diabetes (P ^ 0,023). Um declinio da sensação geral de bem-estar foi significativamente mais comum nos homens com hipogonadismo e com hiperlipidemia do que em homens com eugonadismo (P = 0,011) .

Tabela 6. Prevalência e probabilidade de hipogonadismo em doentes não tratados com hipertensão e ccnponentes da sindrome metabólica Taxa de n probabilidade

Factor de risco/Patologia

Prevalência de hipogonadismo, % (Cl de 95%) Hipertensão 1177 42,4 1,84 (1,53-2,22) Diabetes 474 50,0 2,09 (1,70-2,58) Hiperlipidemia 1125 40,4 1,47 (1,23-1,76) BMI >25 kg/cm2 1607 39,3 3,74 (2,07-3,07) Idade > 65 684 39,9 1,26 (1,08-1,28) BMI = indice de massa corporal; Cl = intervalo de confiança; não tratado = que não está a ser correntemente tratado para hipo- gonadismo. A prevalência de hipertensão em doentes com hipogonadismo não tratados era de 42,4%, e a probabilidade de ter hipogonadismo era 1,84 vezes maior em homens com um historial de hipertensão do que em homens normotensos. 37 ΡΕ1865990

Tabela 7. Sumário das taxas de probabilidade de hipogonadismo a partir da análise de regressão linear passo a passo para doentes não tratados Factor de risco Taxa de probabilidade (Cl de 95%) Idade (aumento de 10 anos) 1,21 (1,10-1,34) BMI, kg/cm2 (aumento de 5 unidades) 1,63 (1,48-1,80) Diabetes 1,37 (1,08-1,73) Hipertensão 1,32 (1,07-1,63) BMI = índice de massa corporal; Cl = intervalo de confiança. A taxa de probabilidade obtida a partir de análise de regressão passo a passo (utilizada para examinar a correlação entre factores de risco) confirmou a associação de idade, BMI aumentado, diabetes e hipertensão com hipogonadismo. A prevalência de hipogonadismo de doentes inscritos com diabetes está apresentada na Tabela 8.

Tabela 8: Prevalência de hipogonadismo em doentes inscritos com diabetes

Sinais e sintomas, n (%) Doentes com hipogonadismo (n=258) Doentes com eugonadismo (n=237) Valor de P* Diminuição da capacidade/ frequência de desenpehho sexual 169 (65,5) 125 (52,7) 0,004 Diminuição do desejo sexual/ libido 143 (55,4) 98 (41,4) 0,002 38 ΡΕ1865990 (continuação)

Sinais e sintomas, n (%) Doentes com hipogonadismo (n=258) Doentes com eugonadismo (n=237) Valor de P* Exaustão física/falta de vitalidade 92 (35,7) 62 (26,2) 0,023 Diminuição da força muscu-lar/sensação de fraqueza 81 (31,4) 70 (29,5) 0,654 Diminuição da sensação de bem-estar geral 73 (28,3) 60 (25,3) 0,455 Humor depressivo 49 (19,0) 44 (18,6) 0,903 * Valores de P obtidos a partir do teste de qui-quadrado em doentes com hipogonadismo em relação a doentes com eugonadismo. A prevalência de hipogonadismo nos doentes com hiperlipidemia inscritos está apresentada na Tabela 9.

Tabela 9: Prevalência de hipogonadismo em doentes inscritos com hiperlipidemia

Sinais e sintomas, n (%) Doentes com hipogonadismo (n=258) Doentes com eugonadismo (n=237) Valor de P* Diminuição da capacidade/ fre-quência de desenpehho sexual 263 (52,0) 276 (41,2) <0,001 Diminuição do desejo sexual/ libido 220 (43,5) 244 (36,4) 0,014 Exaustão física/falta de vitalidade 154 (30,4) 156 (23,3) 0,006 39 ΡΕ1865990 (continuação)

Sinais e sintomas, n (%) Doentes com hipogonadismo (n=258) Doentes com eugonadismo (n=237) Valor de P* Diminuição da força muscu-lar/sensação de fraqueza 130 (25,7) 150 (22,4) 0,188 Diminuição da sensação de bem-estar geral 127 (25,1) 127 (19,0) 0,011 Humor depressivo 92 (18,2) 103 (15,4) 0,200 * Valores de P obtidos a partir do teste de qui-quadrado em doentes com hipogonadismo em comparação com doentes com eugonadismo.

CONCLUSÃO

Neste estudo, com base em TT 300 ng/dL, a prevalência de hipogonadismo entre os homens de 45 anos de idade ou mais velhos foi estimada como sendo 38,7%. A prevalência da hipertensão em doentes com hipogonadismo não tratado foi de 42,4%, e os homens hipertensos eram 1,84 vezes mais propensos a sofrer de hipogonadismo. O sintoma mais comum de hipogonadismo entre estes homens era a diminuição da capacidade/frequência de desempenho sexual, descrito por 55,8% dos homens com hipogonadismo. A prevalência de hipogonadismo no estudo HIM aumentou com o avanço da idade, o que é consistente com observações de outros estudos. O risco relativo de hipogonadismo era maior com cada incremento de idade de 10 anos. Este exemplo demonstra que uma proporção significativamente mais elevada de doentes com hipogonadismo do que com eugonadismo 40 ΡΕ1865990 descreveu um historial de hipertensão e outros componentes reconhecidos da síndrome metabólica: hiperlipidemia, diabetes e aumento de massa corporal.

Exemplo 2: Efeito da administração de gel de testosterona a 1% no controlo glicémico em homens com hipogonadismo com diabetes de tipo 2

Este exemplo vai demonstrar que a administração percutânea do gel de testosterona resulta num aumento do controlo glicémico (alteração média da hemoglobina glicosilada (A1C) desde a linha de base até à semana 26) de homens diabéticos de tipo 2 com hipogonadismo que tinham tido um controlo moderado (AlC, 7,0% a 9,0%) num regime de dosagem estável (842 semanas) de agentes hipoglicémicos orais.

Homens com hipogonadismo com idades desde os 30 até aos 80 anos de idade com um diagnóstico de diabetes de tipo 2, que tinham tido controlo glicémico moderado (AlC, 7,0% a 9,0%) num regime de dosagem estável de agentes hipoglicémicos orais vão ser admitidos num estudo de ajustamento da dose, multi-centrado, duplamente cego, randomizado, controlado com placebo, de grupos paralelos. Os indivíduos que dão consentimento para participar no estudo têm de apresentar uma concentração sérica total de testosterona <300 ng/dL na visita de pré-rastreio e ter um índice de massa corporal (BMI) de 25-40 kg/m2. Uma vez cumpridos estes requisitos e satisfeitos os restantes 41 ΡΕ1865990 critérios de inclusão/exclusão, os doentes vão entrar periodo de rastreio de 8 semanas. OS indivíduos com hipo-gonadismo num regime de dosagem estável de agentes hipoglicémicos orais, que permanecem moderadamente controlados (A1C, 7,0% a 9,0%) e que apresentam uma concentração sérica total de testosterona <300 ng/dL na visita de pré-rastreio vão ser seleccionados para distribuição aleatória. Um total de 180 indivíduos elegíveis vão ser distribuídos aleatoriamente na linha de base numa proporção de 1:1 para receber um tratamento de 26 semanas de gel de testosterona a 1% ou correspondente tratamento com gel de placebo. A dose inicial durante as 2 primeiras semanas após a distribuição aleatória vai ser de 7,5 g da medicação do estudo (gel de testosterona a 1% ou placebo) em cada dia. Esta dose inicial foi seleccionada para se obter rapidamente a gama alvo de concentração sérica total da manha de testosterona de 600 ng/dL a 1000 ng/dL durante o período de titulação da dose. Esta gama alvo representa níveis de testosterona total altos-médios a altos-normais. No final de duas semanas, vão ser determinadas as concentrações séricas de testosterona. Os indivíduos que não atingem a gama alvo de concentração sérica total de da manhã (600 ng/dL a 1000 ng/dL) vão ter um ajustamento da sua dose de 2,5 g de duas em duas semanas até à semana 6 com uma dose máxima de 15,0 g, ou até ser atingida a gama alvo de testosterona sérica, consoante o que ocorrer mais cedo. Os indivíduos vão permanecer nesta dose durante o resto do estudo. 42 ΡΕ1865990

Em qualquer momento durante o estudo, se a concentração total de testosterona sérica for > 1000 ng/dL, a dose vai ser diminuída de 2,5 g de duas em duas semanas até que a concentração sérica total de testosterona caia dentro da gama alvo de 600 ng/dL a 1000 ng/dL, ou uma dose mínima de 5,0 g/dia, consoante o que ocorrer mais cedo. Em indivíduos com níveis de testosterona sérica totais > 1000 ng/dL, quando receberem o mínimo de dose rotulada de 5,0 g/dia durante pelo menos 2 semanas, a dose deve ser baixada para 2,5 g/dia. Os indivíduos deverão interromper se o nível sérico total de testosterona for ainda > 1000 ng/dL após 2 semanas numa dose de 2,5 g/dia. A testosterona total, testosterona livre, testosterona biodisponível, SHBG, hormona luteinizante (LH) e estradiol, vão ser recolhidos e analisados. AlC, glucose no sangue em jejum, insulina em jejum no sangue, péptido C, Apo(a), leptina, frutosamina, e um perfil de lípidos, incluindo colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, colesterol não HDL e triglicéridos também vão ser medidos. O peso corporal dos indivíduos, índice de massa corporal (BMI), perímetro da cintura, razão cintura-anca e espessura das dobras da pele vão ser analisados. Um exame por tomo-grafia computorizada (CT) vai ser utilizado para determinar a gordura corporal visceral. Um exame por absorciometria com radiação X de energia dupla (DEXA) vai ser utilizado para determinar a massa corporal magra. A escala de avaliação de depressão de Hamilton com 17 parâmetros é um instrumento de 43 ΡΕ1865990 triagem com 17 items concebido para medir a gravidade da doença em adultos já diagnosticados como tendo depressão e vai ser aplicada aos doentes ao longo de todo o estudo. 0 índice internacional da função eréctil (HEF) é um questionário auto-administrado multidimensional validado que consiste em 15 perguntas e é utilizado para avaliar a disfunção eréctil e os resultados de tratamentos em ensaios clínicos, e também vai ser administrado aos doentes nas visitas durante o estudo. Os incidentes de hipoglicémia vão ser registados. A hematologia, química do sangue, antigénio específico da próstata (PSA), exame físico, exame rectal digital, escala internacional de sintomas da próstata e leitura de electrocardiogramas também vão ser compilados. A população com intenção de tratamento (ITT) consiste de todos indivíduos randomizados que administraram pelo menos uma dose da medicação do estudo, e têm pelo menos uma medição de eficácia pós-linha de base. A população por protocolo consiste em todos os indivíduos ITT que não violaram o protocolo de qualquer forma substancial. 0 parâmetro da eficácia primária é definido para ser a alteração média desde a linha de base até à semana 26 para A1C. Parâmetros de eficácia adicionais incluem a alteração média desde a linha de base na A1C na semana 6, semana 10, semana 14, semana 18 e semana 22. A proporção de doentes identificados como respondentes vai também ser calculada. Um indivíduo que responde é identificado por qualquer dos quatro critérios seguintes: diminuição da 44 ΡΕ1865990 linha de base em AlC de 0,7%, diminuição da linha de base em AlC de 0,5%, valor absoluto de AlC de 7,0%, ou diminuição média da linha de base no valor médio da glucose no sangue em jejum de 30 mg/dL em visitas consecutivas. A alteração média em relação à linha de base em todos os parâmetros medidos vai ser calculada. A alteração média em relação à linha de base no modelo de homeostasia de avaliação da resistência à insulina (HOMA IR) é definida como a resistência à insulina = insulina sérica em jejum (pU/mL) x glucose no plasma em jejum (mmol/L)/22,5 também vai ser avaliada. Finalmente, a alteração média em relação à linha de base dos níveis da dose de cada classe de agentes hipoglicémicos orais de fundo por grupo de tratamento vai ser analisada.

Todos os testes estatísticos vão ser unilaterais e vão ser realizados ao nível de significância de 0,050, salvo indicação em contrário. Todos os testes estatísticos vão ser realizados tanto na população ITT como na população por protocolo. Estatísticas descritivas, incluindo média, desvio padrão, mediana, gama, distribuições de frequência e intervalos de confiança de 95% unilaterais vão ser apresentados consoante apropriado.

Lisboa, 1 de Fevereiro de 2011

Claims

ΡΕ1865990 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de gel hidroalcoólico transdérmi-ca para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2 num indivíduo dele necessitado, em que a composição de gel hidroalcoólico transdérmica compreende: a. 0,01% a 15% (p/p) de testosterona; b. 0,01% a 50% (p/p) de agente de aumento da penetração; c. 0,01% a 50% (p/p) de agente espessante; d. 30% a 98% (p/p) de um álcool inferior; e e. o restante de água: em que a concentração sérica de testosterona no indivíduo é pelo menos 600 ng/dL a 1050 ng/dL após pelo menos 30 dias de administração diária da composição.
2. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com a reivindicação 1 em que a composição de gel hidroalcoólico transdérmica compreende: a. 0,01% a 10% (p/p) de testosterona; b. 0,01% a 5% (p/p) de agente de aumento da penetração; c. 0,01% a 5% (p/p) de agente espessante; d. 30% a 98% (p/p) de um álcool inferior; e e. o restante de água purificada. 2 ΡΕ1865990
3. Composição de gel hidroalcoólico transdér- mica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a composição compreende cerca de 1% (p/p) de testosterona.
4. Composição de gel hidroalcoólico transdér- mica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o agente de aumento da penetração é seleccionado do grupo que consiste num ácido gordo em C8-C22, álcool gordo em C8—C22r éster alquilico inferior de um ácido gordo em C8-Czzi éster di (alquilico inferior) de um diácido em C6-C22, monoglicérido de um ácido gordo em C8-C22, um éter de poli-etilenoglicol do álcool tetra-hidrofurfurilico, um poli-etilenoglicol, um propilenoglicol, um 2-(2-etoxietoxi)-etanol, um éter monometilico de dietilenoglicol, um éter alquilarilico de óxido de polietileno, um éter monometilico de óxido de polietileno, éter dimetílico de óxido de polietileno, um sulfóxido de dimetilo, um glicerol, um acetato de etilo, um éster acetoacético, uma N-alquilpir-rolidona, um terpeno, miristato de isopropilo e as suas combinações.
5. Composição de gel hidroalcoólico transdér-mica de acordo com a reivindicação 4, em que o agente de aumento da penetração é miristato de isopropilo.
6. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que 0 agente espessante é ácido poliacrilico
7. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica 3 ΡΕ1865990 de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 65, em que o a composição de gel hidroalcoólico transdérmica compreende 45% a 90% de etanol ou de isopropanol.
8. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com a reivindicação 1, em que a composição de gel hidroalcoólico transdérmica compreende: a. cerca de 1% (p/p) de testosterona; b. cerca de 0,9% (p/p) de ácido poliacrílico; c. cerca de 0,5% (p/p) de miristato de isopropilo; d. cerca de 67% (p/p) de etanol; e e. o balanço de água purificada.
9. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que o indivíduo tem uma concentração sérica total de testosterona de pré-tratamento inferior a 300 ng/dL.
10. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que a composição de gel hidroalcoólico transdérmica é capaz de libertar a testosterona após aplicação da composição na pele a uma taxa e durante um período que administra pelo menos 10 yg por dia de testosterona no soro sanguíneo do indivíduo.
11. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que a 4 ΡΕ1865990 concentração sérica de testosterona é de pelo menos 700 ng/dL de soro a 1050 ng/dL de soro.
12. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que uma quantidade da composição de gel hidroalcoólico transdérmica é administrada numa área de pele do indivíduo, que liberta uma quantidade terapeuticamente eficaz de testosterona no soro sanguíneo do indivíduo.
13. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que a composição de gel hidroalcoólico transdérmica é proporcionada ao indivíduo para administração diária numa dose de 0,1 g a 10 g.
14. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que a quantidade da composição de gel hidroalcoólico transdérmica é uma dose de 5 a 10 g que administra 50 a 100 mg de testosterona na pele.
15. Composição de gel hidroalcoólico transdérmica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que a referida composição é administrada uma, duas ou três vezes por dia durante pelo menos 7 dias. Lisboa, 1 de Fevereiro de 2011 1 ΡΕ1865990 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US 763753 A US 15787871A US1SS2554SA US 1SS2SS7S A * US 18828618 Â * US188S7436A * US 1SS24421A * US 1SS2S421 A * USSS338S4B * US2S028182S93A * US2S038S22877A * US2S830SSQ282A « OS 2SS3101S8334 A - US28S3iSS325?2Â * US 20048002482 A * US 20048002481 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * BamEtl-Cencm. S. ·;Λ· vsst ·ΐ 32 5^3-931 » Fadwak *t ®. 4/n 'à 1885,· v&L ·288< 2l<>-213 ♦ »«.<*<! «Mt ββφ&ώ&ΰί, ?9Sí< Ί«$; 405-413 ·* ΗμΜμη* .4Í3& S, 283-286· 4 i SLars^ff i ft. MnágaaM- Μ X 1987 «>1 37.67 ·»· -ÁLatsen·sí«S.MyJ.Pfmfrnc&iics.1S8&*ai.47. 103 SsL 1 §75. 181-210